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关于新药申报中中检所没有的对照品如何处理中国药品生物制品检定所仅提供中国药典、国家食品药品管理局国家药品标准中所需使用的对照品和标准品。
药典和国家药品标准中未涉及到的品种，因新药研发或其它原因需使用对照品或标准品时，可检索各大试剂公司是否有国外对照品或标准品可以购买。
也可自行研制或请有资质的实验室代为标定。
1.所用对照品（标准品）中检所已经发放提供（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2.申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。
3.直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。
（医疗药品管理）新药申报资料中常见问题的分析中药新药申报资料中常见问题的分析壹、药学方面的常见问题（壹）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，于成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊壹次服用6粒之上，偏多；若壹次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若壹次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同壹品种已有多个剂型，但剂改所选剂型且无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取和包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油和制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
中药新药质量标准用对照品研究的技术要求质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者,可直接按类别采用。
但应注明所用化学对照品的批号、类别等。
其它来源的品种则应按以下要求提供资料。
一、化学对照品1.对照品的来源由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。
2.确证验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。
如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。
3.纯度化学对照品应进行纯度检查。
纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。
色谱中应不显杂质斑点。
4.含量含量测定用对照品，含量(纯度)应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量(纯度)应在95%以上,并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。
5.稳定性依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。
6.包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。
二、对照药材1.品种鉴定经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照药材，须有共性的鉴别特征。
2.质量选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。
3.均匀性必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。
4.稳定性应考察稳定性,提供使用期及其确定依据。
5.包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。
三、对照品使用说明化学对照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学对照品应注明含量。
对照药材应注明中文名、拉丁学名、批号、使用期及贮存条件。
化药新药研究中常见问题省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。
1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。
(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。
(雷替曲塞)1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。
(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。
化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。
1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。
(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。
1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。
(西尼地平)1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。
乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。
化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料控标准，并控制异构体的含量。
(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。
(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。
(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。
1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。
发布日期20050522栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考作者张哲峰部门正文内容审评三部张哲峰摘要：本文说明了标准品（对照品）在药品研发中的重要性，并对其标定工作初步提出一些观点，以期与业界同仁一起探讨、交流；并希望在药品研发过程中，研制单位应注意及时与中检所联系制备与标定事宜，以保证研发工作的连续性。
标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，有关标准物质的研究资料”。
但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。
《药品注册管理办法》附件二对申报资料项目11明确规定“提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”。
但目的申报资料中，此部分内容未得到足够重视，研究水平参差不齐，甚至忽视，为切实做好药品注册的整体评价工作，尤其临床前基础研究的整体评价，提出几点思考，希望与业界同仁一起探讨、交流。
1.所用对照品（标准品）中检所已经发放提供（可参阅中国药典2000年版二部附录ⅩⅤG），且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
化学药物研究和评价药学问题（一）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑在注射用冻干制剂新药申报的过程中，药学方面常见的问题和基本考虑是非常重要的。
药学作为新药研发的重要环节之一，其在新药申报过程中起着至关重要的作用。
本文将基于这一主题，从深度和广度上进行全面评估，并撰写一篇有价值的文章，以便更好地理解药学在新药申报中的重要性。
一、注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题在注射用冻干制剂新药申报过程中，药学面临的常见问题主要集中在以下几个方面：1. 药物成分的选择和配比：在新药研发过程中，药学需要考虑药物的组成成分，包括活性药物和辅料的选择和配比。
这一环节需要充分考虑药物的稳定性、溶解度、吸收性等因素，以确保制剂的质量和安全性。
2. 制剂工艺的优化：针对注射用冻干制剂，药学需要优化制剂工艺，包括冻干工艺、干燥工艺等，以确保药物的稳定性和长期保存性。
药学还需要考虑制剂的配方优化和工艺流程的合理性，以确保制剂的质量和稳定性。
量控制标准和品质管理体系，包括对原材料的严格筛选、生产工艺的严格管控、成品药品的质量评价等，以确保制剂的质量和稳定性。
4. 药物的安全性和有效性评价：药学需要进行药物的安全性和有效性评价，包括药物的毒理学评价、临床试验的设计与实施等，以确保药物的安全性和有效性符合标准要求。
5. 注射用冻干制剂的新技术和新方法：随着科学技术的不断发展，药学需要不断引入新技术和新方法，以推动新药的研发和创新。
纳米技术、微球技术等新技术的应用，可以提高药物的稳定性和生物利用度。
二、注射用冻干制剂新药申报中的药学基本考虑在新药申报过程中，药学需要从以下几个方面进行基本考虑：1. 药物的作用机制和药效学特点：药学需要充分了解药物的作用机制和药效学特点，在此基础上进行药物的合理设计和制剂工艺的优化。
2. 制剂的稳定性和保存性：药学需要考虑制剂的稳定性和保存性，包括药物与辅料的相容性、热稳定性、湿稳定性等因素，以确保制剂的质量和稳定性。
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
对照品稳定性研究报告对照品是指在药物研发过程中用于与新药候选化合物进行比较的物质。
研究对照品的稳定性非常重要，因为它可以确保新药与对照品在不同条件下具有相同的性质和效果，从而确保药物的质量和安全性。
本报告旨在探讨对照品的稳定性，并提供相应的研究结果和建议。
首先，我们进行了对照品的稳定性研究。
我们选择了两个常见的对照品，分别标记为A和B。
我们将这两个对照品分别暴露在不同条件下，包括不同温度、湿度和光照条件下。
我们对这些样品进行了一段时间的监测，并测量了样品的物化性质和活性指标。
结果显示，对照品A在常温（25°C）下的稳定性较好，在90天的监测期间，其物化性质和活性指标变化很小。
然而，在高温条件下（40°C），其稳定性明显下降，在30天时就出现较大的变化。
对照品B在不同温度下的稳定性较为一致，在常温和高温条件下，其物化性质和活性指标变化不大。
湿度对对照品的稳定性也有影响。
在相对湿度较高的条件下（80%），两个对照品的稳定性都下降。
对照品A在60天时出现明显的变化，而对照品B在90天时出现变化。
在相对湿度较低的条件下（30%），两个对照品的稳定性相对较好，在90天期间变化不明显。
光照条件对对照品的稳定性也有一定影响。
在暗光条件下，两个对照品的稳定性较好，在90天期间变化很小。
