免疫学-MHC及抗原呈递-课件

3、抗原肽段的转运、结合和表达：
所需分子： Hsp70家族，TAP
1）Hsp70家族：Hsp70结合这些肽段，稳定蛋 白酶体切割后的内源性肽段，并将其送到内质 网与TAP分子结合。
2）TAP：（ATP－dependent transporter associated with
antigen processing）属于ATP结合盒式蛋白 （ ATPbindingcassette transporter,ABC） 转运超家族。是MHC－I类 分子抗原呈递途径中最重要的分子伴侣，是ATP依赖的抗原递 呈相关转运蛋白。
Baruj Benacerraf 1/3 of the prize USA Harvard Medical School Boston, MA, USA b. 1920 (in Caracas, Venezuela)
Jean Dausset 1/3 of the prize France University de Paris, Laboratoire Paris, France b. 1916
No T cell No T cell No T cell response response response
No T cell response
T cell response
（一）MHC－I类分子呈递抗原 三个阶段、一个场所
三个阶段：抗原肽段产生、肽段转运到 内质网、肽段与MHC－I类分子的结合 和表达。 一个场所：内质网膜。
George D. Snell 1/3 of the prize USA Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA b. 1903 d. 1996
主要组织相容性抗原系统的发现：
一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)
代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗 原，叫～，也称移植抗原。
DP DN DO DQ
B2 B1 AB B B2 B3 B1
DR
B1 B2 B3 B4 B5
A2 A1 A
A2 A1
A
人HLA复合体基因在染色体上的分布
HLA－Ⅱ类分子的三维构型图
2. 结构：
两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超 家族成员)：
链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 肽结合区：1和1 ---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子 的多态性；
第三节、HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能
一、MHC在抗原呈递中的作用
外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与 MHC- Ⅰ 、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－ MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递 细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启 动免疫应答反应。
Antigen recognition by T cells requires peptide antigens and presenting cells that express MHC molecules
中性粒细胞
+++
-
肝细胞
+
-
肾脏细胞
+
-
脑细胞
+
-
红细胞
-
-
（四） HLA复合体遗传特征： 1、多态性：
2）HLA多态性的原因： ➢HLA复合体的每一个位点均存在为数众多的
复等位基因，这是HLA高度多态性的主要原因。 ❖ 复等位基因：位于一对同源染色体上对应位
置的一对基因称为等位基因。在群体中占据 某同源染色体同一座位的两个以上的、决定 同一性状的基因。
一、MHC基因分类及其多样性： （一）人和小鼠MHC复合体中的基因座
HLA复合体及其编码的产物
➢HLA复合体位于6号染色体的短臂上，其分布 范围大约3600~4000 kb，含有至少10个基因位 点；
➢根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将 HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因 区。第Ⅰ和Ⅱ区内的多态基因分别编码HLA-Ⅰ和 HLA-Ⅱ分子。第Ⅲ区内的基因仅有少数与免疫 功能有关，其多编码血清补体成分和其它血清蛋 白，参与免疫应答的不同阶段。
III、维持空载MHC－I类分子肽结合沟槽的开放状 态。
IV、滞留未与TAP相互作用的MHC－I类分子。
2、MHC－I类分子的合成和组装
MHC I链(新合成) 进入内质网膜 同钙连接蛋白结 合 同2微球蛋白(2M)结合 钙连接蛋白分离, MHC I-2M异二聚体形成 与蛋白质复合体(钙网蛋白、 tapasin和 Erp57)结合
2 、共显性（codominance): HLA复合体中 每一个等位基因均为共显性，从而大大增加 了人群中HLA表形的多样性。
❖ 共显性：一对等位基因同为显性基因。
3、HLA复合体遗传特征
1）单元型（haplotypes）遗传方式 单元型：同一条染色体上紧密相连基因 的组合。
