钙蛋白酶抑制蛋白(Calpastatin)的研究进展

畜牧与饲料科学Animal Husbandry and Feed Science2012 ， 33 （ 5-6 ） :35-36钙蛋白酶系统研究进展申晓亮 ， 何永梅 ， 贺晓丽 ， 王梦娇 ， 曹果清（山西农业大学动物科技学院 ，山西 太谷030801）摘要 ： 钙蛋白酶系统在人和动物体内广泛存在 ， 是 高度 复 杂 、 高 度 调 控 的 体 系 。

钙 蛋 白 酶 系 统 由 钙 蛋 白 酶 （calpain ） Ⅰ （CAPN1 ）、 钙 蛋 白 酶 Ⅱ （CAPN2 ）、 骨 骼 肌 特异 性 蛋 白 （muscle specific calpain ，CAPN3） 和 钙 蛋 白 酶 抑 制 蛋 白 （calpastatin ， CAST ） 组成 。

钙蛋白酶系统在动物屠宰后肉的成熟嫩化及人和动物正常生理过程的维持中起重要作用 。

对钙蛋白酶系 统的作用 、 各成分分子结构 、 基因结构 、 作用机制 、 调控机制等做了综述 ，并讨论了其应用前景及今后的研究方向 。

关键词 ： 钙蛋白酶系统 ； 作用 ； 结构 ； 调节机制 中图分类号 ：Q55 文献标识码 ：A 文章顺序编号 ：1672-5190 （2012 ）05-0035-02钙蛋白酶系统在人和动物的体内广泛存在 ， 是一个高 度复杂、 高度调控的体系。

钙蛋白酶系统由钙蛋白酶 （calpain ）Ⅰ （CAPN1 ）、 钙蛋白酶 Ⅱ （CAPN2 ）、 骨 骼 肌特 异 性 蛋 白 （muscle specific calpain ，CAPN3） 和 钙 蛋 白 酶 抑 制 蛋 白 （calpastatin ，CAST ）组成 。

据研究 ，钙蛋白酶的表达会引起肌 细胞肌原纤维的降解 ， 钙蛋白酶抑制蛋白的表达会抑制肌 肉蛋白质水解 。

目前 ，钙蛋白酶和钙蛋白酶抑制蛋白基因［1］1.3与健康和疾病的关系钙蛋白酶系统不但参与神经发育 、 葡 萄 糖 转 运 、 细 胞 信号 转 导 、 细 胞 周 期 调 控 与 凋 亡 等 正 常生理过程 ， 还与肌肉萎缩 、2 型糖尿病 、 风 湿性 关 节 炎 、 缺 血再灌注损伤以及阿尔茨海默病等疾病的发生有关 ［2］。

动物钙蛋白酶系统的研究进展作者：姚慧来源：《湖北畜牧兽医》2014年第02期摘要：钙蛋白酶系统在动物体内的各组织细胞中普遍表达，主要由钙蛋白酶（Calpains，CAPN）、钙蛋白酶抑制蛋白（Calpastain，CAST）和骨骼肌特异性钙蛋白酶（Muscle specific calpain，P94）组成。

对动物体屠宰后的肌肉僵嫩程度有着重要作用。

对CAPN和CAST的结构、功能、研究进展做了阐述和分析。

关键词：钙蛋白酶抑制蛋白（CAST）；钙蛋白酶（CAPN）；结构；功能中图分类号：S858.3 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2014）02-0081-04钙蛋白酶系统在生物体内的各组织中广泛表达，主要由钙蛋白酶（Calpains，CAPN）、钙蛋白酶抑制蛋白（Calpastain，CATS）和骨骼肌特异性钙蛋白酶（Muscle specific calpain，P94）组成，其参与动物肌肉生长、细胞信号转导、神经发育等生理活动。

另有研究表明钙蛋白酶Ⅰ及钙蛋白酶抑制蛋白在动物屠宰后的肌肉嫩化中发挥重要作用。

目前，CAPN1及CAST已被认为是影响动物肌肉嫩化过程的重要候选基因。

近年来，随着人们生活水平的日益提高，对肉类质量的要求越来越高，其中肉质细嫩就是一个重要的标准。

随着分子生物学的不断发展，对于钙蛋白酶系统的研究已经进入了分子领域，可以从微观领域更清晰的了解其的结构，功能以及研究进展。

1 钙蛋白酶（CAPN）1.1 CAPN同工酶种类目前在动物体内已经发现了15种钙蛋白酶同工酶，根据其在机体内的存在位置可以分为无组织特异性蛋白酶和组织特异性蛋白酶两种。

Calpain1、2、4、5、7、10、12、13a、14和15为无组织特异性蛋白酶；Calpain3、6、8a、9、11（也称CAPN10）为组织特异性蛋白酶，分别在骨骼肌、胎盘、胃和黏膜、消化道、睾丸中对应表达，其中Calpain1和Calpain2研究得最为深入。

钙蛋白酶系统研究进展梅承君1,庞辉2,康相涛1*,孙桂荣1(1.河南农业大学,河南郑州450000;2.河南省公安厅,河南郑州450000)摘要阐述了钙蛋白酶系统的分类、结构,并且综述钙蛋白酶系统的一般生物学功能及影响因素。