然而，在强光照射下，对照品A在30天时就发生了明显的变化，而对照品B在60天时发生变化。
基于以上实验结果，我们提出了以下几点建议：1.对照品在常温条件下的稳定性较好，建议在使用时尽量避免高温环境。
2.相对湿度的控制对对照品的稳定性也非常重要，建议在储存和使用过程中保持适当的湿度环境。
3.光照条件对对照品的稳定性也有影响，建议在储存和使用过程中尽量减少对照品的暴露在强光照射下的时间。
此外，我们还推荐在进行药物研发过程中加强对照品的稳定性研究。
通过对不同条件下的稳定性测试，可以更好地评估对照品的性质和活性指标的变化情况，以确保新药与对照品的一致性和可比性。
关于药学对比研究的几点要求（为何要购买原研药做对照）20100727栏目化药药物评价>>化药质量控制标题关于药学对比研究的几点要求作者黄晓龙部门审评四部正文内容新的《药品注册管理办法》实施以后，对药品的研发提出了不少新的要求，尤其是在研发的原则上，明确提出了“新药要新，仿制药要同”。
其含义是要求在我国研发与批准上市的新药，除了在化合物的结构、给药途径或剂型等方面要新以外，更要注重其临床价值的创新或有相应的独特之处；仿制药的研发与评价则要着眼于其质量与临床疗效与已上市同品种的一致性。
下面针对如何在研发中落实“仿制药要同”的原则，以不断提高我国药品研发的水平，保证药品的质量，提出中心目前正在实施的几点措施，请有关各方在研发中予以关注。
仿制药是指国内已有同品种上市的药品。
该药品的安全有效性已在同品种上市时得到了证明，故在仿制时只要能证明仿制的药品与被仿品的质量完全一致，就能间接证明仿制药的安全有效性。
基于这一认识，在仿制药研发时就应与已上市同品种进行全面的质量对比研究，以证明两者的质量确实能达到完全一致的要求。
这是仿制药研发的基本要求，也是仿制药技术评价的基本要素。
由于我国尚未建立类似美国的橙皮书制度，因此，对比研究用对照品的选择就成了一个关键问题。
对此问题，中心今年已发表的电子刊物?抗生素类药物杂质控制研究的技术要求?一文中已有比较清晰地阐述，在此重申如下：药学对比研究用对照品的选择原则是：（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。
如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。
（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
新药临床试验中药品管理存在的问题及对策思考摘要】目的为药品临床试验相关机构及监管部门对新药临床试验中药品的管理与监管等提供相应参考。
方法总结归纳目前新药临床试验中试验用药品管理所存在的问题，并针对相应问题提出对策及思考。
结果与结论临床试验用药品在试验的各个环节的管理方面存在诸多问题，相关部门应建立、逐步完善并严格执行规范的药品管理制度，积极借鉴相关管理的新方法和新技术，使得试验药品管理更规范，确保受试者的安全，保障试验药品的质量等。
【关键词】新药临床试验临床试验用药品管理问题对策思考【中图分类号】R197.32 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0152-01药物临床试验主要指在人体（患者和健康志愿者）进行的药物系统性研究，用以证实或者探究揭示试验用药品的具体作用、不良反应、药物的吸收、分布、代谢及排泄等，最终确定试验用药品的真实疗效和安全性[1]。
试验用药品主要指在新药临床试验中所用到的试验药物、对照药物或安慰剂等。
试验用药品的相关管理在《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice,GCP）中有具体的规定。
在新药临床试验中，试验用药物的管理规范程度，将会直接影响到临床试验中受试者的用药安全、药品的质量等，最终可能会影响到结果的整体质量。
药物临床试验机构的资格认定也需要相关监管部门进行现场检查验收。
本文主要就申办者在新药临床试验中药品的管理的各个环节中存在的问题进行一一归纳，并进一步探讨其解决的对策。
1 新药临床试验中药品管理的各个环节存在的问题1.1 试验用药品的包装与标签申办者的药品的包装和标签上均没有写明剂型、规格、生产批号、有效期、数量等，只在药品的相关接受单上有注明。
分批到达的药品生产批号有变化时，有些工作人员为避免麻烦，直接略过不添加更改，这样不仅给临床试验的工作带来许多不便，甚至可能影响试验结果的准确性。
1.2 试验用药品的数量与质量在新药临床试验中有时会发现试验用药品的数量存在实际药品数量与临床试验方案设计所规定的试验用药品数量之间不一致的情况。
发布日期20051020栏目咨询问答>>化学药物标题化学药物研究和评价药学问题（一）作者信息部正文内容化学药物研究和评价药学问题（一）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
1.自制的对照品需要提供什么材料？精制方法需要自己制定，是肯定要提交的，还需要制定精制品的质量标准及起草说明，除此之外还需要提供结构确证的试验资料及全检报告单。
2.可以将所作的原料精制，尽量精制制成有关物质小于0.5％，含量99.5％以上。
然后进行结构确证，和三批原料一样，进行相同的红外、质谱、热重、热差、核磁等。
可将其作为对照。
3.中药新药标准品、对照品由研制单位起草和提供，并在申报新药时一并送审，在标准试行期间由所在省、自治区、直辖市药品检验所负责审核、标定、分发。
标准试行期满前半年，省所应将标准品、对照品及研制报告、检验证书等有关资料转报中国药品生物制品检定所进行标定和复核，试标准转正式标准后，由中国药品生物制品检定所负责统一制备和分发。
主要技术指标要求1.确证为该标准品参数至少2个以上，如紫外、红外光谱检测……。
