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从普纳替尼撤市再上市谈欧美药品风险管理岳晓萌;郭心怡;万敬员;郭剑非【期刊名称】《中国药物警戒》【年(卷),期】2017(014)004【摘要】目的以普纳替尼在美国和欧盟的风险管理评估为范例,为中国创新药物的监测与风险管理提供借鉴与参考.方法通过使用Medline和其他搜索引擎,系统介绍美国食品药品监督管理局(FDA)的风险评估与减轻策略(REMS),以及欧盟药品管理局(EMA)在普纳替尼引起的严重致死性心血管类不良事件上的风险管理和处理方式.结果普纳替尼作为一种激酶抑制剂,被批准用于阳性慢性髓细胞白血病和阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病.由于普纳替尼引起的严重不良反应,2013年10月在美国撤市后,经风险评估、限制适应证、添加警示等,2013年12月在安全监控下重返美国市场.欧盟对普纳替尼的风险管理存在类似的风险管理计划.结论药品风险管理贯穿于药品生命周期的各个阶段,尤其是新药审批、临床试验、上市后再评价与安全监控、甚至是药物撤市、及重新上市等各环节.在创新药物监督管理方面可以借鉴美国食品药品监督管理局和欧盟药品管理局的风险管理计划及策略,为规范我国创新药物的安全管理,完善中国药品监管工作提供良好的借鉴与参考.%Objective To provide suggestions to conduct risk management and risk evaluation and mitigation strategy in China by describing ponatinib risk management experience in the United States (US) and European Union (EU).Methods Using Medline and other Intemet-based search engines,we systematically reviewed ponatinib withdrawal case due to serious vascular occlusion events and its reintroduction into the market under the RiskEvaluation and Mitigation Strategy (REMS) in US.We also reviewed ponatinib risk assessment in European Union.Results Ponatinib(Iclusig(R)),a kinase inhibitor,was approved for positive chronic myeloid leukemia and positive Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia.Due to the serious adverse reaction,ponatinib was withdrawn in October 2013.Due to its unique pharmacologic efficacy,it was re-introduced to the market in December 2013 under the unique REMS in US.A similar risk management plan was introduced in EUcountries.Conclusion The risk management for pharmaceutical products applies to the life cycle of drug development from Investigational New Drug (IND),New Drug Application (NDA),post-marketing,and even to post-withdrawal and reintroduction.The experience of ponatinib risk management in US and EU might shed some light for the future risk management of drug safety in China.【总页数】4页(P218-221)【作者】岳晓萌;郭心怡;万敬员;郭剑非【作者单位】辛辛那提大学药学院,美国俄亥俄州辛辛那提45267;重庆医科大学药学院,重庆400016;重庆医科大学药学院,重庆400016;辛辛那提大学药学院,美国俄亥俄州辛辛那提45267【正文语种】中文【中图分类】R954【相关文献】1.107篇中国论文被撤稿后施普林格再撤3篇中国医学论文 [J], ;2.市经普办对经普登记工作再动员再部署 [J], 杨栩;3.再普乐治疗氯氮平撤药反应1例 [J], 李胜利4.科学语言的意义与科学合理性——卡尔纳普科学逻辑再评 [J], 马亮5.参元益气活血胶囊对普纳替尼诱导的斑马鱼脑血栓的治疗作用 [J], 秦小妹;郭帅杰;李悦;李思耐;刘卫红;王旭昀;刘红旭;周明学因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2011年7月11日，美国食品与药物管理局（FDA）发布公告称，FDA和厂商修改了治疗流行性感冒的药物达菲（磷酸奥司他韦）口服混悬液的重要产品安全信息，以减少可能导致用药错误的处方混乱和用量混乱。
