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培养基模拟灌装验证方案参考验证方案编码：STP-YZ-04702A A A A药业有限公司验证方案项目名称培养基模拟灌装方案日期验证方案审批表验证进度计划培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表1. 验证目的2.适用范围3.职责4.有关背景资料5.验证项目、评价方法及结果6．漏项与偏差7．审阅本验证方案，并确认验证结果8．验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。
证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。
充分验证无菌生产工艺的可靠性。
同时评价生产操作人员的行为规范性。
我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。
由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。
2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。
3.职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。
3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。
3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。
3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。
培养基模拟灌装工艺验证方案1.引言2.验证目标验证目标是确保培养基在灌装过程中的质量和完整性，包括以下几个方面：(1)确保培养基的成分和性能符合要求。
(2)确保培养基在灌装过程中不受到污染，避免细菌和其他有害微生物的污染。
(3)确保培养基的容器和封闭系统能够有效地保护培养基。
(4)确保培养基的灌装工艺能够满足生产需求，包括速度、稳定性和灌装量的精度。
3.验证方法(1)实验室测试：通过实验室测试，对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行定性和定量分析。
(2)灌装设备验证：验证培养基灌装设备的性能和操作规程是否符合要求，包括设备的灭菌能力、管道清洗和灭菌程序的有效性等。
(3)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程，包括培养基的灌装速度、灌装量的精度、容器封闭性的测试等。
4.验证参数(1)培养基的成分和性能：对培养基的成分进行定性和定量分析，包括有机物、无机盐、氨基酸、维生素等。
(2)培养基的pH值：测试培养基的初始pH值和在灌装过程中的pH值变化。
(3)培养基的微生物负荷：测试灌装前、灌装过程中和灌装后的培养基微生物负荷，包括总菌落数、细菌干扰菌和真菌的检测。
(4)培养基的渗透压：测试培养基的渗透压，在灌装过程中进行监测。
5.验证流程(1)准备灌装设备和培养基：准备灌装设备，包括容器、管道和灌装机等。
根据所需灌装量制备相应的培养基。
(2)实验室测试：对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行实验室测试，确保符合要求。
(3)灌装设备验证：验证灌装设备的灭菌能力和管道清洗程序，确保设备的操作规程符合要求。
(4)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程。
进行实际灌装操作，包括灌装速度的控制、灌装量的精度和容器封闭性的测试等。
(5)验证结果的分析：根据实验结果，对验证过程和结果进行分析和总结，评估培养基模拟灌装工艺的可靠性和稳定性。
6.验证结果的分析根据验证实验的结果，对培养基模拟灌装工艺进行分析和评估，包括以下几个方面：(1)培养基的成分和性能是否符合要求。
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。
按SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责 1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
验证方案编码：STP-YZ-04702A A A A药业有限公司验证方案项目名称培养基模拟灌装方案日期1验证方案审批表验证进度计划3培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表1. 验证目的2.适用范围3.职责4.有关背景资料5.验证项目、评价方法及结果6．漏项与偏差7．审阅本验证方案，并确认验证结果8．验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。
证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。
充分验证无菌生产工艺的可靠性。
同时评价生产操作人员的行为规范性。
我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。
由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。
2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。