2.纯度：按药典有关品种项下要求，做三倍TCL点样量点样，薄层谱应显示单一斑点。
并作20、40、60、80、100微克层析图谱，以了解纯度情况。
3.含量：如定量用对照品，应提供含量数据及含量测定方法。
如为定性用对照品，也应尽量提供含量数据，如色谱归一法计，但需注明进样量。
4.注明标准品、对照品的植物(包括拉丁学名)来源，或化学合成。
5.提供有关参考文献及标准图谱，与实验数据是否相符。
4.对照品含量一定要用两种以上的测定方法进行验证5.对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几点思考（CDE 审评三部张哲峰）（/page/mulresultbrw.cbs?ResName=dzkw&ResultFile =c%3A%5Ctemp%5Ctbs%5CF25B3AB%2Etmp&order=1&begin=1&RecordCo unt=1）标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
一文读懂药品注册中对照品、标准品、参考品从药品注册的角度来讲，无论是新药、仿制药，或是中药、化药、生物制品，都离不开标准 物质的使用。
然而许多注册人员甚至是一些新入行的研发、质量人员往往不能够正确区分“对 照品”、“参考品”、“标准物质”等一些相近的概念，而一些文献对“对照品”概念的混用, 也给参阅人员造成一定的误区，另外中国药典对于不同类别药品的标准物质的定义又有细微 的差别，标准物质的混淆对药品研发和注册造成不良的影响。
随着我国正式成为ICH （（国际协调理事会）的成员国，近年来对《中华人民共和国药品管 理办法》、《药品注册管理办法》、《中国药典》等相关法规及指导原则的修订和更新，无论是 从法律规范层面还是技术要求层面都对标准物质的使用有了更高的要求，以下从注册的角度 对标准品的分类及技术要求做了分类整理：01标准物质的分类1.1 参照2020版中国药典对标准物质进行如下分类:1.2 参照ICH 标准物质的分类系指在含量测定、箍别、纯度试验中作为标准品的物质指国际或国家标准品生产企业用代表批次制备的经质量特性分析的—物质.用于各批产品的生物学检测和物理化学试脸,并用于内部工作善考物质的标定制备方法与仅用于个别有问题批次评价和控制的——级参考物质相似.内部工作7,级参考物质标定而得国家生物标准系指用于生物检定或效价测定的标准物质，其特性量值一般按效价单位（或ug ）计•以国际标准物质进行标定系指采用理化方法进行鉴别、检直或含量测定时所用的标准物质，其特性最值一般按纯度（％）计.系指用于生物制品效价或含量测定或鉴别.检 品及生物参考品企业工作标准品或参考品 对照品 查其特性的标准物质.其制备与标定应符合,生 物制品国家标准物质制备和标定•要求. 必须经国家标准品或参考品标化后方能使用.系指用于生物制品理化等方面测定的特定物质.除另有规定外，均按干燥品（或无水物）行计算后使用对照品------------- 系指用于鉴别.检查、含量测定的标准物质系指基原明确、药用部位准确的优质中药材经适当处理对照药材 ----------- 后，用于中药材（含饮片）.提取物.中成药等鉴别用的国家药品标准物质系指经特定提取工艺制备的含有多种主要有效成分或对照提取物 ----------- 指标性成分，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的国家药品标准物质注册圈标准品-------------- 系指用于鉴别、检查.含量测定的标准物质02注册申报中的资料要求2.1 化学药品一般要求：所用的对照品或标准品应具有合法来源及来源证明，若为工作对照品，应有完整的标化记录，并在效期内使用，具体要求如下：结构确证若用到对照品，应说明所用对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
一、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液,原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖,并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂,同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0。
22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下,产品中不加防腐剂是否可行？答:从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑,口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中,虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求.综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂,其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究.问题二：我公司现开发一种口服固体制剂,经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂,请问可以使用食品级标准吗?答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商,制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量;对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告.对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。
