靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用研究进展

山东医药2023 年第 63 卷第 17 期

靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的

应用研究进展

彭佩纯1，潘姿蕗2，邓鑫21 广西中医药大学附属国际壮医医院医疗保险办公室，南宁530200；

2 广西中医药大学基础医学院

摘要：脂质体是最早被批准应用于临床的肿瘤治疗纳米载药系统，具有易于制备、高生物相容性、低不良反应、高度靶向性等优势。脂质体能够作为载体通过被动及主动靶向机制将药物通过全身或局部给药选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，从而发挥对肿瘤的治疗作用。深入探讨靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用，或可为靶向载药脂质体的临床应用提供进一步参考。关键词：脂质体；纳米载药系统；主动靶向；被动靶向；肿瘤治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.17.023 中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）17-0091-06

治疗恶性肿瘤的主要目标是在不影响正常细胞

的情况下，特异性地抑制肿瘤细胞的恶性活动。化

疗、放疗及手术等传统的抗肿瘤治疗方法均存在耐

药性和不良反应的问题。随着纳米技术的快速发

展，纳米药物载体因为能够解决上述问题而逐渐成

为研究热点。纳米药物载体包括纳米颗粒、聚合胶

束、脂质体等，其中脂质体因具有易于制备、生物相

容性好、能够包封亲水/疏水性药物、不良反应少以

及具有高度靶向性等优势，成为了最早被批准应用

于临床肿瘤治疗的纳米载药系统［1］。脂质体能够作

为载体通过被动及主动靶向机制，将药物通过全身

或局部给药的方式选择性地定位于靶组织、靶器官、

靶细胞或细胞内结构，从而发挥其对疾病的治疗作

用。现就靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用综述

如下，以期为脂质体在肿瘤治疗中应用提供进一步

的参考。1 被动靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用

载药脂质体进入体内即被巨噬细胞作为异物吞

噬，可形成天然倾向的富集，即为被动靶向。被动靶

向的作用机制主要依靠肿瘤组织的高通透性和滞留

（EPR）效应。肿瘤组织的特点是血管生长丰富、血

管通透性增加、淋巴管损伤致淋巴回流减少，因此，

与健康组织比较，一定大小（直径50～200 nm）的载药颗粒更容易透过血管壁在肿瘤组织中聚集，从而

增加药物在肿瘤组织中的浓度，减少全身不良反应，

增加药物的生物利用度。传统脂质体表面较容易受

补体蛋白、层粘连蛋白等特定循环蛋白的物理相互

作用影响，从而在被巨噬细胞识别摄取后快速从体

内循环中清除。因此，临床中一般应用聚乙二醇

（PEG）、磷脂酰肌醇等亲水性惰性聚合物对脂质体

表面进行修饰，进而克服网状内皮系统的快速吞噬

或摄取，降低脂质体在体内的清除率，延长药物在血

液中的循环时间，增强EPR效应 ［2］。其中，PEG是一

种通过减少血浆蛋白吸附来阻止脂质体被吞噬清除

的最常用和最成功的脂质体修饰材料，已经成为脂

质体中隐形聚合物的“金标准”。CHERAGA等［3］制

备了奥沙利铂长循环脂质体（L-OHP PEG Lip），发现

与游离奥沙利铂和奥沙利铂脂质体比较，L-OHP PEG Lip能够显著延长药物在血浆中的循环时间，

增加脂质体在肿瘤区域内的积累，从而提高药物疗

效。GAO等［4］利用PEG制备冬凌草长循环脂质体，

发现该脂质体具有减少巨噬细胞摄取、延长药物血

液循环时间的潜力，从而增强了冬凌草的抗癌作

用。然而，传统的PEG化脂质体也存在很多问题，

如反复注射PEG化脂质体则脂质体会从血液中快

速被清除，即ABC现象，降低了脂质体负载药物的

生物利用度。除ABC现象外，有报道称PEG化脂质

体在输注后可引发敏感个体的急性超敏反应［5］。因

此，寻找代替PEG的新型材料也是目前研究急需解

决的问题之一。为了弥补PEG化脂质体的不足，聚基金项目：广西重点研发计划项目（桂科AB20297002）；广西中医药大学桂派中医药传承创新团队资助项目（2022B004）；大学生创新创业训练计划项目（202110600014）。通信作者：邓鑫（E-mail： ricedx@126.com