达菲口服混悬液和产品标签的更改内容包括：
·达菲浓度从12 mg/ml 改变为6 mg/ml。
较低浓度的达菲摇晃不易起泡，有助于准确地测量剂量。
当前的供应售完后，浓度为12 mg/ml的达菲将不再上市。
·口服给药器的计量单位从毫克（mg =重量）改为毫升（ml=容量）。
·达菲剂量表的改变包含了一列基于新的6mg/ml浓度的用法。
·修订后的容器标签和纸盒包装说明。
·修订后的药剂师配药说明，在紧急情况下，只有当没有商品化的达菲口服混悬液时，才能用达菲胶囊制备6 mg/ml口服混悬液。
达菲口服混悬液制造商Genentech计划于2011年7月开始分销新的6mg/ml产品。
Genentech已经制订了有关零售商、药品分发者和药房自愿退回12 mg/ml产品的计划。
12 mg/ml的产品仍将留在市场上和各州或全国的库存中，直到目前的供应断货。
因此，医务人员尤其要警惕，病人有可能在下个流感季节（2011-2012年）接受其中任何一种浓度（12 mg/ml 或6 mg/ml）的药物。
应采取措施避免由于两种浓度混淆引起的给药错误。
（来源：医学论坛网）。
ivd行业政策历史IVD（体外诊断）行业作为医疗领域的重要组成部分，其政策历史与发展可以追溯到二十世纪初。
本文将梳理IVD行业政策的发展历程，以及其在推动健康管理和医疗服务方面的贡献。
一、早期政策早期的IVD政策主要集中在监管和质量控制方面。
在十九世纪末和二十世纪初，血清学和细菌学的发展引发了对于传染病的诊断需求。
针对此情况，当时的政府开始出台相关政策来监管病原体检测和质量控制。
二、20世纪的里程碑在20世纪，IVD行业取得了重大的发展，同时政策也有了进一步的提升。
以下是一些重要的里程碑事件：1. 1938年，美国出台了《纯食与药品法案》（Pure Food and Drug Act），对药品和医疗用品进行监管，为IVD行业奠定了基础。
2. 1967年，美国食品药品监管局（FDA）实行了一种初步的诊断试剂设备监管制度，强调安全性和有效性。
3. 1976年，美国通过了《医疗器械修正法案》（Medical Device Amendments），对诊断设备进行更严格的分级和监管。
4. 1988年，国际标准化组织（ISO）发布了对IVD行业质量管理体系的标准，为全球范围内的标准化提供了基础。
三、21世纪的政策发展随着科技的进一步发展和医疗需求的增加，21世纪以来IVD行业政策有了进一步的发展和完善。
1. 2006年，欧洲联盟实施了《体外诊断医疗器械指令》（IVD Directive），旨在确保IVD产品的安全和有效性。
2. 2010年，美国通过了《患者保护与平价医疗法案》（Affordable Care Act），对IVD行业进行了更全面的监管和改革，目的是提供更多的医疗保健选择和提高患者的医疗质量。
3. 2017年，中国国家药监局发布了《体外诊断试剂第一、二类注册管理指南》，进一步强化了中国IVD行业的监管。
四、政策对健康管理的影响IVD行业政策的发展对健康管理产生了积极的影响。
1. 临床诊断的提高：通过政策的引导和监管，IVD行业能够不断提高临床诊断的准确性和可靠性，从而提高了疾病的早期诊断和治疗水平。
药品退市一般有3个原因：安全性，有效性（被更有效的药物所替代）和商业原因。
这里想搜集已经退市不再使用的药物，算是科普帖和知识搜集贴，希望大家积极补充。
Thalidomide 1950s–1960sWithdrawn because of risk of teratogenicity;returned to market for use in leprosy and multiplemyeloma under FDA orphan drug rulesLysergic acid diethylamide (LSD)1950s–1960s Marketed as a psychiatric drug; withdrawn after it became widely used recreationallyDiethylstilbestrol1970s Withdrawn because of risk of teratogenicity Phenformin and Buformin1978 Withdrawn because of risk of lactic acidosis Ticrynafen1982 Withdrawn because of risk of hepatitis Zimelidine1983Withdrawn worldwide because of risk ofGuillain-Barré syndromePhenacetin1983An ingredient in "A.P.C." tablet; withdrawnbecause of risk of cancer and kidney disease Methaqualone1984Withdrawn because of risk of addiction andoverdoseNomifensine (Merital) 1986 Withdrawn because of risk of hemolytic anemia Triazolam1991 Withdrawn in the United Kingdom because of riskof psychiatric adverse drug reactions. This drugcontinues to be available in the U.S. Terodiline (Micturin) 1991 Prolonged QT intervalTemafloxacin1992 Withdrawn in the United States because of allergic reactions and cases of hemolytic anemia, leading to three patient deaths.