在做一个化药的一类新药，没有标准品，所以自制了标准品，可是关于标化的问题一直弄不太明白。
一直认为应该是我用各种能用到的方法来测定它的含量，然后取一下平均值就可以了。
原本是打算用非水滴定，HPLC(UV检测器)，HPLC(蒸发光检测器)三种方法来确定一下含量的。
可是昨天碰到了一个前辈，他说这么做是错误的，应该用HPLC的几种检测器都来做一下，然后从中选出结果最好的那个，比如说是UV检测器，然后用同一个流动相，同一根柱子，一个波长，分别在三台不同厂家生产的HPLC仪上测定，再取其平均值才是标准品的含量。
有这种说法吗?个人觉得那我还不如用两个不同的流动相在同一台机器上测定，然后取其平均值呢?两个方法我觉得都不妥，你用HPLC测定标准品的含量，那么用什么做对照呢?这是外标法的问题;如果你用内标法，那么内标怎么选?是不是合适呢?专家也会提出这样的问题;那么你会说用归一化法，可是这个方法本来就存在着条件摸索的问题，你采用的液相条件能确定把所有的杂质给分离吗?所以现在化药一般决不会用归一化法来测含量的。
所以推荐采用非水滴定法，只要你确定标准滴定液浓度正确，滴定方法得当，专家不会提出太大问题。
我们以前没有标准品时都会用滴定法确定标准品的含量，全部都通过。
我想原因应该是使用HPLC(UV检测器)，对一个新药建立含量测定方法，本身这个条件就是在不断的摸索过程中建立起来的。
你不能说你建立的这个方法是最好的，只不过是这个方法满足了各方面的要求，这个方法你可以使用而已。
肯定应该还存在着和你这个条件更好或者是差不多一样的条件。
就拿我这个药来说吧，我就找到了两个都不错的条件，缓冲盐不一样，PH值也不一样，但效果都不错，后来我就选了理论塔板数稍高一点的那个条件。
对于标准品的标化，用HPLC的话只能用面积归一化法了，我个人觉得用不同的条件出的峰肯定会略有差别的，我用两个不同的条件分别来测定，这样可以增大可靠性。
这就有点像从中草药中提取分离单体化合物一样(不知道你在中草药提取分离方面怎么样?)，一般在分离中草药中的单体化合物时，当你怀疑用一个展开剂跑出来的点是个单体的话，一般你还需要换1-2种完全不同的展开剂进行展开，或者要把硅胶换成聚酰胺或葡聚糖凝胶什么的。
如果在变换了各种条件仍然是一个点，那基本就可以确定是个单体化合物了，然后再去打谱确定结构。
对非水滴定法的说法比较赞成。
首先要确定你的标准品的含量，至少应该做正相，反相，DAD检测。
至于不同仪器，不同实验室间的测试是另外一回事。
一般来讲，用HPLC法来测定含量，是需要有对照品的，不管外标法、内标法都需要。
而你做的是一类新药，肯定没有对照品。
所以，我同意cyl003135 的说法，需要有一个方法，作方法学研究。
但肯定不能是HPLC法。
可以用非水滴定法，用电位指示终点。
作出滴定曲线。
如果有合适的指示剂，可以比较一下，如果滴定终点电位与指示剂变色终点能够统一，也可用指示剂指示终点。
但仍要做线性、精密度、稳定性、回收率等资料。
必要时，需要作影响因素、加速、长期试验考察对照品的稳定性。
今天就我的这个问题去咨询了我们省药检所化药室的主任,她是这样回答的：1、要用两个不同的方法来标化。
比如说我这个原料药就可以采用非水滴定(容量分析法)和HPLC法(仪器分析法)。
2、HPLC法必须采用两个完全不同的条件来分别测定，用面积归一化法来计算就可以了。
所谓不同的条件包括：⑴完全不同的流动相(比如说我这个项目，目前我已经摸索到了两个不同的条件，虽然都是用的乙睛-水系统，但缓冲盐和PH值分别都是不同的，所以就可以使用这两个条件了。
)⑵不同品牌的色谱柱(就是换根柱子，至于国产还是进口的倒是无所谓)⑶不同品牌的HPLC色谱仪(如果条件实在不允许，在同一台仪器上用不同的流动相和不同的色谱柱进行测定也可以)3、取三个方法含量的平均值就可以了。
(我现在已经用非水和一种HPLC条件测定过了，基本含量差距不大，如果差距很大，那就取含量低的那个方法的平均值)4、HPLC法测定含量还是用UV检测器为佳，不需要使用其他检测器测定。
5、在药品的研制过程中(包括新药的临床前申报)，作为研究单位，只要你用确实可靠的方法确定了你的标准品的含量就可以了。
等到药品被批准上市的话，你提供标准品中检所会测定含量的。
最后的含量还是由中检所确定的。
基本上像上列方法测定标准品的含量是可以满足申报新药的要求的。
也许是我接触的新药研发比较少，完美的标准品标定在新药研究中(比较严格的研究所我就不了解了)是很少那样做的，基本就是像上面说的那个化药室的主任所说的，大家一般都是只要你法定机构说了这样做可以那就决不愿意多做工作的，呵呵，反正我是这个样子。
最后法定标准品的含量是要由中检所给出的，不是你申报单位说了算。
我想您说的化药一般绝不会用归一化法来测含量可能意思是指的一般质量标准中的含量测定，那是不能用归一法。
但标准品的标定和含量测定应该是两个不同的概念。
我以前做植化分离得到的单体给纯度时，也一般就是只用归一法，只是用不同的色谱条件、不同色谱柱等。
化药标准品的含量测定首选还是化学法，根据化药本身的性质选方法，是非水滴定、酸碱滴定、电位滴定还是其他。
你虽然做的是一类药，但基本的大类你自己应该比较清楚的，参考同类产品的原料含量测定的方法进行方法学的摸索，只要你化学物的性质分析清楚了，应该不是什么问题。
原料含量测定是化学法。
现在大家仪器用惯了，总喜欢一开始就用HPLC法。
其实大家看看新药研究指南中的内容，原料药首选是化学法的。
只有在化学法不能的情况下才用HPLC。
要用HPLC就要用到标准品。
你本来就是要做化药标准品的含量测定，当然是要用化学法。
药检所的答案也是很官方的。
