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（R）-a-硫辛酸的合成新工艺及杀菌活性研究的开题报告一、选题背景及意义硫辛酸是一种重要的农药中间体，在农业生产中具有较广泛的应用前景。
目前，硫辛酸大多采用醛基化反应制备，但该方法存在反应条件苛刻、废弃物产生多和成本高等问题。
因此，开发一种新的、环保且低成本的合成工艺，具有重要的理论和实践意义。
二、研究内容和目标本研究旨在开发一种新的、高效、环保、低成本的硫辛酸合成方法，并研究其杀菌活性。
具体的研究内容包括：1. 硫辛酸的合成新工艺的研究；2. 化合物的结构表征；3. 杀菌活性测试。
其目标是：1. 确定硫辛酸的新的合成方法；2. 确定新合成化合物的结构，并进行充分的表征；3. 研究新合成硫辛酸的杀菌活性，并与市售农药进行比较。
三、研究方法和技术路线1. 合成新工艺的研究(1)国内外文献调研，了解硫辛酸制备新技术；(2)筛选合适的合成方法并进行优化、改进，确定最佳反应条件；(3)对新的工艺进行温度、时间、催化剂种类和用量等因素的优化试验，得出最佳反应条件；(4)分离、纯化产物。
2. 化合物的结构表征(1)质谱分析，确定分子量；(2)核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）对分子结构进行表征；(3)红外光谱（IR）对产物进行功能基分析和结构确定。
3. 杀菌活性测试(1)物种选择：丙酮杆菌、枯草芽孢杆菌、弧菌、青霉；(2)培养基选择：Luria-Bertani（LB）平板；(3)板上法进行抑菌试验；(4)比较不同浓度的硫辛酸对菌落形成的影响。
四、预期结果及意义1. 预计通过优化反应条件，实现硫辛酸的高效、环保低成本合成；2. 确定新生产工艺所得化合物的结构，并进行充分的表征；3. 通过杀菌活性测试，评价所合成硫辛酸的杀菌效果，为工业生产提供参考依据；4. 本研究对于开拓新的农药中间体生产工艺，促进农业生产健康发展，具有重要的理论和实践意义。
r硫辛酸合成工艺流程英文回答：The synthesis process of R-sulfoxide involves several steps. Firstly, the starting material, which is usually an alkyl halide, is reacted with a nucleophile, such as a thiol, in the presence of a base. This reaction is known as nucleophilic substitution and results in the formation of an alkyl thiolate.Next, the alkyl thiolate is oxidized to form the corresponding sulfenic acid. This oxidation can be achieved by using an oxidizing agent, such as hydrogen peroxide or peracids. The sulfenic acid is an intermediate in the synthesis of R-sulfoxide.To convert the sulfenic acid to R-sulfoxide, a second oxidation step is required. This can be done by using a stronger oxidizing agent, such as m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) or potassium permanganate. The sulfenic acidreacts with the oxidizing agent to form R-sulfoxide.After the formation of R-sulfoxide, it can be isolated and purified through various techniques, such asdistillation or chromatography. The final product is a pure and highly reactive compound that can be used in various applications, such as pharmaceuticals or agrochemicals.中文回答：R-硫辛酸的合成工艺流程包括几个步骤。