）开放科学（资源服务）标识码（OSID）91

Copyright©博看网. All Rights Reserved. 山东医药2023 年第 63 卷第 17 期

恶唑啉成为了PEG的可能代替品。DEODHAR等［6］

开发了一种基于2-乙基-2-恶唑啉（PETOX）的长循

环脂质体代替PEG化脂质体，负载药物为吉西他滨

和伊立替康（PETOXylated脂质体），用于治疗胰腺

导管腺癌。该研究发现PETOXylated脂质体的体外

巨噬细胞摄取率低于PEG化脂质体，这也从侧面说

明PETOXylated脂质体在循环时间上可能长于PEG

化脂质体。然而，尽管目前有一些代替PEG的聚合

物也进入临床试验阶段，但临床普及尚有待实现。2 主动靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用 EPR效应与肿瘤微环境、肿瘤压力、周围组织的

生物学特性以及新形成肿瘤血管的通透性有关，这

些因素可能影响脂质体渗透，抑制药物载体在肿瘤

部位的积聚。通过配体介导的能够特异性识别某些

肿瘤细胞的脂质体被称为主动靶向脂质体，脂质体

表面修饰的靶向配体一般包括单克隆抗体、蛋白质、

多肽、维生素、碳水化合物和糖蛋白等。此外，主动

靶向还可以通过刺激响应来实现，即针对肿瘤或疾

病微环境和病理部位变化作出响应从而触发药物释

放。主动靶向有利于减少脂质体负载的药物的毒

性，提高药物在肿瘤组织中的积累和摄取。2.1　配体介导的靶向脂质体　

2.1.1　核酸适配体介导的靶向脂质体　适配体是

来源于RNA或DNA的人工单链和短链寡核苷酸，

可通过指数富集的配体系统进化技术制备。这些配

体被称为抗体的替代品，其可以较容易地与各种功

能基团、生物分子等结合而不失去活性。由于核酸

适配体分子量低、非免疫原性好、具有较好的肿瘤穿

透性和靶向性，且化学修饰后亲和力不发生变化，因

此被更多地用于修饰脂质体发挥靶向作用，应用于

肿瘤治疗的药物传递［7］。MASHREGH等［8］利用SYL3C适配体作为靶向配体，功能化阿霉素脂质体

（ED-Lip），靶向肿瘤细胞表面的上皮细胞黏附分子

（EpCAM），使阿霉素通过主动靶向的方式传递到特

定的靶点。该研究发现，抗EpCAM适配体增加了脂

质体向目标细胞的特异性传递，使结肠癌细胞对ED-Lip摄取增强，同时增强了药物在肿瘤部位的积

聚，在结肠癌模型小鼠治疗上发挥了更好的效果。YU等［9］制备了一种特异性结合核仁素的AS1411适

配体功能化脂质体，该脂质体负载紫杉醇（PTX）和siRNA，用于治疗乳腺癌，发现该脂质体在促进乳腺

癌细胞凋亡、减少肿瘤血管生成方面发挥了更明显

的优势。此外，还有多种适配体被用于识别肿瘤特

异性生物标志物包括蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）、前

列腺特异性膜抗原（PSMA）、CD44、表皮生长因子受体（EGFR）等。然而，由于适配体开发成本较高、结

构缺乏稳定等不足限制了适配体功能化脂质体的开

发，目前大部分应用研究仍处于基础阶段，仅有少部

分进入临床研究阶段。2.1.2　抗体介导的靶向脂质体　治疗癌症的另一

种有效的途径就是直接或间接干预免疫系统。抗体

靶向脂质体亦称为免疫脂质体（ILs），是抗体或抗体

片段偶联脂质体，包括单克隆抗体（mAb）、抗原结合

片段和单链可变片段（scFv）、选择性靶向抗原等细

胞特异性因子。ILs可用于向肿瘤细胞传递药物，从

而降低药物毒性，减少传统脂质体载药系统对正常

细胞的伤害，提高疗效。mAb能够选择性结合存在

于靶细胞表面的细胞抗原、配体和受体，从而阻断与

恶性肿瘤相关的下游信号传导。HAMAMICHI等［10］

发现了一种抗人CD71单克隆抗体，开发了抗CD71

