pH敏感药物传递系统的研究进展

pH敏感型脂质体的研究进展10072855 王剑磊高材075摘要：本文对脂质体，着重对pH敏感型脂质体以及pH敏感型类脂组的系统组成作了一个较简单的介绍，并阐述了临界pH的影响因素及其应用。

关键词：pH敏感型脂质体、pH敏感型类脂组成的系统、临界pH的影响因素脂质体（Liposome）是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。

由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双分子层膜，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性。

脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。

这就是脂质体的被动靶向性。

脂质体主要成分是磷脂和胆固醇，其类似细胞膜的微球体。

20世纪年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。

70年代初用脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖甘酶治疗糖原沉积病首次获得成功。

脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点，但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。

近年来人们逐渐研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新犁脂质体以提高脂质体的稳定性;设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。

本文将着重对pH敏感型脂质体的研究进展做一综述。

1．pH敏感型脂质体(pH—sensitive Liposomes )pH敏感型脂质体是指在低pH时脂肪酯羧基质子化而引起六角相形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能性脂质体，是用含有pH敏感基团的脂质制备的，可在一定程度上避免溶酶体降解并增加包封物摄取量和稳定性，有效地将包封物转运到胞浆。

基于肿瘤间质液pH比正常组织低，应用pH敏感型脂质体载药能获得较非pH敏感型脂质体更好的转移效果。

在生活中，我们发现牵牛花的颜色不是固定不变的，牵牛花的颜色在每天的早晨是紫蓝色的，而到了中午和傍晚却慢慢地变成了红色。

这是为什么？植物学家研究发现，牵牛花含有的花青素在碱性溶液里呈蓝色，在酸性溶液里呈红色。

同时空气中的二氧化碳可以提高牵牛花的酸性。

因此一天当中随着牵牛花对二氧化碳吸收量的逐渐增火，牵牛花里的酸性也随之提髙，这样，人们在一天之中看见牵牛花的颜色是由紫色逐渐变红色的。

“pH是化学、生物和生理系统中比较重要的环境因素，作为刺激信号的操作具有便携性。

”Part.1/ pH响应材料pH响应性材料（pH-responsive materials)是一种刺激响应型聚合物，能够响应溶液pH的变化发生结构和性能变化(例如表面活性、链构象、溶解度和构型)。

“pH响应聚合物”通常用于描述具有可电离的酸性或碱性残基的聚合物，其电离度取决于溶液的pH值。

pH响应聚合物可以具有线性、支化或网络结构。

它们可能会根据自身结构对溶液条件表现出不同的响应和自组装行为。

例如，pH 值变化可能会导致聚合物链中官能团的(去)质子化。

某些情况下，pH值变化可能会引起均聚物絮凝、链塌陷、延伸和沉淀。

也可能导致自组装，形成胶束、单体、凝胶、囊泡、(去)溶胀等。

具有pH响应嵌段的嵌段(共)聚合物，支链(共)聚合物和星形(共)聚合物在pH改变时表面活性会发生变化。

此外，水凝胶和树状聚合物的结构在pH变化时表现出(去)溶胀行为。

用聚合物改性的表面在pH值变化时能得到离子表面和薄/厚涂层[1]。

Part.2/ pH响应材料的分类通常，含有碱性单体的pH响应聚合物在酸性条件下表现为阳离子聚合物，含酸性单体的聚合物在碱性条件下表现为阴离子聚合物。

1.阴离子型：pH响应性阴离子基团[伯胺基（-NH2)，仲胺基（- NRH)，叔胺基（-NR2)]2.阳离子型：pH响应性阳离子基团[羧酸类（如海藻酸)，磷酸类（磷脂类细胞膜)]有必要根据不同的应用，选择这两种类型之一的单体或将它们结合使用。

pH/还原双敏感四价铂聚合物前药纳米协同输送体系的制备与表征近几十年来,纳米药物传递系统(Nano-drug delivery system,Nano-DDS)在癌症治疗中取得了重大的研究进展,部分纳米药物制剂已经上市或正在进行临床实验。

然而,这些纳米药物传递系统仍存在诸如载体结构和成分复杂,载体及代谢产物可能产生毒副作用或免疫反应,载药量较低,药物提前释放以及药代动力学批次间差异等问题,严重限制了其应用。