[1]Flosequinan (Manoplax) 1993Withdrawn in the United States because of anincreased risk of hospitalization or deathAlpidem (Ananxyl) 1995 Not approved in the US, withdrawn in France in 1994[1]and the rest of the market in 1995 because of rare but serious hepatotoxicity.[2]Chlormezanone (Trancopal) 1996Withdrawn because of rare but serious cases oftoxic epidermal necrolysisFen-phen (popular combinationof fenfluramine and phentermine) 1997Phentermine remains on themarket,dexfenfluramine and fenfluramine – laterwithdrawn as caused heart valve disorderTolrestat (Alredase) 1997 Withdrawn because of risk ofsevere hepatotoxicityTerfenadine (Seldane, Triludan) 1998Withdrawn because of risk of cardiacarrhythmias; superseded by fexofenadine Mibefradil (Posicor) 1998Withdrawn because of dangerous interactionswith other drugsEtretinate1990s Risk of birth defects; narrow therapeutic index Tolcapone (Tasmar) 1998 HepatotoxicityTemazepam (Restoril, Euhypnos,Normison, Remestan, Tenox, Norkotral) 1999Withdrawn in Sweden and Norway because ofdiversion, abuse, and a relatively high rate ofoverdose deaths in comparison to other drugs ofits group. This drug continues to be available inmost of the world including the U.S., but understrict controls.Astemizole (Hismanal) 1999Arrhythmias because of interactions with otherdrugsGrepafloxacin (Raxar) 1999 Prolonged QT intervalLevamisole (Ergamisol) 1999Still used as veterinary drug; in humans wasused to treat melanoma before it was withdrawnfor agranulocytosisTroglitazone (Rezulin) 2000Withdrawn because of risk of hepatotoxicity;superseded by pioglitazone and rosiglitazoneAlosetron (Lotronex) 2000 Withdrawn because of risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basisCisapride (Propulsid) 2000sWithdrawn in many countries because of risk ofcardiac arrhythmiasAmineptine (Survector) 2000 Withdrawn because ofhepatotoxicity,dermatological side effects, and abuse potential.Phenylpropanolamine(Propagest,Dexatrim) 2000Withdrawn because