3.职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。
3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。
3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。
3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。
粉针剂无菌工艺验证——培养基模拟灌装试验摘要】目的为确保粉针无菌分装生产过程对产品不产生污染，保证粉针生产药品质量。
方法先注入液体培养基，再以无菌甘露醇干燥粉为替代物，模拟分装于注射剂瓶，盖胶塞，轧铝盖。
分装样品先后在30～35℃与20～25℃下培养7d，并作阴性、阳性对照。
结果无菌灌装环境及操作人员表面微生物检查合格, 阴性、阳性对照成立, 试验样品微生物未检出。
结论无菌粉针灌装过程中，经培训的操作人员在规定的洁净环境中按操作规程操作所生产的产品可以确保无菌。
【关键词】粉针剂无菌工艺验证培养基灌装试验无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。
无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
培养基模拟灌装试验——使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。
培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际产品中更容易。
能全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。
而且也是各国药品法规要求的基本内容。
1 验证准备工作1.1所有的相关设备及其工艺均应事先通过确认或验证, 如洁净生产区环境须通过静态验证 (空气的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及表面微生物均应符合相应的规定)，操作人员的卫生及其操作行为均须经过严格的培训, 生产主要设备 ( 如分装机等)以及与生产相关的其它辅助工艺 ( 如淋洗、湿热灭菌、干热灭菌去热原、除菌过滤等)，均须通过确认或验证。
1.2甘露醇粉末无菌的处理[1]事先需要伽马辐照灭菌（钴60，用量约15～25kGy），并进行无菌性、抑菌性和溶解度的测试。
在甘露醇粉末的抑菌性试验中，每天观察微生物生长情况，全部样品对照品试管中均有明显的微生物生长，说明甘露醇对枯草杆菌和白色念珠菌均无抑制作用。
.审批部门姓名署名日期草拟人质量管理部草拟人生产技术部草拟人针剂车间审查人针剂车间审查人生产技术部审查人质检中心审查人质量管理部同意人质量负责人散发部门：培育基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺考证小组一、概括厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。
某某产品因没法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方能够经过微生物滞留过滤器过滤，.故采纳除菌过滤和无菌工艺相联合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要举措为：①人员的培训②无菌工艺考证。
按SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培育基灌装考证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的重点手段。
故在正式生产前一定按某某产品生产工艺进行培育基模拟灌装验证。
1本次考证重点生产工艺流程图安瓿的冲洗称量配料工用具冲洗和灭菌除菌过滤干热灭菌灌封灯检D级背景C级背景A级背景一般区考证原理将培育基裸露于设备、容器密封系统的表面和重点环境条件中，并模拟实质生产达成工艺操作。
对装有培育基的密闭容器进行培育以检查微生物的生长并评论结果，确立实质生产中产品污染的可能性。
关于失败的考证进行菌种剖析并检查，确认并解决可能造成失败的原由后，从头进行考证。
考证次数按2010版GMP附录1要求因该生产线为新建厂区设备，为培育基模拟灌装试验的初次考证，故需进行连续三个批次的考证活动。
二、考证目的经过该工艺考证活动证明新设计厂房采纳既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；经过该工艺考证活动证明无菌操作有关人员资格，降低人员带入无菌的风险；经过该工艺考证活动保证生产切合现行GMP法例要求。
三、考证范围和实行时间1本考证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生.产工艺培育基模拟灌装考证活动；2计划考证明行时间为2013年3月~4月连续三个批次。
