华法林药理作用及临床应用论文

华法林的临床应用和注意事项发布时间：2021-07-01T09:35:29.740Z 来源：《医师在线》2021年12期作者：刘青云[导读] 华法林主要用于抗凝治疗，使用方便、疗效显著，但作为常用的抗凝血药，容易受到患者依从性、药物和食物的影响，从而导致抗凝不足或者出血倾向。

刘青云云南大学附属医院 650021前言：华法林主要用于抗凝治疗，使用方便、疗效显著，但作为常用的抗凝血药，容易受到患者依从性、药物和食物的影响，从而导致抗凝不足或者出血倾向。

本文通过阐述华法林的药理作用、副作用、影响因素，通过实验室检查和患者用药教育，为患者提供规范化、个体化治疗方案，从而促使临床医生和患者合理安全用药。

华法林属于香豆素类口服抗凝药，与维生素K竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X合成过程中的谷氨酸羧基化受抑制, 这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段 (有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果。

1.适用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。

5个大型临床试验的荟萃分析结果显示：华法林抗凝治疗使卒中的发生率下降68％、死亡率下降33％、复合终点事件(卒中、体循环栓塞和死亡)发生率下降48％，而且在有血栓栓塞高危因素(如高龄、高血压、有栓塞史、糖尿病)的患者获益更明显，由此确立了华法林抗凝治疗的重要性。

调查发现，随着华法林应用的增加，缺血性卒中发生率相应减少，而出血性卒中发生率基本保持不变[1]。

华法林在长期临床应用中，挽救了大量的生命。

华法林在美国和欧洲人中的应用较高，而在中国人中的应用较低[3]。

以房颤为例，在美国和欧洲，房颤患者华法林的使用率为68％～70％，而在中国，仅为2．7％L3]。

华法林的不足(治疗窗窄、个体剂量差异大、起效和失效时间长、影响因素多)、适合中国人种的个体华法林给药方案的缺失以及对华法林抗凝作用重要性认识的不够，使国内的临床医生高估了华法林的出血风险，导致了华法林在中国的应用偏低[2]。

华法林对应的临床应用
华法林是一种广泛应用于临床治疗的抗凝药物，被用于预防和治疗
各种血栓性疾病。

华法林属于维生素K拮抗剂，通过抑制凝血因子的
合成来达到抗凝的效果。

在临床上，华法林的应用具有一定的指导原
则和注意事项，下面将对其临床应用进行详细介绍。

首先，华法林主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞症（DVT）和肺栓
塞（PE），心房颤动等疾病。

对于已经发生的血栓事件，华法林可以
帮助减少再次发生的风险，对于高危患者更是必不可少的药物之一。

其次，在使用华法林时，应该遵守个体化的用药原则，根据患者的
具体情况和凝血指标来调整剂量。

一般来说，初次使用华法林时需要
进行密切监测，调整剂量以达到稳定的国际标准化比值（INR）水平。

INR是用来监测患者凝血功能的指标，通过调整华法林的剂量来维持
在合适范围内的INR值，从而确保抗凝疗效的安全性和有效性。

此外，华法林的应用还需要患者和医生之间密切的配合与沟通。

患
者需要定时复诊，定期检测INR值，并按照医生的建议进行用药调整。

同时，患者需要避免一些影响华法林疗效的因素，如饮食中维生素K
的摄入量，与其他药物的相互作用等，以确保疗效的稳定性。

总的来说，华法林作为一种重要的抗凝药物，在临床上有着重要的
应用意义。

在正确指导下，合理使用华法林可以有效预防和治疗各种
血栓性疾病，提高患者的生活质量和治疗效果。

同时，在使用过程中
需要密切监测患者的情况，调整剂量，保持良好的沟通，以确保疗效
的安全有效。

浅谈华法林的临床应用发表时间：2010-01-13T09:04:30.060Z 来源：《中外健康文摘》2009年第30期供稿作者：郝旭红[导读] 华法林是目前国际上最常用的长效抗凝剂，是治疗和预防静脉血栓性疾病的主要药物之一郝旭红（中国人民解放军第二五二医院心内二科河北保定 071000）【中图分类号】R816.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2009)30-0130-02华法林是目前国际上最常用的长效抗凝剂，是治疗和预防静脉血栓性疾病的主要药物之一。

静脉血栓患者使用该药后疗效的个体差异比较大，需定期查血凝指标，并在专业治疗静脉血栓医生指导下调整用药。

否则可能造成静脉血栓复发，静脉血栓控制不佳，静脉血栓继续加重或出血等严重后果，甚至危及生命。

1 华法林的使用方法口服：成人开始时每日10～15mg，3日后根据凝血酶原时间或凝血酶原活性来确定维持量，其范围为每日2～10mg。

用药期间凝血酶原时间应保持在25～30秒（正常为11～15秒），凝血酶原活性至少应为正常值的25％～40％。

不能用凝血时间或出血时间代替上述２项指标作为监测方法。

2 华法林的注意事项2.1主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。

无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。

凝血酶原时间超过正常的2.5倍、凝血酶原活性降至正常值的15％以下或出现出血时，应立即停药。

严重时可用维生素Ｋ口服或缓慢静注，用药后６小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。

必要时，也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。

2.2有出血倾向病人，如血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾病、活动性消化性溃疡、脑、脊髓及眼科手术病人禁用。

2.3以下情况需慎用恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。

华法林的临床应用看这一篇就懂了长期以来，华法林一直是临床抗凝治疗的基础性药物。

在新型口服抗凝药捷报频传的今天，虽然它具有种种的缺陷（如治疗窗窄、容易受到其他药物、食物干扰以及需要频繁抽血监测），但由于其充足的循证医学证据、使用经验以及低廉的价格，在短时间内华法林的地位还不能完全被取代。