of risk of stroke in womenunder 50 years of age when taken at high doses(75 mg twice daily) for weight loss.Trovafloxacin (Trovan) 2001 Withdrawn because of risk of liver failure Cerivastatin (Baycol, Lipobay) 2001 Withdrawn because of risk of rhabdomyolysis Rapacuronium (Raplon) 2001Withdrawn in many countries because of risk offatal bronchospasmNefazodone2003 Branded version withdrawn by originator in several countries in 2003, and in the US and Canada in 2004 for hepatotoxicity. Generic versions available.Rofecoxib (Vioxx) 2004Withdrawn because of risk of myocardialinfarctionCo-proxamol (Distalgesic) 2004 Withdrawn in the UK due to overdose dangers. mixed amphetamine salts(Adderall XR)2005Withdrawn in Canada because of risk of stroke.See Health Canada press release. The ban waslater lifted because the death rate among thosetaking Adderall XR was determined to be nogreater than those not taking Adderall.hydromorphone extended-release(Palladone)2005Withdrawn because of a high risk of accidentaloverdose when administered with alcoholValdecoxib (Bextra) 2005Withdrawn in US due to concerns about heartattack and stroke.Thioridazine (Melleril) 2005Withdrawn from U.K. market because ofcardiotoxicityPemoline (Cylert) 2005 Withdrawn from U.S. market because ofhepatotoxicityNatalizumab (Tysabri)2005–2006 Voluntarily withdrawn from U.S. market because of risk of Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Returned to market July, 2006.Ximelagatran (Exanta) 2006Withdrawn because of risk of hepatotoxicity (liverdamage).Pergolide (Permax) 2007 Voluntarily withdrawn in the U.S. because of the risk of heart valve damage. Still available elsewhere.Tegaserod (Zelnorm) 2007 Withdrawn because of imbalance of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke. Was available through a restricted access program until April 2008.Aprotinin (Trasylol) 2007 Withdrawn because of increased risk of complications or death; permanently withdrawn in 2008 except for research useInhaled insulin (Exubera) 2007Withdrawn in the UK due to poor sales caused bynational restrictions on prescribing, doubts overlong term safety and too high a costLumiracoxib (Prexige)2007–2008 Progressively withdrawn around the world because of serious side effects, mainly liver damageRimonabant (Acomplia) 2008Withdrawn around the world