关键词钙蛋白酶;钙蛋白酶抑制蛋白;钙蛋白酶激活蛋白;嫩度中图分类号Q55文献标识码A文章编号0517-6611(2006)22-5774-03Research Adva nce in C alpain SystemMEI C heng-jun et al(Hen an Agricul tu ral University,Zhen gzh ou,Henan450000)Abstract This paper revie wed th e classi ficati on and structu re of cal pain sys tem,the general biological function and its affecting factors. Key w ords C alp ain;Cal pas tatin;Calpain activator;Tenderness钙蛋白酶是1964年由Guroff首次发现,1972年Bush等首先在骨骼肌中确认,1976年Da yton等对其进行纯化。

钙蛋白酶被鉴定、纯化后,其名称有钙活化中性蛋白酶(Calcium a ctiva te d ne utra l prote ase,Calcium ac tiva ted ne utral SH prote ase, c alpain)简写为CANP(EC,3,4,22,17)、钙激活酶(Ca2+-a ctiva t-ed enzy me)、钙激活中性蛋白酶(Calcium a ctiv ate d ne utral pro-te ase)等。

1983年Go ll等提出钙蛋白酶在骨骼肌肌丝蛋白降解过程中起关键作用[1]。

钙蛋白酶及其在内耳的研究进展
马德菊
【期刊名称】《科技信息（学术版）》
【年(卷),期】2011(000)014
【摘要】钙蛋白酶（calpain）是一类Ca2＋依赖性的半胱氨酸蛋白酶,可参与细胞骨架重构、细胞分化、信号转导、胚胎发育以及调节神经递质释放等多种生理活动。

近年来的研究表明,calpain在各种因素引起内耳细胞死亡的病理过程中具有重要的作用。

本文就calpain的结构、特性、功能以及在内耳方面的研究进展做一综述。

【总页数】2页(P126-127)
【作者】马德菊
【作者单位】万杰医学院生理教研室
【正文语种】中文
【中图分类】Q959.483
【相关文献】
1.钙蛋白酶和钙蛋白酶抑制系统在雌性生殖调控中的研究进展
2.钙蛋白酶及其在内耳的研究进展
3.钙蛋白酶和钙蛋白酶抑制蛋白系统在雄性生殖调控中的研究进展
4.332免疫介导的内耳疾病及内耳免疫研究进展
5.钙蛋白酶参与tau蛋白过度磷酸化和截断的机制研究进展
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肉牛CAST基因5′UTR和3′UTR多态性分析作者：刘振山等来源：《山东农业科学》2015年第03期摘要：钙蛋白酶抑制蛋白（Calpastatin，CAST）专一抑制钙蛋白酶（Calpain，CAPN）活性，参与调节牛肉的嫩化及肌内蛋白的水解，其编码基因是肉质性状的主要候选基因。

本研究根据牛CAST基因5′UTR区（GenBank No. AY834771）和3′UTR区（GenBank No. DQ991097）序列设计两对引物，用PCR-SSCP方法对鲁西黄牛和渤海黑牛共305个样本进行了单核苷酸多态性分析。

结果显示，CAST基因5′UTR和3′UTR区存在PCR-SSCP多态，在5′UTR区存在6437（C/T）、6477（G/A）和6614（G/T）3个SNP位点，表现为AA、AB、BB、BC和AD 5种基因型；在3′UTR区存在359（T/C）和366（A/G）2个SNP位点，表现为EE、EF、FF和EG 4种基因型。

经检验表明，鲁西黄牛和渤海黑牛均处于非Hardy-Weinberg平衡状态；群体遗传多态性分析表明这两种牛的多态信息含量均为中度多态。

关键词：鲁西黄牛；渤海黑牛；CAST基因；5′UTR；3′UTR；单核苷酸多态性中图分类号：S823.2文献标识号：A文章编号：1001-4942（2015）03-0108-05Polymorphism Analysis on 5′UTR and 3′UTRof CAST Gene from Beef CattleLiu Zhenshan，Liu Guifen，Song Enliang，Liu Xiaomu，Tan Xiuwen，Wan Fachun*（Institute of Animal Science and Veterinary Medicine，Shandong Academy of Agricultural Sciences/Shandong ProvincialKey Laboratory of Animal Disease Control and Animal Breeding，Jinan 250100，China）AbstractCalpastatin （CAST） is a protein inhibitor that acts specifically on calpains （CAPN） and plays a regulatory role in postmortem beef tenderization and muscle proteolysis，and its encoding gene was considered to be a main candidate gene for meat quality traits. Based on the published bovine CAST 5′UTR（GenBank No. AY834771）and 3′UTR（GenBank No.DQ991097） sequence， two pairs of primers were designed，and the single nucleotide polymorphisms of the two regions of CAST gene in Luxi（n=160）and Bohai black cattle（n=145）were analyzed by PCR-SSCP technique. The results showed that 3 SNPs at 6437（C/T）、6477（G/A）and 6614（G/T）and 5 genotypes（AA，AB，BB，BC and AD）were detected in CAST 5′UTR， and 2 SNPs at 359（T/C） and 366（A/G） and 4 genotypes（EE，EF，FF and EG）were detected in CAST 3′U TR. A chi-square analysis suggested that the allele frequencies and genotype frequencies of CAST gene were not in Hardy-Weinberg equilibrium， and statistical analysis revealed an intermediate PIC in Luxi and Bohai black cattle.Key wordsLuxi cattle；Bohai black cattle；CAST gene；5′UTR；3′UTR；SNPs牛肉嫩度是牛肉食用品质的一个重要感官特征，也是决定肉品质量的主要因素，多年来一直是国内外肉品科学研究的热点之一。