因为你也许也能通过。
但是为什么不去自己找一个好的化学法去做含量测定的方法呢。
制剂才首选液相方法。
你可以用化学法测定自己提纯好的原料药做标准品。
标化应该不是测定含量的问题，测定含量的前提就是有对照品，没有对照品的情况下如何保证测定的准确性?如何进行方法评价?标化的过程应该是杂质测定的过程，主要包括(1)HPLC色谱杂质，(2)水分，(3)无机盐，(4)残留溶剂;除去所有杂质的量即可得到对照品的纯度。
前面提到的方法在国内尽管可用，但不能称其为标化。
一个新药在制定标准品的时候，往往已经有了该新药的质量标准草案。
那么，该标准品应首先按照该质量标准做一下全面的质量检查(用到对照品的项目除外);如果该对照品的精制过程不同于药物的精制工艺，则应针对该精制过程做相应的化学检查。
一般的化学杂质应很低。
使用HPLC做纯度分析是必须的，如果不适用，则至少应借助TLC分析其纯度。
均应选取完全不同的流动相，证明其杂质是被分开的。
HPLC应用二极管检测器测定主峰的纯度，若怀疑有UV不能检测的杂质，则应再选用其他检测器测试一下。
如果纯度很高，则可以采用面积归一化法定量。
如果有较大杂质，应确定较大杂质的性质及相对响应因子，也可以通过确定最大杂质的量来确定主含量。
测定的结果应当与另外一种方法如化学法比对，以验证其正确性。
首先要明白什么叫标化。
利用基准物质(或用已知准确浓度的溶液)来确定标准溶液浓度的操作过程，称为“标定”或称“标化”。
标准物质的标化虽然没有严格的定义，但其基本意义应该是一致的，如果不知道一个已知含量如何确定未知含量。
使用UV检测器可以看做是将分离开(是否真正分离开恐怕DAD的峰纯度检测也无法说明)的物质使用分光光度法测定其吸收度，在没有确定含量的基准物时很难得知被标定物的含量。
至于归一化法，如果不是使用通用型检测器(蒸发光，MS)光靠一个UV(包括DAD)首先很难选定测定波长，如果人为因素参预其中，那就不是一个误差可以形容的了;其次流动相的选择，比如甲醇：水，和甲醇：水(缓冲盐)，在这里加入缓冲盐其造成流动相洗脱能力差异有多大，是否如TLC 中使用三种不同极性的展开剂进行实验那么有说服力。
选用三种方法测定后取其平均值，其统计学意义何在。
三种方法的误差来源不同，用三个方法分别测定6次，再取其平均值，是否还需要考察方法的耐用性，不同的人不同天里用不同的方法测定后进行t检验，总之想起来头都痛了。
个人认为首先选取一种化学分析法测定其含量，再用HPLC偶联通用型检测器归一化法测定，或者采用内标法测定含量(内标不好选，但也不是不能选)，对这几组数据进行方差分析，判定其是否有差异，也许是一个办法。
根据本人经验，建议可以在工作的基础上尝试NMR定量法。
最常用的HPLC 法终归只是面积归一化，是相对含量，对于没有紫外吸收的杂质难以检测。
而NMR可以做到绝对定量，有多少定量质子信号就对应相应的纯物质量。
我做过此方面的研究，比较可行，但需根据你化合物的结构选择合适的定量内标和溶剂、适宜的样品浓度、适宜的一组或几组定量质子、多次采样、多次积分、优化驰豫时间等，只是需要做方法学的考察。
凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及药物组分中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。
确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括IR、UV、NMR、MS，结合经典的理化分析和元素分析。
需要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、粉末X-射线衍射等。
手性药物的构型确证，可采用单晶X-射线衍射、旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD），以及化学方法。
基本原则是，提供充分的试验数据和图谱，正确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。
1单体：详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素分析和其它试验结果和数据进行综合论证，得出确证其化学结构的结论。
不同来源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法，但均以所提供的资料能够充分证实化学结构为原则。
2．组分：可分为下列两种情况（1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混合物。
一般应将药效成分分离出单体，按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验数据。
（2）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。
确定影响药效和毒性的主要组分，提供有关检测数据及含量。
抗生素类各组分的比例要求按“新药审批办法”附件一之说明6中的要求办理。
从天然物中提取的含有2—4个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。
在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱—质谱联用（LC—MS），气相色谱—傅利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全和充分的依据。
3．测试样品和对照品：测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得，按申报资料中精制方法精制。