because of risk ofsevere depression and suicideEfalizumab (Raptiva) 2009Withdrawn because of increased risk ofprogressive multifocal leukoencephalopathySibutramine (Reductil/Meridia) 2010 Withdrawn in Europe, Australasia, Canada, and the U.S. because of increased cardiovascular riskGemtuzumab ozogamicin(Mylotarg) 2010Withdrawn in the U.S. due to increased risks ofveno-occlusive disease and based on results of aclinical trial in which it showed no benefit in acutemyeloid leukemia (AML)Propoxyphene (Darvocet/Darvon) 2010Withdrawn from worldwide market because ofincreased risk of heart attacks and stroke.[3] Rosiglitazone (Avandia) 2010Withdrawn in Europe because of increased riskof heart attacks and death. This drug continuesto be available in the U.S.Drotrecogin alfa (Xigris) 2011 Withdrawn by Lily worldwide following results of the PROWESS-SHOCK study that showed lack of efficacy.。
医药研发药物安全性评价与监管指南在医药研发过程中，药物的安全性评价和监管至关重要。
随着科技的不断发展，药物研发领域面临着越来越多的挑战和机遇。
为确保新药的安全有效性，各国纷纷制定并完善了相应的药物安全性评价与监管指南。
一、药物安全性评价的重要性药物的安全性评价是保证患者用药安全的基础。
通过对药物在体内的代谢和排泄途径、毒理学特性、药物相互作用等方面进行全面评估，可以预测药物的不良反应和安全性问题，从而制定出合理的用药方案和措施，减少药物使用过程中的风险。
二、国际药物安全性评价与监管指南1. 美国药物安全性评价与监管指南美国食品药品监督管理局（FDA）制定了一系列药物安全性评价与监管指南，如临床试验设计、药物不良反应监测和风险管理计划等。
这些指南要求临床试验必须建立科学合理的研究设计，确保试验结果的可靠性和代表性。
2. 欧洲药物安全性评价与监管指南欧洲药品管理局（EMA）发布了药品安全性评价指南，其中包括了药物前期评估、临床试验设计和安全性风险评估等环节。
这些指南鼓励药物研发企业与监管机构建立密切合作关系，共同追求药物的安全性和效果。
3. 中国药物安全性评价与监管指南中国食品药品监督管理局（CFDA）也颁布了一系列药物安全性评价与监管指南，包括药品临床试验管理要求、不良反应监测与报告、药物风险管理等。
他们强调了药物安全性评价的重要性，要求临床试验时应充分考虑特定人群的特殊情况，对药物的不良反应进行全面监测和报告。
三、药物安全性监管体系的建立为了加强药物安全性监管，各国纷纷建立了相应的监管体系。
这些监管体系主要包括以下几个方面：1. 制定监管政策和准则：各国制定了药物安全性评价和监管准则，明确了药物研发、上市和使用过程中的安全性要求和数据要求。
2. 建立监管机构：各国设立了专门的药品监管机构，负责药物的安全性监督和管理，制定相关政策和法规。
3. 建立数据库和信息共享平台：通过建立数据库和信息共享平台，实现药物安全性数据的收集、交流和共享，提高评估的准确性和全面性。
食品药品监管管理工作的药品质量监管国际比较随着全球贸易的不断增加和国际交流的深入，药品质量监管在食品药品监管管理工作中显得尤为重要。
在保护公众健康和确保药品安全方面，不同国家和地区的药品质量监管机构采取了不同的管理方式和标准。
本文将对食品药品监管管理工作的药品质量监管在国际层面的比较进行分析。
一、美国食品药品监督管理局（FDA）美国食品药品监督管理局（FDA）是全球最为知名的药品监管机构之一。
其在药品质量监管中采取了严格的管理标准和监管措施。
首先，FDA要求药品生产企业必须遵循好制造规范（GMP），确保药品生产的质量和一致性。
其次，FDA要求药品销售前必须通过严格的审批程序，并定期对市场上的药品进行抽检和监测，以确保其质量和安全。
此外，FDA还在药品监管方面与国际合作，积极参与标准的制定和信息的交流，提高全球药品质量监管的水平。
二、欧洲药品管理局（EMA）欧洲药品管理局（EMA）负责欧洲范围内的药品质量监管工作。
与FDA相比，EMA在药品质量监管方面有其独特之处。
首先，EMA通过欧洲药品审批系统（Centralised Procedure）对药品进行审批，以实现在欧洲范围内的一致性审批结果。
其次，EMA强调对药物疗效和风险进行综合考量，并对药品的质量和安全进行全面评估。