⽆菌制剂（滴眼剂）培养基模拟灌装⼯艺验证培养基模拟灌装验证验证⼩组⼈员名单培养基模拟灌装验证⽅案⽬录1 概述2 验证⽬的3 适⽤范围4 相关部门职责5 验证条件6 验证引⽤的⽂件7 培养基8 培养基模拟灌装试验条件9 培养基模拟灌装试验的频率10培养基模拟灌装量和灌装数量的确定11培养基模拟灌装最差条件的设计12培养基配制和⽆菌灌装操作过程13 取样计划14试验样品的培养15 试验结果评价16环境监控和微⽣物限度控制17清场与清洁18培养基灌装过程监控记录19偏差调差20纠偏措施21异常情况处理程序22变更23拟定再验证周期24验证结果评定与结论附录附录1：⼈员培训附录2：系统验证及设备验证确认附录3：纯化⽔检验报告单附录4：注射⽤⽔检验报告单附录5：环境监测报告单附录6：胰酪胨⼤⾖⾁汤培养基适应性实验结果附录7：胰酪胨⼤⾖⾁汤培养基灵敏度检查结果附录8：培养基及内包材确认附录9：最差条件确认附录10：内包材检验结果附录11：未参加培养灌装瓶原因说明附录12：培养基的培养观察记录附录13：培养基的培养阳性结果和培养基灌装失败情况说明附录14：培养基灌装过程中监控统计表附录15：灌装⽣产结束清洁记录附录16：质控过程监控产品基本信息：1 概述培养基模拟灌装主要⽤的是胰酪胨⼤⾖⾁汤培养基，适⽤于⿊龙江天龙药业江北新⼚滴眼剂车间⽣产线。
依据批准的滴眼剂车间培养基模拟灌装验证⽅案，实施培养基模拟灌装试验；评价⽆菌⽣产⼯艺的可信限度达到可接受的合格标准，确认滴眼剂车间⽣产过程的可靠性，有效性。
本⽅案规定了滴眼剂车间培养基模拟灌装的验证⽅法和标准。
2 验证⽬的通过对滴眼剂灌装过程中采⽤与正常⽣产⼯艺相同的条件和操作⽅法（包括⽣产环境等），向8ml滴眼瓶内灌装经过除菌过滤的⽆菌培养基，在适当条件下培养，并对培养品观察、结果判定的验证，来确定滴眼剂车间⽣产⽆菌灌装⼯艺的⽆菌保证⽔平，判定⽆菌⽣产要素是否能够达到可接受的合格标准的能⼒，以确认⽆菌⽣产⼯艺过程的可靠性。
分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。
无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。
1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。
对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。
3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。
二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。
三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。
在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
2各部门职责品质管理部协助验证活动的执行参与验证异常情况的调查和处理参与验证文件的起草工作负责验证过程的取样负责生产监督，保证所有数据的真实性和完整性负责验证文件的审批和归档质检中心协助验证活动的执行，提供必要的取样工具参与验证异常情况的调查和处理负责相关检验工作，提供相关检验数据负责最终培养基的处理生产技术部负责验证活动的执行负责验证数据的收集和相关文件的起草负责组织验证过程中异常情况的调查和处理生产车间负责验证相关操作活动参与异常情况的调查和处理参与验证文件的起草和审核工程部协助验证活动确保其顺利完成维修人员参与验证活动的实施物料管理部协助提供验证活动过程中所需物料五、风险评估分析表通过风险评估，确认本次验证活动需要验证的项目六、验证项目的合格标准与具体活动1确保已完成下列验证和确认工作：WFI和PW系统验证HVAC系统的验证压缩空气系统的验证过滤系统的验证无菌区人员更衣确认灭菌系统灭菌效果和储存期确认洗烘灌联动线确认无菌区清洁消毒方法验证恒温恒湿箱确认配制罐的确认无菌分析方法学验证2确保以下文件已有草案或生效某某品种的生产工艺规程某某品种的批生产记录配料岗位SOP工器具处理岗位SOP洗烘瓶岗位SOP灌封岗位SOP各相关设备的清洁、操作和维护保养SOP3 验证可接受标准按照《药品生产验证指南2003版》相关规定：无菌性的可置信限度为95%，产品允许污染概率不得大于%（即无菌分装药品的无菌保证水平SAL不得低于10-3）。
其合格标准见下表按照《药品生产质量管理规范2010版》附录无菌药品第47条相关规定：养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。
培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
（二）灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，进行再验证。
（三）灌装数量超过10000支时：有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。
（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
综合上述标准，本次验证数量定在5000~6294瓶之间，灌装量为2ml，且其污染数不得超过1瓶。
4 验证活动前其他准备工作经确认合格的胰酶酪胨大豆肉汤培养基(TSB)250g×2瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无菌取样试管20支，接触碟60个，沉降菌培养皿15个，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等各类菌种，API鉴别菌种试纸，经灭菌的具塞三角瓶10个，8000支5ml规格的无色安瓿瓶，能控制23~28℃和30~35℃的培养区域以及便于观察和运输的中转箱若干。
5工器具灭菌和准备将模拟灌装活动中需要用到的生产工器具、洁净服和设备提前一天进行灭菌，按相关SOP要求储存，将需要使用的消毒剂提前一天进行无菌过滤准备，将无菌操作区提前一天按清洁SOP要求进行清洁消毒，按生产工艺流程提前一天领取TSB和相关包材存放在车间内。