![硫辛酸的精制方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/6c54c771a9956bec0975f46527d3240c8447a1b0.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1789261A[43]公开日2006年6月21日[21]申请号200510057458.1[22]申请日2005.12.21[21]申请号200510057458.1[71]申请人重庆药友制药有限责任公司地址401121重庆市渝北区人和镇星光大道100号[72]发明人刘永红 谭俊杰 王小霞 [51]Int.CI.C07D 339/04 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 6 页[54]发明名称硫辛酸的精制方法[57]摘要本发明公开了一种硫辛酸的精制方法。
将待纯化的硫辛酸粗品在碱性水溶液中溶解，调节pH值为9.6－11.6，过滤除去不溶性微粒；滤液酸化至pH值为6－7，过滤除去富含聚合物杂质的硫辛酸；滤液进一步酸化至pH值为2.0－6.4，析晶，过滤；减压干燥即得高纯度的硫辛酸。
本发明制得的硫辛酸不含有机溶剂，纯度较高，单个杂质的含量均小于0.1％。
本发明方法简便，易于操作，适于工业化大生产。
200510057458.1权 利 要 求 书第1/1页1.一种硫辛酸的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将待纯化的硫辛酸粗品在碱性水溶液中溶解，调节pH值为9.6-11. 6，过滤除去不溶性微粒；b)滤液酸化至p H值为6-7，过滤除去不溶性微粒；c)滤液进一步酸化至p H值为2.0-6.4，析晶，过滤；d)减压干燥即得高纯度的硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中碱性水溶液中硫辛酸的含量为5-20％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱性溶液含有的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氨或伯，仲或叔胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中过滤之前，加入基于硫辛酸重量的0.1-0.5％的活性炭。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)和c)中pH调节所用的酸是盐酸，硝酸，硫酸或磷酸等无机酸。
硫辛酸生产工艺硫辛酸是一种有机化合物，化学式为CH3(CH2)6COOH，常用作高级酯类航空润滑剂的原料。
硫辛酸的生产工艺主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：硫辛酸的主要原料是己内酯，己内酯通过氧化反应转化为硝基己烷，再通过水解反应生成硫辛酸。
其他辅料包括催化剂和溶剂等。
2. 氧化反应：将己内酯与氧气在反应器中进行氧化反应。
反应条件包括温度、压力和氧气浓度等。
催化剂通常采用锰盐类催化剂，如锰醋酸盐，可以加速反应速度。
3. 水解反应：将反应得到的硝基己烷与水在反应器中进行水解反应，生成硫辛酸。
水解反应条件包括温度、压力和水的用量等。
催化剂通常采用酸性催化剂，如硫酸或磷酸等。
4. 分离和纯化：将反应混合物进行分离和纯化，得到纯度较高的硫辛酸。
常用的分离和纯化方法包括萃取、蒸馏、结晶和过滤等。
5. 产品收集和包装：将纯化后的硫辛酸进行收集和包装，以便存储和使用。
硫辛酸生产工艺需要注意以下几个问题：1. 反应控制：控制反应温度、压力和催化剂用量等参数，以保证反应的进行和产物的质量。
2. 安全措施：由于硫辛酸的生产过程中可能涉及到氧气和酸性物质的使用，需要采取必要的安全措施，如通风装置和防护设施等，以减少事故发生的风险。
3. 节能减排：根据绿色化学的原则，尽量采用节能减排的工艺，如优化反应条件、使用高效催化剂和回收利用废气等。
4. 质量控制：对生产过程中的原料和产物进行质量控制，以保证产品的合格率和一致性。
总结起来，硫辛酸的生产工艺包括原料准备、氧化反应、水解反应、分离和纯化，需要注意反应控制、安全措施、节能减排和质量控制等问题。
这些工艺步骤和注意事项的合理设计和实施，可以提高硫辛酸的产量和质量，并降低生产成本和环境风险。
成硫化钠溶液。
在500mL圆底烧瓶中，加入6.8-二氯辛酸乙酯50g、纯化水150 g、硫磺8g、四丁基溴化铵3.5g。
搅拌下加热至82℃，滴加硫化钠溶液，于1小时滴完，滴加温度保持在70℃。
滴加结束后继续反应5 小时，降温到65℃，静止约60 分钟，分层，得到硫辛酸乙酯48.3g。
然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠24.2g 和四丁基溴化铵1.93g 抽入水解釜到3000mL 的反应釜中，搅拌，加热至70℃，保温13 小时，趁热抽滤至5L 的反应釜中，滴加5%的盐酸，滴加温度在10℃下，调节pH值约为1。
然后过滤接得到粗品硫辛酸32g。