最后，EMA与欧洲成员国的药品监管机构合作，共同制定和实施药品监管政策，并组织联合抽检和市场监测，以确保药品的质量和安全。
三、中国国家药品监督管理局（NMPA）中国国家药品监督管理局（NMPA）是中国负责药品质量监管的机构，也是全球最大的药品市场之一。
近年来，NMPA不断加强药品质量监管工作，提高药品质量和安全水平。
首先，NMPA强化了药品生产企业的GMP要求，并加强了对药品生产全过程的监管。
其次，NMPA加强了对市场上药品的监测和抽检工作，严厉打击假冒伪劣药品。
此外，NMPA还加强了对外合作与交流，积极参与国际标准和规范的制定，提高中国药品质量监管的国际化水平。
欧美药事管理制度一、欧美药事管理制度的背景欧美地区的药事管理制度起源于19世纪末20世纪初，当时药品领域存在着较大的腐败和不正当竞争现象。
为了保护公众免受次品药品的伤害，欧美国家开始制定法律法规，建立药事管理机构，加强对药品的监管。
随着科技的不断进步和医疗知识的日益丰富，欧美地区的药事管理制度也不断完善和发展，其制度框架日益完善，监管力度不断加大。
二、欧美药事管理制度的特点1. 严格的审批制度：欧美国家对药品的研发和上市审批采取严格的制度，必须经过严格的临床试验和公众安全评估，才能获得批准上市。
这一制度确保了药品的安全性和有效性，有效避免了次品药品的流入市场。
2. 严密的监管机构：欧美国家设立了专门的药事管理机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等，负责对药品的生产、质量、销售等方面的监管。
这些机构不仅拥有权威性和技术性，还具有独立性和公正性，确保了监管工作的专业性和公正性。
3. 严格的药品注册制度：欧美国家对药品的注册制度十分严格，药品的注册申请必须提供充分的研发资料、临床试验数据等，同时需满足一系列的法律法规要求。
只有通过注册审查并获得注册证书，药品才能合法上市销售。
4. 严厉的制裁措施：对于违法违规行为，欧美国家将采取严厉的制裁措施，如罚款、撤销执照、刑事诉讼等。
这种惩戒机制有效地遏制了药品市场上的不正当竞争和违法行为，保障了公众的用药安全。
5. 反向创新机制：欧美国家支持药品的创新和研发工作，为企业提供一系列的政策支持和财务激励。
同时，欧美国家也鼓励竞争和市场竞争，通过市场机制推动企业进行药品创新，提高药品质量和效益。
三、欧美药事管理制度的意义1. 保障公众安全：欧美药事管理制度的严格执行，确保了药品的质量和安全性，避免了次品药品的流入市场，保障了公众的用药安全和健康。
2. 促进医疗创新：欧美药事管理制度鼓励药品的创新和研发，为企业提供一系列的政策支持和激励机制，推动医疗科技的进步和医疗创新的发展。
10月30日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布紧急公告，宣布停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。
根据评估，药监局认为，使用西布曲明可能增加严重心血管风险，减肥治疗的风险大于效益。
《第一财经日报》记者采访发现，尽管属于处方药，但曲美等西布曲明类减肥药能很方便从药店购买，而且药店是此类药品最主要的销售渠道。
减肥药原来是“兴奋剂”事实上，二十余天前，西布曲明的全球代表品种诺美婷（Meridia）就已经宣布退市。
10月8日，西布曲明原研药厂美国雅培公司发布声明，出于对心脏安全性损害等因素考虑，主动撤回其减肥药诺美婷（通用名为西布曲明）在美国和香港地区的销售和注册，正式退市。
据了解，盐酸西布曲明最早用于治疗抑郁症，但在其临床应用过程中，人们发现其减轻体重的作用明显强于其抗抑郁作用。
雅培诺美婷1997年获FDA批准推向市场，2000年获准在我国上市。
由于减肥市场巨大，诺美婷上市后的市场表现迅速引起国内厂家仿制的热潮，太极集团的曲美、南京长澳制药的澳曲轻、西安圣威制药的曲婷等盐酸西布曲明口服制剂的代表产品都在这一时期推向市场。
记者昨天在药监局网站查询西布曲明的国产药（包括原料药），共出现45个品种，制剂则达到29种。
“西布曲明是一种中枢神经抑制剂，自从上世纪90年代面世之后，一直存在着很大争议。
”卫生部全国合理用药监测网专家孙忠实昨日接受本报记者采访时表示，西布曲明可以抑制食欲，但确实存在增加心血管事件风险的可能。
资料显示，西布曲明是一种中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用，它有可能引起血压升高、心率加快、厌食、失眠、肝功能异常等危害严重的副作用，含西布曲明药品属处方药，应凭处方购买。
争议十多年终退市尽管学术界一直对此类药物的风险效益存在异议，却由于一直缺乏针对该类药品的大样本权威试验数据作为支持，而西布曲明随后也始终在市场和学术界的争议中存在。
此次西布曲明的退市，缘于欧洲药监局开始了一个被称为“西布曲明心血管终点事件研究”（SCOUT）的项目。
美国食品药品管理局（FDA ）近日在一份安全通讯中说，抗癫痫药物拉莫三嗪可引起罕见但严重的免疫系统反应——噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH ）。
同时声明，有关 HLH 风险的警告将被添加到拉莫三嗪药物标签的处方信息中。
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH ）是一种超炎症反应综合征，尤其是如果不能及时诊断和治疗可导致住院和死亡。