针对这些问题,基于前药的纳米药物输送体系得到了广泛的开发与应用。

其中,化疗药物通过可断裂的连接键与聚合物连接的纳米前药体系,有望实现更高效的药物输送和更精确药物释放,已经在临床癌症治疗中显示出巨大的应用潜力。

制备聚合物前药时常用的聚合物有两亲性嵌段共聚物、树枝状聚合物和梳状聚合物等,这些聚合物具有大量的活性官能团用于表面修饰和负载药物。

然而,这些聚合物结构复杂、合成步骤繁琐、分离纯化困难、载体可能引起毒性等一系列问题限制了它们的广泛使用。

此外,一个理想的纳米药物系统需要在聚集到肿瘤部位或者被肿瘤细胞内化后立即释放装载的药物。

然而,大多数疏水性药物位于自组装纳米载体的内核,因此药物释放速率和释放量受到药物与聚合物主链之间可断裂键的限制。

针对这种情况,主链型线性聚合物前药获得了广泛研究,药物及其衍生物作为聚合物主链结构而不是偶连在聚合物侧基上,实现了对纳米药物载体成分的精确控制,增加了载药量,避免了药物的爆释现象。

本论文中,我们以小分子抗肿瘤药物顺铂(Cisplatin)和酸敏感的原酸酯单体制备了多功能四价顺铂聚合物前药,并和另一种抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)自组装得到pH/还原双敏感的聚合物前药胶束纳米协同输送体系。

首先将二价顺铂氧化并进一步修饰得到了两端带有羧基的四价铂配合物(DS-CP),将其与本课题组设计的两端带有氨基的原酸酯单体(OE monomer)进行了缩聚反应,成功制备了一种pH与还原双敏感的聚合物前药,命名为P(OEDS-CP)。