然后将粗品硫辛酸加入到500mL的反应釜中，加入270g环己烷和54g乙酸乙酯，加热升温至40℃，保温30分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入35℃纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到40℃后，加入4g 硅胶，搅拌2h 后，抽滤，冷却至内温15℃，搅拌析晶2.5小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在40℃干燥12小时得到24.9gα-硫辛酸，收率为60.7%。
在500mL烧杯中加入纯化水120g，搅拌下，加硫化钠31.2g，温度在40℃溶解，配制成硫化钠溶液。
在500mL 圆底烧瓶中，加入6.8- 二氯辛酸乙酯50g、饮用水150g、硫磺15g、四丁基溴化铵3.5g。
搅拌下加热至84℃，滴加硫化钠溶液，于1.5 小时滴完，滴加温度保持在86℃。
滴加结束后继续反应5 小时，降温到65℃，静止约60 分钟，分层，得到硫辛酸乙酯48.1g。
然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠48.1g和四丁基溴化铵1.92g抽入水解釜到3000mL 的反应釜中，搅拌，加热至50℃，保温13 小时，趁热抽滤至5L 的反应釜中，滴加7%的盐酸，滴加温度在7℃下，调节pH值约为2。
然后过滤接得到粗品硫辛酸32.5g。
然后将粗品硫辛酸加入到500mL 的反应釜中，加入270g 环己烷和18g 乙酸乙酯，加热升温至45℃，保温40 分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入43℃纯化水, 保持搅拌10 分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到45℃后，加入4g硅胶，搅拌2小时后，抽滤，冷却至内温19℃，搅拌析晶2小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在45℃干燥12小时得到25.2gα-硫辛酸。
世界上化学合成R-硫辛酸的制备方法很多，主要有三类方法:
1、以6, 8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体α-硫辛酸(U.S.2792406,1957;U.S.3223712,1965)，再用拆分剂拆分得到R-硫辛酸，这一步的收率仅为45%。
且S-硫辛酸是不易转化为R.S型或R型的，浪费一半资源且使得R-硫辛酸成本昂贵。
2、以6，8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后立体选择性成R-硫辛酸(U.S.5869713，G.Bringmann, J.Paust Z.Naturforschung 54b,661-665,1999)，但工艺比较复杂，不易得到纯品。
3、将外消旋6, 8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸(DCA)，用(-)麻黄碱成盐，拆分、再硫代、环合(Acker等，J.Am.Chem.Soc., 76,6483,1954)，该方法基本可以节省成本，但仍有约50% S-(-)-6，8-二氯辛酸没有利用，成本较高。
目前尚未见将S-(-)-6，8-二氯辛酸转化成R-(+)-6，8-二巯基辛酸和R-硫辛酸的详细文献报道。
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810051928.0(22)申请日 2018.01.19(71)申请人 华东师范大学地址 200241 上海市闵行区东川路500号申请人 安徽北卡医药有限公司 上海北卡医药技术有限公司(72)发明人 占莉 何洋 李晓林 朱皓庭 张玉柳 许程桃 康立涛 李倩 杨世琼 (74)专利代理机构 上海蓝迪专利商标事务所(普通合伙) 31215代理人 徐筱梅 张翔(51)Int.Cl.C07D 339/04(2006.01)(54)发明名称一种R-（+）-硫辛酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，该方法以外消旋硫辛酸为原料，以R-苯乙胺为拆分剂，首先与外消旋硫辛酸成盐形成非对映异构体的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐，然后利用该盐为原料，通过重结晶分离得到单一构型的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐，最后将单一构型的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐酸化，以40％的回收率得到目标化合物R-(+)-硫辛酸，其具有式(1)结构。
本发明操作简单，对设备要求较低，条件温和，收率较高，适合工业化生产。