钙蛋白酶及其抑制剂对心肌肥厚模型大鼠心肌肥厚作用的研究冯瑞;赵玫【摘要】目的研究钙蛋白酶calpain及其抑制剂MDL28170与心肌肥厚的关系,探讨心肌肥厚可能的作用机制.方法 50只280～350 g成年雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组,n=5)、假手术组(SO组,n=5)、手术组(AO组,n=20)、手术+治疗组(AO+T组,n=20).对AO组及AO+T组大鼠施行腹主动脉缩窄术建立心肌肥厚大鼠模型.4周后行心脏彩超检查.AO+T组大鼠MDL28170治疗2周后再行心脏彩超检查.取心脏称重,计算心重指数.Western blot检测心肌中calpainl、calpain2、CaN A的表达.结果心脏彩超证实4周后AO组及AO+T组大鼠心肌肥厚模型建立成功.药物干预后,AO+T组大鼠心肌肥厚得到控制,进展延缓,与AO组相比差距明显(P＜0.05).AO组、AO+T组大鼠心脏质量、心重指数较NC组和SO组增加,AO组增加更明显(均P＜ 0.05).与NC组相比,calpain1、calpain2、CaNA表达量在其余3组均有增加;而AO+T组与AO组比较calpain1、calpain2、CaN A表达量降低(P＜0.05).结论钙蛋白酶calpain与心肌肥厚关系密切,CaN途径是其作用机制之一;calpain抑制剂MDL28170对实验条件下的心肌肥厚具有明显阻遏作用.【期刊名称】《中国医科大学学报》【年(卷),期】2016(045)009【总页数】4页(P769-772)【关键词】心肌肥厚;大鼠;钙蛋白酶;calpain;抑制剂;MDL28170;信号通路;CaN 【作者】冯瑞;赵玫【作者单位】中国医科大学附属盛京医院心内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院心内科,沈阳110004【正文语种】中文【中图分类】R542.2网络出版地址细胞内游离Ca2+增加是心肌肥厚的基本信号［1⁃3］。