纳米药物传递系统在癌症治疗中的应用研究随着科技的飞速发展，纳米技术在医学领域中的应用日益广泛。

其中，纳米药物传递系统被广泛研究和应用于癌症治疗。

本文将探讨纳米药物传递系统在癌症治疗中的应用研究，从理论基础到实践成果进行阐述。

纳米药物传递系统，简称NDDS，是指通过纳米技术将药物封装在纳米级载体中，并通过靶向递送的方式将药物精确传送到肿瘤部位。

这种针对性传递药物的方式不仅能提高药物的治疗效果，减少药物在体外的损失，还能减轻患者的不良反应。

首先，我们来讨论纳米药物传递系统的理论基础。

纳米级载体可以是纳米颗粒、纳米胶束、纳米乳液等，这些载体可以通过改变组成、形状和表面修饰来实现对药物的封装和释放。

此外，载体的尺寸在纳米级别，使其能够更好地穿过血脑屏障和肿瘤内新生血管，从而实现对肿瘤的靶向治疗。

在药物的封装过程中，可以利用静电相互作用、疏水作用力等方式将药物有效地封装进载体中。

这样，药物就能够在体内稳定地存在，并在到达肿瘤部位后释放出来，发挥作用。

然后，我们来讨论纳米药物传递系统在癌症治疗中的实践应用。

目前，很多研究已经证明纳米药物传递系统具有良好的肿瘤靶向性和药物释放性能。

例如，通过在纳米载体表面修饰靶向配体，可以使纳米药物精确地与肿瘤细胞结合，提高药物的有效浓度，从而增强治疗效果。

同时，纳米载体还可以被设计成响应性释放药物的系统，例如通过pH敏感材料，可以在肿瘤内部酸性环境下释放药物，提高药物的局部浓度。

此外，纳米药物传递系统还可以通过多药联合治疗的方式，将不同的抗癌药物封装在同一载体中，实现联合治疗的效果。

这些实践应用的研究成果充分证明了纳米药物传递系统在癌症治疗中的巨大潜力。

最后，我们来讨论一些纳米药物传递系统在临床中的应用案例。

目前，有些纳米药物传递系统已经获得了临床批准，并在癌症治疗中取得了良好的效果。

例如，通过将抗癌药物载体化，可以提高药物的生物利用度和稳定性，减轻剂量和给药频率，从而减少不良反应。

pH敏感脂质体在药物传递系统中的应用曾慧琳;王姗姗;符旭东【摘要】近年来,pH敏感脂质体研究取得显著进展.该文从pH敏感脂质体结构、特点、释药原理、构建以及作为载体的应用等方面进行综述,以期为pH敏感脂质体的应用和研究等提供参考.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(033)003【总页数】4页(P348-351)【关键词】pH敏感脂质体;载体;释药原理【作者】曾慧琳;王姗姗;符旭东【作者单位】广州军区武汉总医院药剂科,武汉,430070;湖北中医药大学药学院2012级研究生班,武汉,430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉,430070;湖北中医药大学药学院2012级研究生班,武汉,430065;广州军区武汉总医院药剂科,武汉,430070【正文语种】中文【中图分类】R94近年来,随着对脂质体关注的增加,对其进行表面修饰,产生了pH敏感脂质体,这不仅弥补了常规脂质体的缺点,提高了脂质体的靶向性,还促进药效的充分发挥并提高基因的表达水平,在药物传递系统中具有良好的应用价值。

本文对pH敏感脂质体的结构、特点、释药原理、构建以及其作为载体的应用等方面展开简要论述。

pH敏感脂质体(pH-sensitive liposomes)是一种对pH敏感的脂质体,其结构中的脂质双分子层的稳定性随环境pH变化而变化,同时也可称其为酸敏脂质体。

在肿瘤间质液、局部缺血区域以及被感染或有炎症的区域,其pH比周围正常组织明显偏低,出现异常酸化现象,基于病变组织生理环境pH改变,研究者开发了pH敏感脂质体[1]。

目前研究的pH敏感脂质体主要集中于两大系统,第一大系统是采用pH敏感性类脂组成,第二大系统则是采用pH敏感性的聚电解质结合在脂质体的表面而形成[2]。

pH敏感脂质体在pH=7.4中性环境时结构稳定,而在pH较低的酸性环境下,可使脂肪酸羧基质子化,进而引起六方晶相(H11相)的形成,促使其膜相互融合来释放药物[1,3]。

