新版GMP中出现问题

【新版GMP】疑难问题及解答系列（6 ）第六章物料与产品（中）（问题181 —问题210）♦问题181: 2010年版GMP多次提到物料代码，相关记录如果写了物料名称，是否还要写物料代码？企业不编制物料代码行吗？答：物料代码必须写。

相关记录中既要有编码又要有名称。

点评：物料编码是对除物料名称外的信息补充而且能起到防止混淆的作用，比如区别同一种物料的不同供应商，或同一供应商不同工艺或不同质量标准的同一物料。

♦问题182:仓储区内的原料药是否每件都要贴质量状态标识?答：是。

点评：对于未使用电子系统管理的库房，每个包装均需贴状态标识，以及表明物料状态的信息，防止混淆和误用。

对于使用电子系统管理的，如果系统经过验证可以有效地控制物料状态、有效期等信息，可以不必每件粘贴状态信息。

♦问题183 :原辅料的合格证什么时候贴？发货到车间时粘贴可以吗？实际中物料一进车间就脱外包了，发货到车间时贴意义大吗？答：企业需保证在发放前每件包装均有合格标识。

点评：企业需保证在发放前每件包装均有合格标识，确保只有合格物料才能进入车间。

进入车间后，无须再贴合格标识，但物料标签应注明质量状态。

同时在生产过程中出现的不合格物料，应及时贴红色不合格标签。

♦问题184:仓储区的原辅料应标明指定的物料名称和企业内部的物料代码。

这里所指的物料名称就是通用名称即可，还必须标注物料代码吗？答：物料名称英语要点保持一致，如药典未收载的品种可以使用通用名称，同时必须标注物料代码。

♦问题185 :有些物料生产厂没有提供“有效期”，仅提供“复检期”过复检期再检验合格的物料是否可以继续使用？答：过有效期的物料不可再使用。

仅提供“复检期”没有有效期的物料，必须通过稳定性试验确定其贮存期限，进而确定合理的再复检期。

过贮存期的物料不可再使用。

物料在复检合格后立即使用，企业应根据物料的贮存期制定合理的复检期和复检次数。

♦问题186 :无有效期规定的物料，是否经检验合格且确认对成品无影响即可使用，而不管贮存时间长短？答：无有效期规定的物料，应根据历史数据分析或稳定性实验结果，确定贮存期限（或称使用期限）。

gmp实施过程中的困难和问题在GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）实施过程中，可能会面临以下困难和问题：1. 资金投入：GMP的实施需要投入大量的人力、物力和财力资源，包括员工培训、设备更新、场地改造等。

对于一些规模较小的企业来说，这可能是一个困难和问题。

2. 员工培训：GMP要求企业的员工具备一定的技能和知识，包括操作规范、卫生标准、质量控制等。

对于一些员工素质较低或培训意愿不高的企业来说，培训员工可能是一个困难和问题。

3. 设备设施更新：GMP要求企业的设备设施符合一定的标准，能够保证生产过程的安全和质量。

然而，一些企业的设备设施可能老化或不符合要求，需要进行更新或改造，这可能带来一定的困难和问题。

4. 程序和文件管理：GMP要求企业建立一套完善的程序和文件管理体系，包括文件编制、审批、变更控制等。

对于一些管理体系较为混乱或文化较为松散的企业来说，建立和执行这些管理制度可能是一个困难和问题。

5. 管理者和员工的认知和意识：GMP的实施需要企业管理者以及员工具备一定的认知和意识，以及对质量和安全的重视。

然而，一些管理者和员工可能对GMP的重要性和具体要求缺乏了解或认识不到位，这可能是一个困难和问题。

6. 供应链管理：GMP要求企业对供应链进行严格的管理，包括原料供应商的选择和评估、原料的采购和存储等。

然而，一些企业可能面临供应链管理混乱、原料质量不稳定等困难和问题。

7. 监管和审计要求：GMP的实施需要接受监管部门的审查和审核，以确保企业的生产符合规范。

然而，对于一些企业来说，对于相关法规和标准的理解和应对可能是一个困难和问题。

针对这些困难和问题，企业应积极采取措施，包括加强员工培训、筹集足够的资金、与供应商建立长期合作关系、建立有效的管理体系等，以确保GMP的顺利实施。

药品GMP检查中存在的主要问题新版《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（GMP）自2011年3月1日实施以来，为提升药品生产质量管理水平、降低药品生产环节面临的风险、确保人员群众用药安全起到了极大的推动作用。