FDA 指出，由于早期体征和症状（如发热和皮疹）并不特异，因此诊断通常很复杂。
FDA 已经确定了 8 例服用拉莫三嗪且确诊或疑似 HLH 的儿童和成人患者（在美国和其他6个国家）。
所有8例患者需要住院并接受药物和其他内科治疗，其中1例患者死亡。
FDA 建议立即评估服用拉莫三嗪发生发热或皮疹的患者，对这些患者，如果怀疑有 HLH 或其他严重的免疫相关不良反应，则应停止用药。
近日，国家药品监督管理局发布《关于修订薄荷活络膏非处方药说明书的公告》（2018年第11号），决定对薄荷活络膏非处方药说明书的【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】进行修订。
【不良反应】项增加的内容为本品有皮疹、瘙痒的不良反应报告。
【禁忌】项增加以下内容：①两岁以下少儿及孕妇禁用。
②对本品及所含成份过敏者禁用。
【注意事项】项修改为：第1条后增加“2.本品含有水杨酸甲酯，外用亦可经皮肤吸收到血液，对于服用华法林药物的患者过量使用该药，存在可能引起出血的风险。
3.患有感冒、水痘或发热的儿童应避免使用含有水杨酸甲酯的产品。
4.遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者、对水杨酸类药物过敏者慎用。
”其余序号顺延。
国家药品监督管理局要求所有薄荷活络膏非处方药生产企业应当采取有效措施做好薄荷活络膏使用和安全性问题的宣传和培训，指导医师和患者合理用药。
临床医师应当仔细阅读薄荷活络膏说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
国家药品监督管理局发布修订薄荷活络膏非处方药说明书的公告美国 FDA 警告：拉莫三嗪存在严重安全性风险。
欧美药品撤市与药物的安全性
在美国，由于安全性原因而撤市的药物所占的比例约为上市药物的3％左右。
如下图：
图3，美国自1971年到2006年5月撤市产品与上市产品的比例
*（PDUFA:P RESCRIPTION D RUG U SER F EE A CT）很多综合的因素影响着对于药物风险/效益权衡的判断，影响着做出是否需要撤出市场的决定。
虽然我们将这些因素统称为“安全性的原因”，但我们仍可以将撤市的原因进行细分，如：罕见的不可预见的不良反应的发生、比已经认知的不良反应更加严重、具有更为安全的选择、危险的联合用药、使用不当造成风险、其他风险管理手段失败等。
这些因素可以是独立的，也可能是同时存在的。
以下列举的是几个典型的例子：
1．发生不可预知的罕见的不良反应：
大多数的已上市药物，具有较好的耐受性，并且对药物的不良反应有所了解。
已知的不良反应一般是发生率较高的。
而对于一些罕见的不良反应，我们很难在上市前看到或预见到。
比如，药物引起的严重的肝脏疾病。
一般的发生率在1/5,000到1/10,000，也许会更低，因而在药物的临床试验中很难发现（也许偶尔会看到，但可能是碰巧，非常的不确定）。
这是一个共性的问题。
要在临床试验中发现这样的不良反应，需要15,000到30,000的病例，这在临床试验中几乎是不可能的。
在某些国家，临床试验中病例数有所增加，但这样的样本量还不足以达到可以替代上市后监测的水平。
2005年撤出美国市场的P EMOLINE，是一个用于ADHD（ATTENTION DEFICIT
HYPERACTIVITY DISORDER）治疗的药物，1975年在美国上市，FDA收到了13例由于使用该药而发生肝功能衰竭需要进行肝移植或引起死亡的报告，虽然这个绝对数量并不是很大，但却是一般人群肝功能衰竭发生率的10～25倍。
1999年，FDA要求在产品说明书中添加警告框，并同时采取了限制该药仅可用于二线治疗，修改疾病的治疗指南等措施，但风险依然存在，FDA在1999年以后又收到了1例因使用P EMOLINE而发生肝功能衰竭的报告。
考虑到有多种药物可以治疗ADHD，FDA作出了本品风险大于获益的决定，要求企业主动撤销本品的上市许可。
2．出现比料想的更为严重的毒性：
有时，药物的毒性在获准上市时是已知的，但在上市后的监测中所收集到的是比临床试验中所表现的更为严重的反应。
当然这也可能只有在上市后的大量人群应用时才能发现。
比如，1997年上市的降脂药B AYCOL (CERIVASTATIN)，该药与其他“他汀类药物”（ATORVASTATIN, FLUVASTATIN, LOVASTATIN, PRAVASTATIN, SIMVASTATIN）一样，与罕见的横纹肌溶解有关，FDA在批准给药上市时也关注到了这一不良反应，虽然如此，FDA并未发现该药存在不同寻常的风险。
在最初的几年，B AYCOL的市场占有份额较小，而当FDA批准大剂量的产品上市后，该产品的使用量增加，同时，有关该药引起不良反应的报告明显多于其他几个他汀类药物，当老年患者，尤其是与另一降脂药L OPID (GEMFIBROZIL)同时使用时更为严重。
2001年，该药撤出美国市场。
3．新的临床研究结果显示了临床应用的风险：
为大家所熟知的COX-2选择性的非甾体类抗炎药，由于增加心血管事件风险，因而罗非昔布（R OFECOXIB）、伐地昔布（V ALDECOXIB）撤出市场，塞来昔布（CELECOXIB）限制使用。
1998年上市的塞来昔布，在进行一项扩大适应症（预防结肠息肉）的临床试验中，发现病人心血管事件的发生率明显高于对照组，研究中病人使用400MG塞来昔布，一日2次，其心血管事件的发生率较对照组高出3.4倍；使用200MG塞来昔布，一日2次，心血管事件的发生率高出2.5倍。