药物递送系统的设计与优化研究1.药物递送系统的设计要素（1）递送系统类型：药物递送系统可以是物理性递送系统、化学性递送系统或生物性递送系统。

物理性递送系统包括微流控系统、电脑控制的泵系统等；化学性递送系统包括纳米传输系统、递送载体等；生物性递送系统包括生物标记、肽递送系统等。

（2）药物载体：药物载体是药物递送系统中用于负载和传递药物的材料。

常用的载体包括纳米颗粒、脂质体和水凝胶等。

药物载体的选择应基于药物的特性和目标递送区域的生理环境。

（3）靶向策略：靶向策略是指通过调节药物载体的表面性质，使其能够选择性地识别和粘附到特定细胞或组织。

常见的靶向策略包括利用免疫磁性、特定蛋白质和脂质相互作用等。

2.药物递送系统的优化方法（1）递送效率优化：递送效率是指药物从载体传递到目标区域的速度和程度。

优化递送效率的方法包括增加载体与药物的负载能力、调节载体的形态和尺寸，以及优化药物与载体之间的相互作用。

（2）靶向性优化：通过调节药物载体的表面性质，例如表面修饰或功能化，可以使其具有更好的靶向性。

靶向性优化的方法包括改变载体表面的电荷性质、增加靶向配体的表面密度，以及利用高亲和力靶向共价键合等。

（3）控释性优化：药物的控释性是指药物在递送过程中的释放速率和时间。

控释性优化的方法包括调节药物与载体的物理化学性质、设计递送系统的结构和形态，以及利用温敏材料或pH敏感材料等。

3.相关研究进展近年来，药物递送系统的设计与优化研究取得了许多重要进展。

例如，纳米颗粒作为药物载体在递送系统中得到广泛应用。

研究人员发现，通过调节纳米颗粒的表面化学性质和形态，可以实现更高效的药物靶向递送。

同时，研究还发现改变纳米颗粒的结构和尺寸可以调节药物的控释性，从而进一步优化整个递送系统的性能。

总之，药物递送系统的设计与优化是现代药物研究发展的重要方向。

未来的研究将进一步探索新的药物递送系统的设计原理，并寻求更有效、精确的药物递送机制。

同时，药物递送系统的设计还应注重递送系统与宿主体系的相互作用，以提高药物的生物利用度和临床效果。

使用纳米技术进行药物传递的技巧介绍纳米技术在医药领域的应用越来越广泛，其中之一就是利用纳米技术进行药物传递。

这项技术可以将药物精确地送到需要药物治疗的部位，提高治疗效果，降低副作用。

下面将介绍几种常见的使用纳米技术进行药物传递的技巧。

一、纳米粒子载体技术纳米粒子载体技术是利用纳米级的粒子作为药物的载体，将药物包裹在纳米粒子的表面或内部。

这种技术可以提高药物的溶解度、稳定性和存储性，同时减少药物的毒性和副作用。

1. 脂质纳米粒子（Liposomes）脂质纳米粒子是一种由一个或多个脂质双层包裹的空心小囊泡，能够有效地将药物输送到细胞内。

脂质纳米粒子可以通过改变其表面特性来定向输送药物，比如在表面引入特异性配体，使其能够选择性地结合到靶细胞上。

此外，脂质纳米粒子还具有较好的生物相容性，不易诱导免疫反应。

2. 聚合物纳米粒子（Polymeric Nanoparticles）聚合物纳米粒子是由聚合物材料制成的纳米粒子，可以用来包裹各种类型的药物。

聚合物纳米粒子可以通过聚合物的特性来控制药物释放的速率和时间，从而提高药物的疗效。

此外，聚合物纳米粒子的大小和形状也可以通过调节聚合物材料的性质来进行控制，进一步优化药物的输送效果。

二、靶向药物输送系统靶向药物输送系统利用药物的特异性识别能力，将药物精确地输送到特定靶点。

这种系统可以通过纳米技术来实现。

1. 核酸纳米递送系统核酸纳米递送系统用于输送基因或RNA等核酸药物。

将核酸药物包裹在纳米粒子中，通过表面修饰特定的配体或抗体，使纳米粒子能够靶向细胞或组织，并释放药物。

这种系统通过靶向细胞内的特定基因或信使RNA，可以治疗各种遗传性疾病和癌症。

2. 磁性纳米颗粒靶向递送系统磁性纳米颗粒靶向递送系统利用纳米级的磁性颗粒定位药物输送。

通过在纳米颗粒表面修饰磁性物质，使纳米颗粒具有磁导性，并结合外部磁场的作用，将药物精确地输送到特定的器官或组织。

这种系统可以在外部控制下实现药物的释放和定位输送，提高治疗的精准性和效果。

经皮给药制剂的研究进展综述经皮给药制剂的研究进展摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。

本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。

在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。

传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。

加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。

注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。

一、西药经皮制剂目前西药经皮制剂已有十多个品种上市,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。

近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。

二、中药经皮制剂中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。

但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。

国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。

但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。

通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效成分数据库,以便对有效单体的经皮吸收性进行研究、开发有效的经皮促进剂和促进方法;同时,将中医的综合诊治理论同经络学、脏象学等传统的中医理论相结合,可能是开发中药经皮制剂的有效途径。

磁性纳米材料在药物传递中的应用在现代医学领域，药物传递系统的不断创新和优化是提高治疗效果、减少副作用的关键。

近年来，磁性纳米材料因其独特的物理化学性质，在药物传递领域展现出了巨大的应用潜力。

磁性纳米材料通常指尺寸在纳米级（1 100 纳米）的具有磁性的材料，如氧化铁纳米粒子等。

它们具有超顺磁性，即在外部磁场存在时能够被迅速磁化，而在磁场消失后磁性也很快消失，这一特性为其在药物传递中的应用奠定了基础。

首先，磁性纳米材料能够实现药物的靶向传递。

通过在纳米粒子表面修饰特定的分子，如抗体、配体等，可以使其特异性地结合到病变部位的细胞或组织上。

当施加外部磁场时，载药的磁性纳米粒子能够在磁场的引导下富集到靶向部位，提高药物在病灶处的浓度，从而增强治疗效果，同时减少药物对正常组织的损伤。

例如，对于肿瘤的治疗，磁性纳米粒子可以通过与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，在磁场作用下精准地将药物递送到肿瘤组织内部，提高抗肿瘤药物的疗效，降低全身性的毒副作用。