㊀收稿日期:２０２１－０９－２９作者简介:陈长兰(１９６３ )ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:硒蛋白.㊀∗通讯作者:陈长兰ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｃｈａｎｇｌａｎｂｉｏ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第５０卷㊀第１期㊀２０２３年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.５０㊀Ｎｏ.１㊀２０２３钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)抑制剂药理活性的研究进展陈长兰１∗ꎬ王海利２(１.辽宁大学轻型产业学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６ꎻ２.辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)摘㊀要:钙离子(Ｃａ２＋)作为细胞的第二信使ꎬ是参与人体内各项活动的重要调控因子ꎬ钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)ꎬ它是一种中性半胱氨酸蛋白酶ꎬ主要受Ｃａ２＋激活ꎬＣａｌｐａｉｎ在许多生理过程中发挥了很大的作用ꎬ例如细胞周期的调控与凋亡ꎬ还有细胞信号转导和葡萄糖转运等.近年来ꎬ人们对这类酶的兴趣大大增加ꎬ因为它与脑缺血和其他神经损伤㊁神经退行性疾病如阿尔茨海默病㊁心肌缺血相关的神经细胞死亡有很大关系ꎬ因此本文对钙蛋白酶抑制剂在神经细胞损伤㊁失血性休克㊁缺血再灌注以及阿尔茨海默病研究等方面进行了综述.关键词:钙蛋白酶抑制剂ꎻ细胞损伤ꎻ研究中图分类号:Ｔ１２８㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００－５８４６(２０２３)０１－００６６－０６ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＣａｌｐａｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＣＨＥＮＣｈａｎｇ￣ｌａｎ１∗ꎬＷＡＮＧＨａｉ￣ｌｉ２(１.ＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｇｈｔＩｎｄｕｓｔｒｙꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀Ｃａ２＋ａｓｔｈｅｓｅｃｏｎｄｍｅｓｓｅｎｇｅｒｏｆｃｅｌｌｓꎬｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｕｍａｎｂｏｄｙ.ＣａｌｐａｉｎｉｓａｇｒｏｕｐｏｆｎｅｕｔｒａｌｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓꎬｍａｉｎｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｙＣａ２＋.Ｃａｌｐａｉｎｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｎｙｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓꎬｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｐｅｏｐｌｅａｒｅｉｎｔｅｒｅｓｔｅｄｉｎｔｈｉｓｔｙｐｅｏｆｅｎｚｙｍｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｇｒｅａｔｌｙꎬｂｅｃａｕｓｅｉｔｈａｓｍｕｃｈｔｏｄｏｗｉｔｈｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｏｔｈｅｒｎｅｒｖｅｉｎｊｕｒｙａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓꎬｓｕｃｈａｓａｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅꎬｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｌａｔｅｄｔｏｎｅｒｖｅｃｅｌｌｄｅａｔｈ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｃｅｌｌｉｎｊｕｒｙꎬｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｓｏｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀Ｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻｃｅｌｌｄａｍａｇｅꎻｓｔｕｄｙ㊀㊀０㊀引言Ｃａ２＋是机体内非常重要的离子ꎬ它不仅可以维持正常的神经传导功能ꎬ还可以维持细胞膜两侧的电位ꎬ肌肉伸缩与舒张功能以及神经－肌肉传导功能ꎬ还有一些激素的作用机制也通过Ｃａ２＋表现出来[１].钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)广泛存在于各类细胞中ꎬ包括心脏在内的各种组织细胞中都有它的存在[２].它不仅参与蛋白质水解ꎬ还参与肌肉生长与分化㊁神经发育㊁细胞转导等正常的生理过程[３].其活性受细胞内Ｃａ２＋浓度及内源性Ｃａｌｐａｉｎ抑制蛋白的影响[４].研究表明ꎬ在生理条件下ꎬＣａｌｐａｉｎ的有限激活可以导致蛋白质受体㊁酶㊁转录因子和细胞骨架蛋白的修饰或激活[５].当细胞内Ｃａ２＋代谢紊乱时ꎬ可能导致Ｃａｌｐａｉｎ系统的异常激活[６].因此ꎬ当Ｃａｌｐａｉｎ被持续激活且不受调节时ꎬＣａｌｐａｉｎ的激活会产生不可逆的结构和功能改变[７]ꎬ会导致机体各项系统和指标紊乱[８]ꎬ例如神经元损伤㊁失血性休克㊁心肌缺血再灌注以及阿尔茨海默病(ＡＤ)等相关神经疾病.Ｃａｌｐａｉｎ是治疗这些疾病的关键靶点ꎬ虽然研究者在该领域已经取得一定的研究成果ꎬ但Ｃａｌｐａｉｎ作为靶点的相关药物种类还是较少ꎬ药物作用方向依旧需要拓宽ꎬ药物作用疗效也需要进一步提高.本文将Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂药理活性相关研究进展进行综述ꎬ希望为未来的Ｃａｌｐａｉｎ相关研究提供一定的思路.１㊀Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在神经细胞保护方面的研究在细胞内ꎬ当Ｃａ２＋浓度的升高过度或者钙敏感事件失控后使Ｃａ２＋激活时ꎬ都会导致缺血性神经元损伤[９]ꎬ即神经细胞损伤ꎬ这种病理形式的主要原因是钙蛋白酶的水解.