从毒药到救命药上世纪 20 年代，北美的牧场主发现他们的牛羊在受到轻微的外伤后出血不止，甚至因此死去。

此时正值经济大萧条，畜牧业作为当地的重要经济支柱因此受到重创，更是令当地人民的生活雪上加霜。

奇怪的是，这些牲畜并没有感染的迹象，那么是什么导致牛羊大批死去呢？为了搞清原委，经过一段时间的研究，人们最终发现由于当地天气潮湿，牧草发霉，而牧民不舍得扔掉发霉的牧草，牲畜由于食入发霉的牧草中的一种双香豆素类的物质而导致出血。

此后人们对这种物质进行了改造，终于在1948 年筛选出了毒性最强的一种衍生物作为老鼠药使用。

由于天然的双香豆素的分离以及这种衍生物的研制是Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF）这个基金会资助的，所以这个强效的老鼠药被称为 Warfarin（华法林）。

时至今日，华法林依然是某些老鼠药的成分，甚至新闻时有报道由于误食被老鼠药毒死的老鼠肉而导致人类出血的事情。

作为老鼠药时，它还有另一个名字——杀鼠灵。

后来有个想不开的人想通过吃华法林的方式自杀，但是被送到医院注射维生素K 之后居然完全康复了。

于是人们开始意识到华法林在一定范围内是安全的，可以作为对抗血栓的药物。

>>上下滑动卡片即可查看<<1954 年，美国FDA 正式批准华法林作为药物应用于人类，但是曾经的老鼠药用在人类身上多少会引起一些顾虑。

1955 年，美国总统、二战英雄艾森豪威尔突发心梗，医生给总统使用了华法林，无意中也给华法林做了最有效的广告。

从此华法林逐渐被人们所接受，并挽救了无数人的性命。

华法林的作用机制与临床药物学From: 网络一、作用机制华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。

结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。

肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。

华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。

与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。

负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。

因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。

二、华法林的药代动力学华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。

华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。

华法林的半衰期36～42h，在血浆中主要与白蛋白结合。

胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。

浅谈华法林的临床应用华法林是目前临床上最常用的口服抗凝药物，但其剂量在不同种族间及个体间存在较大差异，甚至可相差20倍以上。

因此，如何将不同患者的华法林剂量调整到既安全又有效的范围内，实现华法林个体化用药，一直是临床关注的问题。

华法林为香豆素类口服抗凝药，临床用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，多种外科、介入手术后也须常规服用。

但是，华法林可与许多药物或食物产生相互作用，不仅影响治疗效果，还易引发不良反应。

因此，临床医师应特别注意华法林与其他药物或食物的相互作用，以保证安全应用。

华法林与其他药物、食物相互作用的主要机制华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。

华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢，R型由CYP3A4等酶代谢。

华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。

可与华法林发生相互作用的西药增强华法林抗凝作用●影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。

●与血浆蛋白结合率高的药物，如水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。

●抑制CYP酶系活性的药物，如大环内酯类抗生素、胺碘酮、别嘌醇、单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、西咪替丁、三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。

●增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。

●干扰血小板功能的药物，如大剂量的阿司匹林、前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛等）、氯丙嗪、苯海拉明等。

●其他药物包括丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。

此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。

减弱华法林抗凝作用●CYP酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，如苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、利福平、灰黄霉素等。

5 华法林的临床应用华法林的临床应用一、华法林的抗凝机制：华法林属于香豆素类抗凝药物，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使没有活性的氧化性维生素K 无法还原为有活性还原性的维生素K ，阻止维生素k 的循环，干扰依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，从而达到抗凝的目的。

二、华法林的抗凝特点：胃肠吸收快，生物利用度高：口服后真正起作用至少需要3天，停用华法林后，约4天左右INR 才能恢复至正常水平，抗凝峰值可延长至72-96小时。

不宜单用于急性期的抗栓情况，因为起效慢。

不良反应：主要不良反应为出血，分为轻度出血和严重出血；轻度包括：口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮肤瘀斑或血肿等；严重出血包括：腹腔出血、脑出血等三、影响华法林抗凝效果的因素1、遗传因素：维生素K 环氧化物还原酶（VKOR ）的基因多态性；细胞色素P450（CYP450）酶的基因多态性2、疾病因素：肝损伤、严重肝脏疾病：减弱华法林代谢，导致华法林作用增强；发热、甲亢：发热使凝血因子分解代谢增强，导致华法林的作用增强；腹泻、呕吐：导致华法林的吸收减少，作用减弱。

3、药物因素：阿司匹林、非甾体抗炎药：抑制血小板功能增加华法林相关性的出血；消胆胺：通过减少华法林胃肠道的吸收；催眠药、利福平、灰黄霉素：通过提高肝内酶的活性，加快华法林的代谢；西咪替丁、奥美拉唑：能抑制R-华法林的代谢清除，作用增强；胺碘酮：对R-华法林和S-华法林代谢清除有抑制作用；雌激素、口服避孕药：使血液中凝血因子含量增加，减弱华法林的作用；有些药物通过抑制维生素K 依赖凝血因子合成、加快清除或干扰其他凝血途径增强华法林的抗凝作用。

如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、水杨酸、肝素等；磺胺类和广谱的抗生素能加强华法林的抗凝作用。

4、食物因素：食物中维生素K 的含量会影响华法林的抗凝作用，维生素K 含量越丰富, 华法林作用越弱。

常见富含维生素K 的食物：蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜等5、其他因素：吸烟：香烟中的多环芳烃等化合物可诱导肝药酶的表达，因此长期吸烟的患者可通过加强华法林的代谢而减弱华法林的效果。