其次，磁性纳米材料还能够提高药物的负载量和稳定性。

由于其高比表面积和孔隙结构，磁性纳米材料可以负载大量的药物分子。

同时，纳米粒子的外壳可以对药物进行保护，防止其在体内环境中过早降解或失活，从而延长药物的半衰期，提高药物的生物利用度。

再者，磁性纳米材料能够实现药物的控释。

通过对纳米粒子的结构和组成进行设计，可以实现药物在特定条件下的缓慢释放。

例如，利用 pH 敏感的聚合物对磁性纳米粒子进行包裹，当纳米粒子到达肿瘤等酸性环境时，聚合物外壳发生降解，从而释放出药物。

这种控释机制能够更好地模拟药物在体内的自然代谢过程，减少药物的突释现象，降低药物的毒性。

在实际应用中，磁性纳米材料的制备方法和表面修饰技术至关重要。

常见的制备方法包括共沉淀法、水热法、溶胶凝胶法等。

这些方法可以制备出尺寸均匀、形貌可控的磁性纳米粒子。

而表面修饰则是为了提高纳米粒子的生物相容性、稳定性和靶向性。

常用的修饰材料有聚乙二醇（PEG）、壳聚糖、多肽等。

pH值对铜绿假单胞菌耐药特征的影响及机制研究研究背景和目的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)属于革兰氏阴性菌,它在自然界的分布十分广泛,是导致人类疾病的最重要的条件致病菌之一。

尤其在呼吸系统感染疾病中最为常见,而且是呼吸机肺炎和获得性感染的重要病原体。

由于目前抗生素滥用问题十分严重,铜绿假单胞菌的耐药率呈现逐年提高的趋势,由于铜绿假单胞菌极易生成生物被膜(Biofilm)从而逃避免疫系统攻击,也降低了抗生素疗效;并可通过基因突变、获得外源耐药基因、外排泵等多种方式导致对青霉素类、先锋霉素类、碳青霉烯类、单菌霉素、氨基糖甙类、多粘菌素类和氟喹诺酮类抗生素耐药甚至是泛耐药。

面对严峻的耐药形势,除了开发新型抗生素以外,目前研究方向有“老药新用”和“利用共生菌抑制致病菌”等方法,但存在新药开发周期长、新技术应用范围窄等缺点,因此急需简便易行有效的方法来改善抗生素疗效。

我们发现,致病菌感染部位的内环境在感染控制与治疗过程中起到了关键作用。

然而,以往的耐药研究多集中在体外,而人体内环境对致病菌耐药性的影响却知之甚少。

由于感染部位的表面性质、基础疾病以及pH值都会对细菌生理活动甚至是耐药性产生影响。

为了达到通过改变感染部位内环境提高抗生素治疗效果,因此必须在感染环境中研究致病菌耐药性和致病性的影响及并探讨其分子机制。

pH值对维持人体正常生理活动至关重要,为了维持组织的正常生理功能,内环境一般具有稳定的pH值。

在临床上多种疾病能够导致气道内及体液中的pH 值发生改变,这种改变将会对定植在气道表面的病原微生物产生作用,影响抗生素的抑菌活性、生物被膜生成以及毒力因子的分泌,但pH值的改变如何影响以上致病性相关表型?这一过程中有哪些关键基因或蛋白参与?如何通过改变环境pH 提高感染状态下抗生素疗效?对于以上问题目前尚无明确结论。

为了揭示铜绿假单胞菌在不同pH值条件下耐药特征的一般规律,发现不同pH值对影响铜绿假单胞菌耐药与生物被膜生成的关键调控分子,进而通过改善内环境来提高抗生素治疗效果,本研究利用微生物学、分子生物学以及RNA-seq 等现代技术,通过模拟呼吸道中的pH值,对铜绿假单胞菌耐药特征与基因背景的相关性进行深入分析与研究,10揭示pH值对铜绿假单胞菌毒力分泌、被膜生成等致病因素的作用规律,为提高抗生素治疗效果、延缓或逆转铜绿假单胞菌耐药及抑制生物被膜生成提供重要理论支持。