6配料配料前取该岗位所需注射用水进行内毒素检查，确保内毒素检验合格后，取胰酶酪胨大豆肉汤培养基(TSB)360g按《配料岗位操作SOP》加入已清洁灭菌的配料罐中，缓缓加入60℃以上注射用水12L，搅拌10分钟使溶成均匀溶液（注：此处按实际生产工艺操作，将其中的原辅料换成TSB）。
QA用灭菌的具塞三角瓶在配料间取样50ml，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送质检中心测定溶液中微生物负载。
其合格标准应≤1cfu/ml。
7除菌过滤用经提前一天灭菌（是否使用前进行完整性测试按新工艺规程定）的μm聚醚砜除菌过滤器，过滤上述培养基溶液。
QA取50ml×2瓶过滤完的培养基，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送质检中心进行14天培养的无菌性检查（若有菌生长需对样品进行菌种鉴定），其余量分装于已清洁灭菌的中转储存罐中。
滤芯在过滤完后进行气泡点测试，以确认滤芯的完整性。
另取经除菌过滤的培养基180ml分装于18支10ml的试管中，送质检中心进行培养基的微生物生长实验。
培养基无菌性检查方法：其中一只三角瓶样品在23~28℃培养14天；另一支三角瓶在30～35℃培养14天。
可接受标准：两只三角瓶中的培养基在14天内应无任何微生物生长。
培养基的微生物生长试验：方法：质检中心QC人员将QA所取的18支样品，在2支10ml试管中接种枯草芽孢杆菌，接种量＜100cfu/管，另取一支作为空白对照；在2支10ml试管中接种白色念珠菌，接种量＜100cfu/管，另取一支作为空白对照。
其他每2支接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，接种量＜100cfu/管，分别另取4支作为空白对照。
接种后盖塞、封口并分别在30～35℃（金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌）和23～28℃（白色念珠菌、黑曲霉）培养 7 天。
可接受标准：7天内接种的各试管的TSB培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长，且空白对照管应无菌生长则判定该培养基微生物性能生长试验符合要求规定。
8 洗烘瓶生产操作人员将提前一天领取的安瓿8000只，按《洗烘瓶岗位操作SOP》和相关工艺要求及时进行清洗灭菌。
若洗烘瓶或灌封过程中损耗过大，应及时补充清洗安瓿确保灭菌合格安瓿超过6294瓶。
9灌装加塞：将经隧道烘箱灭菌合格的安瓿送入灌装线，开启灌装机，在与实际生产环境相同的条件下，将过滤后的培养基溶液灌入安瓿内，并封口，调节装量为2ml∕瓶，用洁净区无菌空气代替惰性气体。
无菌灌装时限5~6小时（由生产工艺规程定）。
全过程，设备慢速运行（灌装速度120支/分钟）。
控制灌装模式，设置灌装前中后三个阶段，每个阶段约灌装2000支，其余时间设备正常运行(不走瓶)，每灌封一盘及时记录好灌封时间和盘号放在装中间产品的盘内。
灌封完的样品及时传出无菌区。
最差灌装条件的模拟：设备模拟维修：在灌封正常运行过程中，停灌30分钟，进行设备模拟维修，保持现有人员在操作间内，维修结束按相应的清洁SOP消毒后后标记设备再次运行后一盘样品（约230支），并在记录上做好备注。
模拟现场人员最大控制数在灌装正常运行过程中，模拟现场最多人员允许数，如7人，标记该过程中生产出的一盘样品（约230支），并在记录上做好备注。
模拟灌装针/管调整、更换在灌装正常运行过程中，进行紧急停机，模拟调整、更换灌装针/管2支或以上，标记更换针/管后灌装的一盘样品（约230支），并在记录上做好备注。
模拟空瓶倒瓶、破瓶在灌装正常运行过程中，模拟倒瓶，破瓶情况，停灌处理，处理结束后继续灌装，标记此后灌装的一盘样品（约230支），并在记录上做好备注。
模拟药液瓶破瓶在灌装正常运行过程中，模拟有药液瓶破碎，停灌处理，处理结束后继续灌装，标记此后灌装的一盘样品（约230支），并在记录上做好备注。
模拟中控抽样处理的过程在灌装正常运行过程中，模拟三次抽样测定可见异物、含氧量和装量的过程，抽样过程中进行灌封，标记对应的三盘，并在记录中做好备注。
灌装过程的中间控制接触碟和沉降菌的取样应做好空白对照。
人员表面微生物取样：对进入灌装区域的所有人员离开无菌区前进行不少于5个位置的用接触碟进行表面微生物取样，可选取样部位包括：手套、眼镜、手臂、额头、口罩和前胸以及取样人员认为可能污染的区域。
合格标准为每个进入A级区操作人员每人平均数＜1cfu/碟（Φ55mm），且每个碟子不得超过1cfu；B级区人员为≤5cfu/碟（Φ55mm）。
沉降菌的动态监测：对灌装全过程中应对灌装A级区域进行全程动态沉降菌监测，每过2h更换取样碟，取样位置设为灌装针头处，出瓶口，和封口处以及取样人员认为可能污染的区域。
A级区经时间折算后平均值＜1cfu/4小时/皿（Φ90mm），且每皿不得超过1cfu/4小时。
对灌装区域悬浮粒子的全程动态监测：设备上自带监控系统必须满足所监控悬浮粒子数（≥μm）≤3520/立方米的要求；若为外用悬浮粒子计数器取样，取样部位选定为尽可能靠近灌装处，合格标准为所监控悬浮粒子数（≥μm）≤3520/立方米。
对灌装区域的动态浮游菌取样：灌封过程中选定灌装针头处，出瓶口，和封口处以及取样人员认为可能污染的区域进行浮游菌取样，每个部位取样1立方米，要求其折算后平均值＜1cfu/立方米。
操作完成后对关键设备表面取样：相关操作程序结束后，对关键设备表面进行取样，以排除设备污染，取样部位包括：灌装针头，出瓶后转盘，暂存药液的储罐，A级区的过滤器、呼吸器等，要求平均数＜1cfu/碟（Φ55mm），且每个碟子不得超过1cfu。