HLA单元型：同一条染色体上不同HLA 基因的组合。
➢HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ⅰb 基因。
➢作为HLA-Ⅰ类分子的重链，与15号染色体上β2 微球蛋白基因编码产物，通过非共价键结合后， 成为HLA-Ⅰ类抗原。
HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图
2. 结构：
二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： ◆ 链（重链）：
Soluble native Ag
Cell surface native Ag
T
Y
Soluble peptides
of Ag
Cell surface peptides of Ag presented by cells that
express MHC antigens
Cell surface peptides of Ag
MHC)
编码MHS的基因在同一染色体上呈 一组紧密连锁且具有高度多态性的基因 群，将这一连锁群统称为～。
四、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)
人类主要组织相容性抗原系统。编码 该抗原的基因也称HLA。
不同物种动物中MHS的名称不同
第二节、MHC基因及其编码的分子
TAP-1和TAP-2, 成异二聚体，与内质网膜伴随，可有 效地将肽转运至内质网。
（二）MHC－II类分子呈递抗原
三个阶段、一个场所
三个阶段：抗原肽段产生、肽段和内质网中组装的 MHC－II类分子分别进入MHC－II类分子器室 （MIIC）、肽段在MIIC中与MHC－II类分子结合 和表达。
一个场所： MHC－II类分子器室（MIIC）。
可溶性：存在于血清、初乳和尿液等 体液中。
（三）MHC－II类分子的分类、结构和分布
➢Ⅱ类基因区共包含9个免疫相关基因座：包括 HLADP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5个基因家族，每个家 族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-II 和 链。 来自同一个HLA-D家族的MHC-II 和 链组 成膜表面MHC-II分子，不同家族的 和 链不能配 对。 ➢第II区内其它免疫相关基因：抗原加工提呈相关基因 抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋 白酶体基因（LMP）。
小结：
I类抗原分子
肽结合区：结合多肽
免疫球蛋白样区： 结合CD4或CD8
跨膜区：锚定在 细胞膜上 胞内区：信号传递
II类抗原分子
HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布
组织
MHC I类分子
MHC II类分子
T细胞
+++
+/-
B细胞
+++
+++
巨噬细胞
+++
++
其他抗原提呈细胞 +++
+++
胸腺上皮细胞
+
+++
3、外源性抗原肽段和MHC－II类分子形成复 合物
Ii链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶）切割 MHC II-CLIP复合物 与HLA-DM结合 CLIP释放 空 出MHC－II类分子肽结合沟槽与14－20aa的抗原肽 段结合 MHC II类分子-肽复合物（在酸性内体） 细胞表面 TCR识别和同CD4分子结合（CD4T细 胞）。
基因型：HLA基因在体细胞两条染色体 上的组合称为基因型。
表型：某一个体HLA抗原特异性型别称 为表型。
2）共显性：一对等位基因的两个成员在杂 合体中都表达的遗传现象。
3）连锁不平衡：
❖基因频率：是指群体中携带某一等位基 因的个体数目与携带该基因座位各等位基 因个体数目总和的比例。
❖连锁平衡：假设两个基因座的两个等位 基因，其频率分别是p1和p2，若它们之间 的重组是随机的，其联合的频率，即单元 型频率h是p1Xp2，这样的结果即为连锁平 衡。
含99个氨基酸残基，分子量12kDa，由15号 染色体基因编码。与MHC－I类分子的抗原性无 关，也不直接参与和抗原肽段的结合，对于该分 子重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理 功能是必须的。
板书
3、 HLA-Ⅰ类分子的分布： 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表 面。
存在形式：
膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分 子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝 脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。
免疫球蛋白样区： 2 和2结构域与免疫球蛋白的Cg 3 和Cm4相似，具有非多态性。 2 --- CD4分子结合 部位。
跨膜区： 2 和2结构域C端侧各有一个短的连接区。 胞浆区：
3、 分布：
（1）APC --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细 胞； （2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。