在缺血条件下ꎬＣａｌｐａｉｎ的激活会导致关键的细胞骨架断裂以及调节蛋白的降解ꎬ这些蛋白质的完整性是细胞持续生存所必需的[１０－１１]ꎬ因此抑制Ｃａｌｐａｉｎ发挥蛋白降解作用是一个重要的出发点.脑外伤是一种脑部出现损伤的情况ꎬ它可以通过直接或者间接的方式造成.颅脑损伤后ꎬ脑细胞常出现凋亡的情况ꎬ凋亡的程度与继发性脑损伤的严重程度有密切关系.Ｃａｌｐａｉｎ作为脑外伤继发性损伤中的重要组成因素之一ꎬ它启动了Ｃａｓｐａｓｅｓ介导的细胞凋亡ꎬ而且Ｃａ２＋的释放起到诱导死亡受体配体表达的作用[１２].有研究者给脑损伤的大鼠注射适量的Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂ꎬ与对照组相比ꎬＣａｌｐａｉｎ抑制剂能明显减少神经细胞的凋亡ꎬ说明Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂对脑外伤后的大鼠具有良好的神经保护作用[１３].有学者研究探讨了Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ㊁Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ和二肽基醛(Ｃｂｚ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ－ＨꎬｚＶＦ)对短暂局灶性脑缺血后病理结果的影响[１０].该研究通过阻断左中脑致缺血３ｈ再灌注来建立短暂局灶性脑缺血模型ꎬ结果显示Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂可以明显减少脑梗死的面积ꎬ并显著提高神经元的存活率ꎬ证实了细胞穿透性Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在系统应用时的神经保护作用.值得一提的是ꎬ这些化合物中最有效的是ｚＶＦ.ｚＶＦ表现出低钾ꎬ穿透细胞膜能力强ꎬ并且其在体外神经元病理模型中限制神经元损伤方面非常有效ꎬ这提高了其在缺血神经元损伤的体内模型中具有治疗价值的可能性[１４].丙烯酰胺(ＡＣＲ)广泛应用于生产和实验研究ꎬ它具有的神经毒性会导致工人及研究者中毒.有研究表明神经末梢是ＡＣＲ神经毒性的主要潜在作用位点ꎬ可引起突触部位功能障碍及神经轴突的退行性疾病[１５].Ｃａ２＋紊乱假说提出ＡＣＲ可作用于细胞Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ和Ｎａ＋/ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ泵ꎬ引起细胞内Ｃａ２＋升高紊乱ꎬ导致神经损伤[１６].有研究者成功建立了以神经干细胞(ＮＳＣｓ)为受试对象的ＡＣＲ中毒及Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ干预模型ꎬ经研究表明Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ可以影响ＡＣＲ引起的ＮＳＣｓ存活率和Ｃａ２＋浓度ꎬＣａｌｐｅｐｔｉｎ通过抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性对ＡＣＲ引起的ＮＳＣｓ的动态平衡过程紊乱产生保护作用[１７].７６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈长兰ꎬ等:钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)抑制剂药理活性的研究进展㊀㊀该研究预示着其他Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂也有可能具有治疗ＡＣＲ中毒的效用.有研究发现ＲＡＷ２６４.７细胞是典型的巨噬细胞ꎬ它经细菌脂多糖(ＬＰＳ)攻击后可增加细胞内Ｃａ２＋的浓度ꎬ从而促进Ｃａｌｐａｉｎ的活化和炎性细胞因子的分泌.Ｃａｌｐａｉｎ的活化会促使ＮＦ－κＢ抑制蛋白α(ＩＫＢα)降解启动炎性细胞因子基因的转录表达.用Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ预处理ＲＡＷ２６４.７细胞后ꎬ细胞中的ＩＫＢα㊁炎性细胞因子肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁白细胞介素－６(ＩＬ－６)的表达量都会降低.Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ会通过抑制ＬＰＳ诱导ＩＫＢα降解而发挥抑制ＴＮＦ－α和ＩＬ－６等基因的转录的作用[１８]ꎬ这表明Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ可以减轻巨噬细胞损伤.２㊀Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在失血性休克方面的研究在临床实践中ꎬ失血性休克会导致延迟的血管代偿失调(导致严重低血压)和肺㊁肾㊁肠㊁肝㊁脑[１９]等重要器官的功能障碍或衰竭.研究发现Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ对内毒素激活的小鼠巨噬细胞或大鼠主动脉平滑肌细胞进行１ｈ预处理ꎬ可减弱活化的ＮＦ－κＢ(核因子激活的Ｂ细胞的κ－轻链增强)与ＤＮＡ的结合以及ＩｋＢａ(核因子κＢ抑制因子α)㊁ＩｋＢｂ(核因子κＢ抑制因子β)和ＩｋＢ(核因子κＢ抑制因子)的降解.诱导型－氧化氮合成酶(ｉＮＤＳ)抑制剂(Ｌ－ＮＩＬ)可以选择性抑制ｉＮＯＳ活性ꎬ可减轻循环衰竭和肝损伤ꎬＳＣ５８６３５选择性抑制环氧合酶－２(ＣＯＸ－２)活性可减轻失血性休克引起的肾功能不全和肝损伤[２０].Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ减少失血性休克中循环衰竭以及器官损伤和功能障碍的机制包括:１)抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性ꎬ２)抑制ＮＦ－κＢ的激活ꎬ从而防止ＮＦ－κＢ依赖性基因的表达ꎬ３)防止ｉＮＯＳ的表达ꎬ４)防止环氧化酶－２的表达.此外ꎬ在研究烧冲复合伤大鼠模型时发现ꎬ有一种肽基醛类抑制剂ＭＤＬ２８１７０可以有效减轻心肌细胞凋亡ꎬ参与改善烧冲复合伤后心功能.烧冲复合伤后心肌细胞凋亡可使细胞内Ｃａ２＋紊乱ꎬＣａ２＋的异常升高可能激活Ｃａｌｐａｉｎ等一些凋亡相关酶.实验结果表明ꎬ抑制剂ＭＤＬ２８１７０经过调控Ｃａｌｐａｉｎ发挥保护心肌细胞的作用[２１].３㊀Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在心肌缺血－再灌注方面的研究心肌缺血－再灌注(Ｉ－Ｒ)损伤作为临床和基础研究的热点ꎬ其机制一直尚未彻底阐明ꎬ但是已经证明细胞内钙超载是其中的重要环节.在心脏中ꎬＣａ２＋在代谢和调节过程中起着核心作用ꎬ通过与钙调素(ＣａＭ)㊁肌钙蛋白Ｃ等受体蛋白结合ꎬ形成Ｃａ２＋信号的传递ꎬ产生细胞内效应[２２].