尽管新修订《药品管理法》中取消了药品GMP认证，不再发放药品GMP认证证书，但从事药品生产活动必须遵守药品GMP，保证药品生产全过程持续符合法定要求；监管部门对管理相对人的生产场所及活动开展的检查，需要进行合规确认和风险研判。

质量控制与质量保证是企业生产确保药品符合预定用途的关键环节，对药品生产质量有着至关重要的作用。

“人、机、料、法、环”（4M1E）是在生产企业全面质量管理理论中影响产品质量的主要因素的简称，本文在此思路的基础上围绕“人、机、料、法、环”等因素去探究和分析药品GMP检查中质量控制与质量保证方面存在的主要问题。

这些问题你重视了吗？1、“人”的问题人是实施药品GMP最核心、最积极的要素，是药品生产企业实施质量管理活动的基础。

质量控制与质量保证方面涉及“人”的问题主要表现在三个方面：一是关键人员质量管理意识淡漠，擅自变更药品处方和生产工艺违规生产药品，企业质量管理体系不能有效运行，如在提取的浸膏中添加外购提取物，用于中药制剂的生产；未按法定标准要求进行成品全检，质量管理人员签字放行。

二是质量管理人员对国家相关法规或规定认识不足（缺乏认识和理解），理解不到位，将不允许委托的检验项目委托给其他机构完成，如明胶空心胶囊检测项目中铬的检验。

人员数量明显不足，不能满足企业实际生产中质量控制和质量保证工作需要，如部分饮片企业常年生产千余批产品，涉及上百个品种，而从事QC和QA 岗位的人员不足十人；少数企业在不同地点有不同生产厂区，QA人员需要在不同的厂区承担质量保证任务；质量管理人员承担职责过多，无法有效履行质量保证和质量控制工作职责。

三是质量控制与质量保证岗位人员履职不力，不能有效完成岗位工作，如质量保证方面常见的问题：QA人员在现场监控时未按文件要求取样，存在选择性取样现象，导致成品检验不合格；QA取样人员对取样方法不了解；QA人员对生产过程的监控不规范，未按文件要求定时取样监测。

新版GMP】疑难问题及解答系列（10 ）第九章生产管理问题303:原辅料在投料时，是否要折干、折纯，这样每批（同批量产品）原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，若在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干，在实际生产中原料本身含量在的99%以上，我们需要折纯、折干吗？答：不需要。

点评：除有特殊规定外，投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。

产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。

♦问题304 ：上课老师讲到制剂生产可以按制剂标准限度的上限投料，即按110%投料，但在药品注册时，审评中心又明文规定只能 100%投料，两条是否矛盾？如何操作？答：不矛盾，可在工艺规程中制定。

2010年版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。

遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合注册要求，超过上限。

♦问题305 :注射剂中辅料——活性炭的用量，一定要严格称量、准确投入使用吗？必须要加除尘罩除尘吗？比如按工艺处方比例以100 g，95 g或110 g用量投入使用有影响吗？（因为炭飞扬，操作过程不难，但是房间难清洁）。

答：应按照处方量投入使用。

除尘必须考虑，但不一定是加除尘罩。

♦问题306 :生产过程因受总混锅量的限制，批量受限制。

如果采取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进行总混，可以吗？答：此方法不足以证明产品是均一的。