权利要求书1页 说明书5页CN 108003134 A 2018.05.08C N 108003134A1.一种R -(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1：以外消旋硫辛酸为原料，以R -苯乙胺为拆分剂，R -苯乙胺与外消旋硫辛酸在溶剂中成盐，形成非对映异构体的R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐；其中，反应温度为25℃，反应时间为1～2小时；所述R -苯乙胺与外消旋硫辛酸的摩尔比为1:1～1.1；所述溶剂为甲苯或乙酸乙酯；步骤2：将步骤1得到的R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶在溶剂中，引入单一构型的晶种诱导重结晶分离得到单一构型的R -苯乙胺R -(+)-硫辛酸盐；其中，析晶时间为2-24小时，温度为60℃～-10℃；所述引入单一构型的晶种为R -苯乙胺R -(+)-硫辛酸盐；所述R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐与引入单一构型的晶种的摩尔比为1:0.05～0.2；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙醇或甲醇；所述R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐的质量与溶剂的体积比为1:10～30；步骤3：将步骤2得到的单一构型的R -苯乙胺R -(+)-硫辛酸盐用10％的稀硫酸进行酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤至弱酸性，无水硫酸钠干燥，蒸干，得黄色油状物粗品，通过正己烷重结晶得到纯的R -(+)-硫辛酸，其具有下式结构：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述形成非对映异构体的R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐后，对体系中产生的固体，抽滤，烘干，得到纯的R -苯乙胺外消旋硫辛酸盐。
硫辛酸的简介1 •概述1) 产品简介药物名称：硫辛酸英文名：:thioctic acid别名:DL- a -硫辛酸;阿尔法硫辛酸;类脂酸;DL-硫辛酸;a -硫辛酸 CAS 登记号:62-46-4 1077-28-7分子式:C8H13O2S2分子量：206.3182熔点:58-63t ：沸点：362.5 ° C at 760 mmHg闪点：173° C蒸汽压：3.07E-760mmHg at 25 ° C性状：浅黄色澄明液体用途：硫辛酸(Thioctic Acid)又名二硫辛酸，属于维生素B 类化 合物，是人体内不可缺少的抗氧化剂，具有极高的医用价 值及抗衰老潜能。
其制剂在临床上主要用于治疗糖尿病的 微血管病变。
自1989年硫辛酸作为一种高效的抗氧化剂 被认识后，日益受到人们的青睐，成为提高生活质量、抵 抗衰老、延长寿命不可或缺药品。
结构式:资料来源：化化网.百度搜索2)生产方法的选择及生产流程的确定常见的硫辛酸生产工艺有6,8-二氯辛酸乙酯法、Baryer-Villiger氧化方法、普林斯反应方法、环己酮和乙烯基乙瞇法等，现简介如下:(1)6,8・二氯辛酸乙酯法以6, 8 -二氯辛酸乙酯为起始原料，经过环合反应、硕性水6,8・二氯辛酸乙酯法•硫辛酸合成路线1工艺特点：此路线的总收率接近50%,产品纯度为99%，工业化成本相对较低，是一条值得推广的工艺路线。
(2)Baryer-Villiger 氧化方法以环己酮为起始原料，经烯胺化、加成、过氧化、取代、氧化共5步反应得到最终产物，总收率为25%O合成路线如下:Baryer-Villiger氧化方法■硫辛酸合成路线2工艺特点：本法具有反应步骤短，操作简便，收率较高的特点, 可是有些反应条件比较苛刻。
(3)普林斯反应方法普林斯(Prins)反应是一类经典的有机化学反应，是烯炷与醛在酸性催化剂下的缩合反应。
合成A ■硫辛酸的反应中，杲在酸性介质普林斯反应方法■硫辛酸合成路线3工艺特点：用这条合成路线得到混旋A -硫辛酸的收率是20%-30 %,有些反应条件比较苛刻。
硫辛酸的简介1.概述1）产品简介药物名称：硫辛酸英文名：：thioctic acid别名：DL-α-硫辛酸;阿尔法硫辛酸;类脂酸;DL-硫辛酸;α-硫辛酸结构式：CAS登记号：62-46-4 1077-28-7分子式：C8H13O2S2分子量：熔点：58-63℃沸点：°C at 760 mmHg闪点：173°C蒸汽压：at 25°C性状：浅黄色澄明液体用途：硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，属于维生素B 类化合物，是人体内不可缺少的抗氧化剂，具有极高的医用价值及抗衰老潜能。
其制剂在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。
自1989年硫辛酸作为一种高效的抗氧化剂被认识后，日益受到人们的青睐，成为提高生活质量、抵抗衰老、延长寿命不可或缺药品。