缺血和再灌注导致Ｃａ２＋内流的增加ꎬ细胞内钙水平的增加激活了休眠的Ｃａｌｐａｉｎꎬ减弱了Ｃａｌｐａｉｎ抑制素的活性ꎬ造成结构蛋白的破坏ꎬ最终导致细胞膜破裂ꎬ细胞死亡.细胞凋亡在正常人心脏中很少见ꎬ而在缺血性心肌病中ꎬ心肌细胞凋亡可增加数百倍[２３].合成钙蛋白酶抑制剂可防止再灌注过程中的蛋白水解和收缩功能障碍.内源性Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ具有高度特异性ꎬ它以Ｃａ２＋依赖和可逆的方式与蛋白酶结合ꎬ可特异性抑制Ｃａｌｐａｉｎ的两种主要异构体ꎬ但不作用于任何其他蛋白酶ꎬＣａｌｐａｓｔａｔｉｎ的特异性是由３个Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ亚域与异二聚体ｃａｌｐａｉｎ的Ⅱ㊁Ⅳ和Ⅵ域同时结合决定的.由于Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ难以穿透细胞ꎬ人们采取各种方法来解决这一问题.Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ重复区域的合成肽衍生物可以抑制Ｃａｌｐａｉｎꎬ故通过将该蛋白添加到穿透细胞的肽(如穿透肽或聚精氨酸肽)中来增强Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ或其衍生物在细胞中的穿透能力[２４].最近一篇关于Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂的综述明确指出ꎬ两亲细胞穿透肽如反式激活蛋白(Ｔａｔ)㊁ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎ㊁细胞穿膜肽(ｐＶＥＣ)和促分裂素原活化蛋白(ＭＡＰ)可能促进Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ和相关肽进入细胞不丧失Ｃａｌｐａｉｎ的效力和选择性.８６㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２３年㊀㊀㊀㊀早些时候报道了一种新型高分子量钙调素结合蛋白(ＨＭＷＣａＭＢＰ)在人和动物心脏组织中的表达ꎬ以及在大脑和肺中极少量的表达.ＨＭＷＣａＭＢＰ具有Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ活性ꎬ并与ＣａｌｐａｓｔａｔｉｎⅠ和ＣａｌｐａｓｔａｔｉｎⅡ高度同源.在缺血－再灌注过程中ꎬ由于ＨＭＷＣａＭＢＰ易被Ｃａｌｐａｉｎ水解ꎬ因此在缺血期间观察到ＨＭＷＣａＭＢＰ的表达降低.在正常心肌中ꎬＨＭＷＣａＭＢＰ可保护其底物免受Ｃａｌｐａｉｎ的侵害.然而ꎬ在早期Ｃａ２＋内流增加的缺血/再灌注阶段ꎬＣａｌｐａｉｎ活性往往超过ＨＭＷＣａＭＢＰ活性ꎬ使ＨＭＷＣａＭＢＰ和其他蛋白质底物水解ꎬ导致细胞损伤.有研究表明ＨＭＷＣａＭＢＰ与ＣａＭ结合并表现出Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ活性.虽然ＨＭＷＣａＭＢＰ和Ｃａｌｐａｓｔａｔｉｎ都能抑制Ｃａｌｐａｉｎꎬ但它们本身易受Ｃａｌｐａｉｎ的蛋白水解.ＨＭＷＣａＭＢＰ主要存在于心脏ꎬ并与ＣａＭ结合ꎬ表明ＣａＭ在心脏的一个潜在功能是调节Ｃａｌｐａｉｎ活性ꎬ这可能是在细胞内不同条件下蛋白酶和ＣａＭ相互竞争结合ＨＭＷＣａＭＢＰ的结果[２５].ＨＭＷＣａＭＢＰ在心脏中占主导地位的生理意义可能是由于该蛋白是ＣａＭ结合分子ꎬ并通过Ｃａ２＋调节Ｃａｌｐａｉｎ活性.然而ꎬ还需要进一步的工作来验证ＨＭＷＣａＭＢＰ和Ｃａｌｐａｉｎ之间的相互作用ꎬ以抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性[５].４㊀Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在中枢神经系统疾病方面的研究ＡＤ是与年龄相关的最常见的痴呆症.神经病理学上ＡＤ的特征是有细胞外淀粉样蛋白的沉积和细胞内神经纤维缠结ꎬ分别由脑实质中聚集的－淀粉样蛋白(Ａ)肽和过度磷酸化和聚集的ｔａｕ蛋白组成[２６].ＡＤ中的Ｃａｌｐａｉｎ过活化已被广泛研究ꎬ在生理条件下ꎬＣａｌｐａｉｎ的有限激活导致蛋白质受体㊁酶㊁转录因子和细胞骨架蛋白被修饰或激活.值得注意的是ꎬＣａｌｐａｉｎ的生理激活与发育和成年突触可塑性的关键功能有关[２７].另一方面ꎬ病理损伤中异常高的钙水平引发的Ｃａｌｐａｉｎ过度激活ꎬ可能是细胞内的一种有害力量.有研究发现在中枢神经系统中ꎬＣａｌｐａｉｎ活化加剧与缺血性中风中发现的钙介导细胞损伤有关ꎬ新型Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ａ－７０５２５３可以以剂量依赖的方式减轻３ｘＴｇＡＤ小鼠的认知功能障碍和突触功能障碍.Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂可降低Ａβ４０和Ａβ４２洗涤可溶和洗涤不可溶的水平.此外ꎬＡ－７０５２５３降低了周期蛋白依赖性激酶５(ＣＤＫ５)的活化ꎬ从而减少了ｔａｕ蛋白的过度磷酸化.最后ꎬ抑制Ｃａｌｐａｉｎ激活降低了老年３ｘＴｇＡＤ小鼠模型中ＡＤ样病理特征相关的星形细胞和小胶质细胞反应[５].在中枢神经系统变性的病理生理过程中ꎬＣａｌｐａｉｎ发挥了重要作用ꎬ许多研究试图寻找适宜的抑制剂以抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性.理想的蛋白酶抑制剂不仅能通过细胞膜屏障还要有较高的特异性[２８].典型的环氧乙烷类抑制剂Ｅ－６４对Ｃａｌｐａｉｎ及其他半胱氨酸蛋白酶具有不可逆性的抑制作用.但Ｅ－６４含有羧化基团ꎬ无法通过细胞质膜.有研究者将Ｅ－６４的羧基酯化衍生为Ｅ－６４－ｄ后具有细胞质膜通透性[８].多数Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂特异性较差.环氧乙烷类抑制剂对Ｃａｌｐａｉｎ及组织蛋白酶Ｂ等其他半胱氨酸蛋白酶均有抑制作用.ＭＤＬ－２８１７０能够抑制Ｃａｌｐａｉｎ㊁组织蛋白酶Ｂ㊁胰蛋白酶和ａ－糜蛋白酶的活性.Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ和Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅱ为三肽乙醛ꎬ具有Ｎ－末端保护作用ꎬ对Ｃａｌｐａｉｎ活性抑制较强而对其他蛋白质的活性抑制较弱[２９].有研究者发现Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅰ和Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂Ⅱ对Ｃａｌｐａｉｎ的特异性较高.ＰＤ１５０６０６为该类抑制剂中抑制特异性最强的一种化合物ꎬ能够特异性抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性ꎬ而对其他蛋白酶抑制较弱[３０].