2010年版GMP第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。

点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证实物料的均一性。

检查常见缺陷：未对辅料残留物环氧乙烷进行检测。

（第12条）质量受权人的相关培训不到位。

（第25条）未建立人员因身体不适而不适应生产的报告制度。

（第29条）对参观和未经培训人员进入生产区和质量控制区未进行更衣指导。

（第23条）未严格执行一般生产区厂房的清洁或消毒的书面操作规程。

（第41条）未规范保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

（第45条）对多产品共用厂房、设施、设备的可能性缺少相应的评估报告。

（第46条1款）设备的排水设施的防倒灌的装置非空气阻隔式。

（第51条）仓储区满足物料和产品的贮存条件的检查或监控记录不全。

冷库自动监控温度装置失灵。

（第58条）原辅料不合格区、成品退货和召回区未进行有效隔离。

（第61条).设备预防性计划和操作规程不完善，维护和维修记录不全。

（第80条）用于药品生产或检验设备和仪器的使用日志中缺少清洁、维护、维修等内容；第86条）应对制药用水及原水进行定期监测。

未对纯化水总回水和总送水的电导率进行日常监测。

（第100条）空气净化设备安装清单未存档；用于洁净室灭菌的浓度确认无相应文件说明；洁净室消毒周期确认资料内容不完整（第139条）。

物料接收记录未注明包装容器的数量；未注明生产厂家。

（第106条）缺少确认每一包装内原辅料的记录。

(第110条）工艺验证中未对混合均一性进行统计分析。

（第138条）验证方案及报告中缺融浆罐、反应罐搅拌速度，搅拌桨的最低高度、反应温度等运行参数，并未对参数评价。

（第139条5款）对新建车间设备运行与制品生产过程验证，质量控制缺少与原车间进行比较评价。

（第142条）验证总计划未对空调净化系统、制药用水系统年度质量回顾等相关内容提出要求。

（第145条）生产工艺规程和部分操作规程及记录内容不全。

一些操作参数和控制参数不明确。

（第150条）批生产记录的修订未按操作规程管理。

（第153条）文件的起草、修订、审核、批准签名和日期不规范。

（第154条）偏差和变更管理文件中没有明确规定偏差和变更的类别方式。

1、重新加工、返工、回收的区别附则里面有的啊。

（七）重新加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

（十三）返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

（十八）回收在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。

2、新版GMP对工艺规程的要求好像没什么明显变化！有必要修改吗？3、内包、外包设备设定参数随设备老化，参数浮动较大。

在工艺规程内有必要明确规定吗。

通看新版GMP，其实80％的文件都不需要修改。

4、新版GMP明确生产工艺规程制定以注册工艺为依据，那么当注册、再注册、部标、国标、药典制法有不统一的情况都不用管，只要按照注册工艺就行？应当以注册时的原始工艺制定工艺规程，其他的不用管。

当原始工艺落后需改进时，应当重新注册，批准后方可对工艺规程进行修订。

应该是最新注册的工艺。

注册工艺不一定是指新药注册的工艺，再注册也算。

5、请问药品质量分析及风险评估常用工具和软件有哪些？危害分析和关键控制点(HACCP)、危害操作分析（HAZOP）、危险分级和筛选、过失树状分析（FAT）、初步危害源分析（PHA）、失败模式与影响分析（FMEA/FMECA）、辅助数理统计工具（1、包括控制图表如：可接受控制图、带算术平均值与警戒限的控制图、累计总和图、shewhart 控制图、加权移动平均值；2、实验设计；3、矩形图；4、Pareto图；5、过程能力分析）、非正式风险管理工具（包括：投诉处理、变更控制、偏差管理、OOS、趋势分析等）统计软件可在网上下载，Minitab 15就很实用。

6、GMP风险管理风险管理在其它行业其实已经使用多年，但我国引入制药行业时间并不是太久，确实大多数人都在思考如何去做。

♦问题303:原辅料在投料时，是否要折干、折纯，这样每批（同批量产品）原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，若在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干，在实际生产中原料本身含量在的99％以上，我们需要折纯、折干吗？答：不需要。

点评：除有特殊规定外，投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。

产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。

♦问题304：上课老师讲到制剂生产可以按制剂标准限度的上限投料，即按110%投料，但在药品注册时，审评中心又明文规定只能100%投料，两条是否矛盾？如何操作？答：不矛盾，可在工艺规程中制定。

2010年版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。

遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合注册要求，超过上限。

♦问题305 :注射剂中辅料——活性炭的用量，一定要严格称量、准确投入使用吗？必须要加除尘罩除尘吗？比如按工艺处方比例以100 g，95 g 或110 g 用量投入使用有影响吗？（因为炭飞扬，操作过程不难，但是房间难清洁）。

答：应按照处方量投入使用。

除尘必须考虑，但不一定是加除尘♦问題306 :生产过程因受总混锅量的限制，批量受限制。

如果采取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进行总混，可以吗？答：此方法不足以证明产品是均一的。

2010年版GMP 第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。

点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证实物料的均一性。