资料来源：化化网、百度搜索2）生产方法的选择及生产流程的确定常见的硫辛酸生产工艺有6,8-二氯辛酸乙酯法、Baryer-Villiger 氧化方法、普林斯反应方法、环己酮和乙烯基乙醚法等，现简介如下：（1）6 , 8 - 二氯辛酸乙酯法以6, 8 - 二氯辛酸乙酯为起始原料,经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋A-硫辛酸。
合成路线如下:6 , 8 - 二氯辛酸乙酯法-硫辛酸合成路线1工艺特点：此路线的总收率接近50%,产品纯度为99% ,工业化成本相对较低,是一条值得推广的工艺路线。
（2）Baryer-Villiger氧化方法以环己酮为起始原料, 经烯胺化、加成、过氧化、取代、氧化共5 步反应得到最终产物，总收率为25%。
合成路线如下：Baryer-Villiger氧化方法-硫辛酸合成路线2工艺特点：本法具有反应步骤短, 操作简便, 收率较高的特点，但是有些反应条件比较苛刻。
（3）普林斯反应方法普林斯( Prins) 反应是一类经典的有机化学反应, 是烯烃与醛在酸性催化剂下的缩合反应。
合成A - 硫辛酸的反应中, 是在酸性介质中, 把甲醛加到烯和炔上, 从而得到1,3 二醇。
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011469026.2(22)申请日 2020.12.15(71)申请人 南京新百药业有限公司地址 210038 江苏省南京市经济技术开发区新港大道68号(72)发明人 于辉 沈飞 李栋芸 潘爱梅 窦文轩 (74)专利代理机构 南京聚匠知识产权代理有限公司 32339代理人 卢美玲(51)Int.Cl.C07D 339/04(2006.01)(54)发明名称一种硫辛酸的制备方法(57)摘要本发明属于药物制备领域，具体涉及一种硫辛酸的制备方法，包括环合反应、脱硫反应制备硫辛酸乙酯，再将硫辛酸乙酯进行水解酸化，得硫辛酸；在环合反应和脱硫反应过程中使用波长在680nm以上的光，将硫辛酸合成过程中产生的杂质1,2,3‑三噻己烷‑4‑戊酸乙酯辅助催化生成硫辛酸乙酯。
本发明的制备方法制备可提高硫辛酸的中间产物硫辛酸乙酯的产率从而提高最终的硫辛酸的产率，减少生产成本。
权利要求书1页 说明书5页CN 112574171 A 2021.03.30C N 112574171A1.一种硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述硫辛酸的制备方法包括环合反应、脱硫反应制备硫辛酸乙酯，再将硫辛酸乙酯进行水解酸化，得硫辛酸；在环合反应和脱硫反应过程中使用波长在680nm以上的光，将硫辛酸合成过程中产生的杂质1,2,3‑三噻己烷‑4‑戊酸乙酯辅助催化生成硫辛酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的硫辛酸的制备方法，其特征在于，所述环合反应包括以下步骤：(1)取硫化钠于烧杯中，向烧杯中加入蒸馏水，在50℃以下加热搅拌使其溶解，配成3mol/L的硫化钠溶液；于所得硫化钠溶液中加入硫磺，搅拌使其溶解，使得该硫化钠溶液中硫磺的浓度为3.5mol/L，得混合溶液；(2)向光反应器中依次加入6,8‑二氯辛酸乙酯和蒸馏水配制成3mol/L的6,8‑二氯辛酸乙酯溶液，再于溶液中加入相转移催化剂，搅拌升温至82‑84℃；(3)在180min内将步骤(1)所得混合溶液滴加到步骤(2)的反应液中，同时对反应液进行光催化。
2012年第31卷第6期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1325·化工进展R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺冷一欣，牛锦森，黄春香（常州大学石油化工学院，江苏常州 213164）摘 要：以6,8-二氯辛酸为原料，S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸；经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯；后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。
考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。
结果表明：拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n（6,8-二氯辛酸）=0.45∶1，溶剂为乙酸乙酯；酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸，反应时间7 h；硫化反应较佳条件为温度为65 ℃；相转移催化剂用量0.4 g，总收率为44.3%。
通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。