５㊀结论Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂在神经细胞保护方面通过抑制Ｃａｌｐａｉｎ水解关键细胞骨架和蛋白而发挥保护细９６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈长兰ꎬ等:钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)抑制剂药理活性的研究进展㊀㊀胞的作用ꎻ在失血性休克方面ꎬＣａｌｐａｉｎ抑制剂降低ＣＯＸ２等主要蛋白活性来减少器官衰竭和损伤ꎻ在心肌缺血－再灌注研究中ꎬＣａｌｐａｉｎ抑制剂可防止再灌注过程中的蛋白水解和收缩功能障碍ꎻＣａｌｐａｉｎ抑制剂在中枢神经系统疾病方面通过抑制Ｃａｌｐａｉｎ活性实现疾病治疗作用.综上ꎬ目前对Ｃａｌｐａｉｎ抑制剂的研究处于起步阶段ꎬ主要集中在实验研究某些疾病的发病机制等方面ꎬ同临床应用尚且还有一定的距离ꎬ此外还需加强抑制剂种类开发ꎬ强化其特异性和透膜性的深层次探索.参考文献:[１]㊀郭凯文ꎬ杨翠翠ꎬ张兰.钙蛋白酶参与ｔａｕ蛋白过度磷酸化和截断的机制研究进展[Ｊ].中国康复理论与实践ꎬ２０２０ꎬ２６(１０):１１８２－１１８５.[２]㊀王金桂ꎬ祝宝华ꎬ于晓頔ꎬ等.钙蛋白酶抑制剂对大鼠离体心脏缺血/再灌注损伤的保护作用[Ｊ].东南大学学报(医学版)ꎬ２００８ꎬ２７(２):８６－９０.[３]㊀柯朝.不同类型钙蛋白酶抑制剂对肿瘤微环境下Ｃ２Ｃ１２小鼠成肌细胞ＡＰ－１㊁ＰＡＲＰ表达的影响[Ｄ].福州:福建医科大学ꎬ２０１７.[４]㊀洪端阳ꎬ陈林ꎬ张彦燕ꎬ等.钙蛋白酶抑制剂对纤连蛋白诱导的ＭＣＦ－１０Ａ乳腺上皮细胞－间质转化的影响[Ｊ].药学学报ꎬ２０１７ꎬ５２(４):５６９－５７４.[５]㊀ＭｅｄｅｉｒｏｓＲꎬＫｉｔａｚａｗａＭꎬＣｈａｂｒｉｅｒＭＡꎬｅｔａｌ.ＣａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＡ－７０５２５３ｍｉｔｉｇａｔｅｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ｌｉｋｅｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎａｇｅｄ３ｘＴｇＡＤｍｉｃｅ[Ｊ].ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１８１(２):６１６－６２５.[６]㊀张育才ꎬ匡重伸ꎬ曾因明.钙蛋白酶抑制剂Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的影响[Ｊ].东南国防医药ꎬ２００７ꎬ９(４):２４１－２４２ꎬ２４５.[７]㊀ＳａａｔｍａｎＫＥꎬＭｕｒａｉＨꎬＢａｒｔｕｓＲＴꎬｅｔａｌ.ＣａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＡＫ２９５ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｏｔｏｒａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｆｉｃｉｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａꎬ１９９６ꎬ９３(８):３４２８－３４３３.[８]㊀ＷａｎｇＫＫꎬＮａｔｈＲꎬＰｏｓｎｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ａｎａｌｐｈａ￣ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｓａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅｃｅｌｌ￣ｐｅｒｍｅａｂｌｅｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｉｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａꎬ１９９６ꎬ９３(１３):６６８７－６６９２.[９]㊀ＤｅｂｉａｓｉＲＬꎬＳｑｕｉｅｒＭＫꎬＰｉｋｅＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｏｖｉｒｕｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｓｐｒｅｃｅｄｅｄｂｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｃａｌｐａｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｓｂｌｏｃｋｅｄｂｙｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｉｒｏｌｏｇｙꎬ１９９９ꎬ７３(１):６９５－７０１.[１０]㊀ＨｏｎｇＳＣꎬＧｏｔｏＹꎬＬａｎｚｉｎｏＧꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈａｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎａｍｏｄｅｌｏｆｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ１９９４ꎬ２５(３):６６３－６６９.[１１]㊀ＳｉｅｓｊôＢＫꎬＢｅｎｇｔｓｓｏｎＦ.Ｃａｌｃｉｕｍｆｌｕｘｅｓꎬｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓꎬａｎｄｃａｌｃｉｕｍ￣ｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉａꎬｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａꎬａｎｄｓｐｒｅａｄｉｎｇｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:Ａｕｎｉｆｙｉｎｇｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ[Ｊ].ＣｈｉｌｄａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａꎬ１９８９ꎬ９(２):１２７－１４０.[１２]㊀ＲａｄａｋＤꎬＫａｔｓｉｋｉＮꎬＲｅｓａｎｏｖｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｃｕｔｅｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＶａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ１５(２):１１５－１２２.