此项研究的平均治疗时间为33个月。
在伐地昔布（V ALDECOXIB）的一项试验中，纳入了1500例接受冠状动脉移植旁路术（CABG）的患者，静脉给予伐地昔布约有2%的病人发生不良事件，口服伐地昔布有1%立即发生不良事件，对照组此类不良事件的发生率则为0.5%。
观察到的心血管事件包括血栓栓塞事件（心梗、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血栓形成，肺动脉栓塞等。
2004年9月30日，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布基于目前研究实验中显示，万络存在一定的潜在隐患，在全球范围内自愿撤回治疗骨关节炎和缓解疼痛的药品万络(通用名：罗非昔布)。
该项决定是基于一些荟萃分析的结果。
COX-2是前列环素（PGI2）产生的主要来源，而PGI2能保护心脏免遭那些能激活凝血系统、硬化动脉和升高血压的多种因素的影响。
当COX-2被抑制，PGI2的心脏保护功能有可能遭到削弱，患者则更易出现心血管不良反应。
2005年2月16日至18日，FDA召开了关节炎委员会和药品安全与风险管理委员会联席会议，会上讨论了"COX-2选择性非甾体抗炎类药物和相关药物"，依据此次会议中有关的陈述、讨论和提出的建议，结合数据资料，FDA要求伐地昔布（V ALDECOXIB）主动撤出市场，对塞来昔布（CELECOXIB）要求修改说明书，在恰当并知情的患者中使用。
4．具有更为安全的选择：
当美国FDA在1985年批准S ELDANE (TERFENADINE特非那定)上市时，该药是第
一个用于缓解过敏症状而不引起嗜睡的抗组胺药，在上市后的最初几年，就已经发现当该药与某些可以延缓其排泄的药物一同使用，或者有肝脏疾病的患者使用时，可以引起致命性的心律失常。
FDA通过警告等方式提醒医生和患者取得了一定的效果，但依然有报道用药者出现致命性的心律失常，但由于该药是唯一一个不引起嗜睡的抗组胺药，因而未从市场撤出。
1997年，另外一个药物A LLEGRA (FEXOFENADINE)在美国获准上市，该药具有与特非那定相同的益处，但不具有潜在的致命性心脏损伤的风险，因此，1998年，特非那定在美国撤市。
另一个无镇静作用的抗组胺药H ISMANAL (ASTEMIZOLE息斯敏)于1988年上市，在服用高于常规的剂量或与其他药物同服时，所造成的风险与特非那定相似，该药也于1999年被更为安全的药物所取代。
用于治疗二型糖尿病的药物R EZULIN（TROGLITAZONE）具有严重的肝脏毒性的风险，该品于1997年获准上市，2000年撤出美国市场，FDA CDER的主任D R.J ANET W OODCOCK表示，来自该产品的上市前临床数据与上市后的安全性数据比较是相似的，但是，现在患者已经有了更为安全的同类产品作为替代药品，因此，继续使用R EZULIN使患者承担的风险是不可接受的。
5．危险的联合用药：
与特非那定相似，用于治疗高血压和稳定性心绞痛的药物P OSICOR(MIBEFRADIL)，问题也是发生于与其他药物间的相互作用。
虽然该药品本身并不存在特殊的毒性，但由于该药与至少25种药物间存在相互作用，于上市一年后（1998年）撤市。
该药可以显著增加这25种药物的血药浓度，导致潜在的致命的不良反应。
该药1997年上市时，说明书中注明的具有相互作用的药物有3个，随后又增加了2个并不断有药物相互作用和引起不良反应的报告出现。
FDA认为，P OSICOR 与同类药物相比
并没有特有的优势（如其他药物无效时可以使用等），因此决定该产品从市场撤销。
自1990年以来，药物之间、药物与食物（如柚子汁）之间的相互作用随着特非那定以及其他药物所产生问题的出现而备受关注，这些发现使FDA和药品研发企业对药品上市前的药物相互作用研究更加重视，因而，药物的安全性评价得以加强。
6．使用不当造成风险：
药物的安全性，依赖于是否按照药品说明书来使用，因此药品管理当局对说明书以及药品的广告都有较为严格的管理，尤其是处方药。
1997年在美国上市的D URACT (BROMFENAC)，一个非甾体类抗炎药，虽然说明书中写明只能“短期应用”并在警告框中添加了警示语，但仍然出现因长期应用造成肝功能衰竭的报道，因此本品在1998年撤市。
2004年上市的盐酸氢吗啡酮缓释片（HYDROMORPHONE HYDROCHLORIDE EXTENDED-RELEASE CAPSULES），当与含酒精饮品同服时，会破坏其缓释机制，造成血药浓度异常升高，导致严重的、潜在致命性的不良反应发生。
该品于2005年撤市。
7．其他风险管理手段失败
当药品撤市的消息公布时，我们往往感觉很突然和唐突，然而，在做出药品撤市的决定前，一般其他的风险管理的方法已经经过了尝试，如咨询专业人士、修改产品说明书、强调药品的风险、让患者了解药物不良反应的表现和如何避免、修订为二线用药、限制使用等。
有时，这些风险管理手段是有效的，有时也没有什么用处。
当其他的风险管理手段不能较好的控制药物的风险时，该药物将会从市场撤销。
P ROPULSID (CISAPRIDE西沙必利)1993年在美国上市，1998年由于发现可能导致
致命性心律失常，为此多次修改说明书，但患者不正确使用本药的比例没有任何变化。
2000年，该药在美国撤市。