关键词：6,8-二氯辛酸；拆分；酯化；硫化；R-(+)-α-硫辛酸中图分类号：O 626.2 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2012）06–1325–05Synthesis of R-(+)-α-lipoic acidLENG Yixin，NIU Jinsen，HUANG Chunxiang（School of Petrochemical Engineering，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China）Abstract：R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid was obtained in chiral resolution of 6,8-dichlorooctanic acid by using chiral split agent S-(-)-α-phenylethylamine. R-(+)-α-lipoic acid was synthesized by sulfuration and hydrolysis from R-(+)-6,8-dichlorooctanic acid ethyl ester that was prepared through esterfication reaction. The conditions were investigated and the results showed that the yield and specific rotation were influenced by feed ratio，solvent，catalyst and reaction temperature. Proper experimental condition for chiral reaction was found as：n[S-(-)-α-phenylethylamine]∶n（6,8-dichlorooctanic acid）=0.45∶1，solvent was ethyl acetate. The optimal esterfication reaction conditions was found as：the catalyst was p-toluene sulfonic acid，reaction time 7 h. The optimum conditions of sulfuration reaction were found as：reaction temperature was 65 ℃，the amount of phase transfer catalyst was 0.4 g; The overall yield was 48.4%. The product and intermediate were characterized by IR，specific rotation and 1H NMR.Key words：6,8-dichlorooctanic acid；chiral resolution；esterfication；sulfuration；R-(+)-α-lipoic acidα-硫辛酸（α-lipoic acid），化学名为1,2-双硫环戊烷基-3-戊酸，有一个手性中心，两种对映异构体中R-(+)-α-硫辛酸的生理活性远高于S-(-)-α-硫辛酸。
α-硫辛酸能够消除致病的自由基[1]，属于维生素类药物[2]，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧剂[3-4]。
对于肝病、糖尿病、艾滋病、皮肤癌、帕金森氏征、风湿病等多种疾病有治疗功效[5-6]。
1983年，Golding等[7]成功确定了R-(+)-α-硫辛酸的构型。
Elliott等[8]首次在手性辅助试剂的诱导下，进行了不对称合成[9]，成功合成出R-(+)-α-硫辛酸，总收率37%，该反应所用的原料及试剂极其昂贵，反应条件苛刻，工业上难以操作。
Gopalan 等[10]首次利用微生物酶催化合成R-(+)-α-硫辛酸，总收率10%，但微生物法[11]中酶的纯度不高并具有弱致病性，至今未见有用于大规模工业生产的报道。
国内研究者普遍采用化学拆分法[12]，但直接拆收稿日期：2011-12-07；修改稿日期：2012-02-16。
第一作者及联系人：冷一欣（1961—），女，博士，教授，研究方向为绿色化学品和医药中间体的合成。
E-mail rxslyxcn@。
DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2012.06.028化工进展 2012年第31卷·1326·分外消旋α-硫辛酸法[13]得到的产品中含有残留的有毒拆分剂且总收率较低。
本研究在此基础上改进，采用拆分外消旋6,8-二氯辛酸得到R-(+)-6,8-二氯辛酸，经酯化、硫化、水解合成R-(+)-α-硫辛酸。
拆分后的S-(-)-6,8-二氯辛酸较稳定，可以消旋化再利用，此法反应条件温和、收率高、成本低，具有工业应用前景。
1 实验部分1.1 试剂与仪器6,8-二氯辛酸（江苏神州工业有限公司，纯度≥96%）；S-(-)-α-苯乙胺（工业级，金坛华阳化工厂）；二硫化钠（硫化钠法自制，含量≥95%）；对甲苯磺酸（AR，国药集团化学试剂公司）；四正丁基溴化铵（AR，国药集团化学试剂公司）；无水乙醇（AR，国药集团化学试剂公司，含量≥99.7%），其余试剂均为国药，AR。