[１３]㊀ＣｈｅｎｇＳＹꎬＷａｎｇＳＣꎬＬｅｉＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｃａｌｐａｉｎｉｎｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈ[Ｊ].ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１８ꎬ１３(３):５５６－５６２.[１４]㊀ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＰＫꎬＢｒｏｗｎＰＡＪꎬＣｕｚｚｏｃｒｅａＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１ｒｅｄｕｃｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２００１ꎬ５９(６):２０７３－２０８３.[１５]㊀刘宁.Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ干预丙烯酰胺致神经干细胞神经丝异常磷酸化的机制[Ｄ].济南:山东大学ꎬ２０１８.[１６]㊀刘宁ꎬ苏本玉ꎬ管强东ꎬ等.钙蛋白酶抑制剂Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ对丙烯酰胺所致神经丝磷酸化及相关激酶异常表达的拮抗作用[Ｊ].中国药理学与毒理学杂志ꎬ２０１８ꎬ３２(８):６０７－６１３.０７㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２３年㊀㊀㊀㊀[１７]㊀姜文冲.Ｃａｌｐｅｐｔｉｎ干预丙烯酰胺所致ＣＮＳ微管损伤的作用和机制[Ｄ].济南:山东大学ꎬ２０２０.[１８]㊀程晓刚ꎬ粟永萍ꎬ罗成基ꎬ等.需钙蛋白酶抑制剂Ｉ对ＬＰＳ攻击的ＲＡＷ２６４.７细胞中ｉκＢα表达和细胞因子分泌的影响[Ｊ].细胞与分子免疫学杂志ꎬ２００６ꎬ２２(６):７２０－７２２.[１９]㊀ＬｉｅｒＨꎬＢｅｒｎｈａｒｄＭꎬＨｏｓｓｆｅｌｄＢ.Ｈｙｐｏｖｏｌäｍｉｓｃｈ￣ｈäｍｏｒｒｈａｇｉｓｃｈｅｒｓｃｈｏｃｋ[Ｊ].ＤｅｒＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔꎬ２０１８ꎬ６７(３):２２５－２４４.[２０]㊀ＭｃＤｏｎａｌｄＭＣꎬＭｏｔａ￣ＦｉｌｉｐｅＨꎬＰａｕｌＡꎬｅｔａｌ.ＣａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＩｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ￣ｋａｐｐａＢａｎｄｏｒｇａｎｉｎｊｕｒｙ/ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌꎬ２００１ꎬ１５(１):１７１－１８６.[２１]㊀谢锋ꎬ柴家科ꎬ胡泉ꎬ等.钙蛋白酶抑制剂对烧冲复合伤大鼠心功能的作用[Ｊ].中华实用诊断与治疗杂志ꎬ２０１８ꎬ３２(１０):９４１－９４４.[２２]㊀ＷｕＭＹꎬＹｉａｎｇＧＴꎬＬｉａｏＷＴꎬｅｔａｌ.Ｃｕｒｒｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｃｏｎｃｅｐｔｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１８ꎬ４６(４):１６５０－１６６７.[２３]㊀ＡｒａｉＡ.Ｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｆｒｏｍｈｙｐｏｘｉａｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ１９９０ꎬ５３２(１/２):６３－６８.[２４]㊀ＣｈｅｎｇＳＹꎬＷａｎｇＳＣꎬＬｅｉＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｃａｌｐａｉｎｉｎｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈ[Ｊ].ＮｅｕｒａｌＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１８ꎬ１３(３):５５６－５６２.[２５]㊀ＰａｒａｍｅｓｗａｒａｎＳꎬＳｈａｒｍａＲＫ.Ｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ:２０ｙｅａｒｓｏｎｗａｒｄｓ￣ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１２ꎬ２６(４):３２１－３３０.[２６]㊀ＫａｋｋａｒＲ.Ｄｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｉｇｈ￣ｍｏｌｅｃｕｌａｒ￣ｗｅｉｇｈｔｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｉｔｓｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｈｅａｒｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＣａｌｃｉｕｍꎬ２００１ꎬ２９(１):５９－７１.[２７]㊀ＫｕｍａｒＤꎬＳｈａｒｍａＡꎬＳｈａｒｍａＬ.ＡｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ:Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１８(８):６７４－６９５.[２８]㊀ＳａｓａｋｉＴꎬＫｉｓｈｉＭꎬＳａｉｔｏＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉ￣ａｎｄｔｒｉｐｅｐｔｉｄｙｌａｌｄｅｈｙｄｅｓｏｎｃａｌｐａｉｎｓａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎꎬ１９９０ꎬ３(３):１９５－２０１.[２９]㊀王静.钙蛋白酶在脊髓损伤中的意义及其抑制剂的神经保护作用[Ｊ].齐齐哈尔医学院学报ꎬ２００８ꎬ２９(３):３２９－３３２.[３０]㊀ＣｕｚｚｏｃｒｅａＳꎬＭｃＤｏｎａｌｄＭＣꎬＭａｚｚｏｎＥꎬｅｔａｌ.ＣａｌｐａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＩｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２０００ꎬ１５７(６):２０６５－２０７９.(责任编辑㊀郭兴华)１７㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈长兰ꎬ等:钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)抑制剂药理活性的研究进展。