抗体偶联脂质体并利用其负载阿霉素。研究者发

现，A172细胞对荧光标记免疫脂质体的摄取增强；

进一步利用该脂质体负载阿霉素时，发现抗CD71

抗体偶联负载阿霉素的脂质体对肿瘤细胞显示出更

强的细胞毒性。SI等［11］构建了抗EGFR单克隆抗体

标记的脂质体mAb-Lipo，包封化疗药物美坦新和吉

西他滨，用于治疗三阴性乳腺癌。体内实验发现mAb-Lipo能够降低肿瘤的生长速度，利用人源肿瘤

异种移植模型模拟三阴性乳腺癌肿瘤微环境后发

现，相比于对照组，包封有化疗药物的mAb-Lipo能

够促进肿瘤体积缩小。

然而，单克隆抗体结晶区域（Fc）部分容易被巨

噬细胞和其它免疫细胞识别从而导致脂质体在血液

循环中快速被清除。为了解决这个问题，SAEED

等［12］使用不含Fc部分的scFv片段，利用T淋巴细胞

受体类似抗体G8和Hyb3制备了单链抗体修饰的负

载阿霉素的脂质体。该脂质体被用于治疗黑色素

瘤，并进行了药代动力学、生物分布以及体外和体内

抗肿瘤疗效相关实验。体外实验发现，黑色素瘤细

胞对靶向脂质体的摄取增强，从而导致细胞特异性

杀伤的增强；体内实验表明，该靶向脂质体能够显著

抑制肿瘤生长。MERINO等［13］开发了程序性死亡配

体1单克隆抗体（α-PD-L1）可变片段功能化的阿霉

素免疫脂质体，并在过表达PD-L1的黑素瘤小鼠细

胞系和小鼠模型中进行了体内外实验，结果证明了

片段抗体修饰的脂质体具有良好的抗肿瘤作用。虽

然很多文献报道了ILs，但进入临床研究阶段的脂质

体仍然有限，且目前没有ILs药物得到FDA的批准。2.1.3　受体介导的靶向脂质体　在选择合适的配

体与脂质体进行靶向给药系统的结合时，也可以考92

Copyright©博看网. All Rights Reserved. 山东医药2023 年第 63 卷第 17 期

虑肿瘤细胞中某些相对正常细胞过表达的受体。这

些受体包括叶酸受体（FR）、转铁蛋白受体（TFR）、EGFR等，而表皮生长因子（EGF）、叶酸（FA）和转铁

蛋白（TF）是修饰这些脂质体的相应配体。FR在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中

高表达，被认为是治疗癌症的潜在靶点。FA由于体

积小、免疫原性低、体内稳定性好、对肿瘤细胞的特

异性高、与FR结合亲和力高等特点，在药物靶向传

递方面备受关注。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞

（TAMs）能够通过促进肿瘤侵袭、血管生成、转移、炎

症反应和免疫抑制等机制促进癌症进展，而FR家族

中的FRβ在TAMs中过表达。TIE等［14］利用FA修饰

脂质体（F-PLP），通过F-PLP传递BIM-S质粒（F-PLP/pBIM）来靶向肺癌细胞，并关注F-PLP/pBIM对

肿瘤微环境中巨噬细胞的治疗效果。该研究结果显

示，与普通阳离子脂质体比较，F-PLP/pBIM由于FA

修饰阻断了正电荷而降低了脂质体对细胞的毒性；

体外研究显示，F-PLP/pBIM可促进肺癌细胞和肿瘤

微环境中的TAMs的细胞凋亡；体内研究发现，与未

经FA修饰的脂质体比较，F-PLP/pBIM干预的肺癌

模型小鼠肿瘤结节数量明显减少。GAZZANO等［15］

制备了一种FA修饰的亚硝基阿霉素脂质体LNDF，

通过观察其对耐药的p糖蛋白（Pgp）阳性乳腺癌细

胞作用来验证其是否能治疗Pgp阳性耐化疗乳腺

癌，结果发现LNDF以FAR依赖的方式内化，并显示

出对FAR阳性/Pgp阳性乳腺癌细胞显著的抗肿瘤

效果，其机制可能为通过线粒体和核依赖机制诱导

肿瘤细胞凋亡；进一步体内研究发现，LNDF能抑制Pgp耐药乳腺癌模型小鼠肿瘤增长。

TF是一种血清糖蛋白，有助于铁通过TFR转移