Avance 500 MHz核磁共振波谱仪（德国Bruker公司）；Waters-717高效液相色谱仪（美国Waters公司）；PROTÉGÉ460型傅里叶红外光谱仪（美国Nicolet公司）；WZZ-2B型数字式自动旋光仪（上海浦东物理光学仪器厂）；X-4型显微熔点测定仪（北京第三光学仪器厂）；RE-2000型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）。
1.2 合成路线本研究的合成路线如图1所示。
图1 R-(+)-α-硫辛酸的合成路线1.3 实验方法1.3.1 R-(+)-6,8-二氯辛酸的合成将20.0 g（0.094 mol）6,8-二氯辛酸加入三口烧瓶中，20 mL乙酸乙酯作为溶剂，在温度35 ℃，搅拌条件下滴加S-(-)-α-苯乙胺5.5 g（0.045 mol），反应6 h。
反应液冷却静置，得到乳白色的晶块，抽滤（母液保留），乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色的絮状固体。
将其溶于水，经盐酸（5 mol/mL）酸化，乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶，得到淡黄色的油状液体7.5 g。
纯度（HPLC）97.0%，收率72.8%。
比旋光度：[α]20D=26.4（c=1，EtOH），[文献[14]值[α]20D=26.7（c=1，EtOH）]。
IR（cm－1）：2947.9（νO-—H），2867.5（νC—H），1708.4（νC=O），665.1（νC—Cl）。
1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ），1.42～1.46（m，2H，4位CH2），1.50～1.62（m，2H，5位CH2），1.66～1.83（m，2H，3位CH2），2.01～2.16（m，2H，7位CH2），2.24～2.30（m，2H，2位CH2），3.66～3.74（m，2H，8位CH2），4.10～4.15（m，1H，6位CH）。
1.3.2 R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯的合成将5.0 g（0.023 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸加入三口烧瓶中，加入80 mL无水乙醇和0.5 g对甲苯磺酸，充分搅拌，回流温度下反应8 h；乙酸乙酯萃取，20 mL水洗涤3次，干燥，脱溶得到淡黄色的油状液体5.5 g。
纯度（HPLC）96.4%，收率93.7%。
比旋光度：[α]20D=25.5（c=1，EtOH），[文献[14]值[α]20D=26.5（c=1，EtOH）]。
IR（cm－1）：2942.9（νO —H），2867.3（νC—H），1734.3（νC=O），665.1（νC—Cl）。
1H NMR（CDCl3，500 MHz，δ），1.16～1.19（t，J=7.5 Hz，3H，乙基中的CH3），1.42～1.48（m，2H，4位CH2），1.51～1.63（m，2H，5位CH2），1.72～1.84（m，2H，3位CH2），2.05～2.18（m，2H，7位CH2），2.27（t，J=6.9Hz，2H，2位CH2），3.70～3.76（m，2H，8位CH2），4.02～4.05（q，J=7.4Hz，2H，乙基中的CH2），4.13～4.15（m，1H，6位CH）。
1.3.3 R-(+)-α-硫辛酸的合成将5.0 g（0.021 mol）R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯加入三口烧瓶中，加入50 mL无水乙醇，0.3 g正四丁基溴化铵（TBAB），在温度65 ℃下，按n[R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯∶n(Na2S2)=1∶1加入Na2S2溶液，搅第6期冷一欣等：R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺·1327·拌反应6 h；降温至55 ℃，滴加10.0 g NaOH（20%）溶液，水解反应2 h后停止。
HCl（5 mol/mL）酸化，甲苯萃取、干燥、脱溶，得到黄色的油状液体，环己烷溶解重结晶，经抽滤得到淡黄色的粉末晶体3.7 g。
熔点：46～51 ℃（文献[15]值46～48 ℃），纯度（HPLC）97.3%，收率71.4%。
比旋光度：[α]20D=117.2（c=1，EtOH），[文献[16]值[α]20D=119.1 （c=1，EtOH）]。
IR（cm－1）：2927.5（νO—H），2865.1（νC—H），1692.1（νC=O），1249.6和1201.9（νC—S），673.1（νS—S）。
