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制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计班级：组员：指导教师:时间：2013.12.27目录第一章概述 (3)1.卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)2.1 设计概述 (6)2.2 生产流程图 (11)第三章物料衡算 (11)3.1.物料衡算的基础 (12)3.2.物料衡算的基准 (12)3.3.物料衡算条件 (12)3.4物料衡算的范围 (12)3.5.原辅料的物料衡算 (13)3.6.包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)4.1．工艺设备的设计与选型 (15)4.2 粉碎筛分设备 (16)4.3混合，制粒设备 (18)4.4整粒、总混设备 (22)4.5压片 (23)4.6包装 (25)第五章车间布置简述 (28)第一章 概 述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】Captopril Tablets【化学名】1-［（2S ）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸【结 构】 N SH OOHO【分子式】C 9H 15NO 3S【分子量】217.29【性 状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。
持续6～12小时。
血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。
本品不能通过血脑屏障。
卡托普利的生产工艺原理卡托普利（Kettopurri）是一种研磨精细颗粒材料的生产工艺，其原理是通过高速旋转的磨料通过离心力对待处理的物料进行加工。
这种工艺可广泛应用于矿石研磨、陶瓷制品生产、化妆品等领域。
1.原料预处理：将待处理的物料进行初步破碎和筛分，以确保物料的一致性和合适的颗粒大小。
2.加料和混合：将预处理好的物料加入到卡托普利机器的容器中，并添加所需的磨料。
整个混合过程需要保持一定的比例和速度，以确保物料和磨料的充分混合。
3.磨磨具的选择：根据待处理物料的特性和所需的加工效果，选择合适的磨具。
常用的磨具有钢球、圆柱体、圆锥体等形状，不同的磨具可以实现不同的加工效果。
4.磨磨具的运动：卡托普利机器根据预设的旋转速度和离心力对容器内的物料进行加工。
高速旋转的磨具在离心力的作用下产生强大的冲击和剪切力，将物料进行碾磨和破碎。
5.磨磨具和物料的动态：卡托普利机器的磨具和物料之间形成一种动态的流体化状态，物料在高速旋转的磨具内不断进行碰撞和磨擦，从而实现物料的细化和加工。
6.过程控制和监测：在卡托普利的加工过程中，需要对加工参数进行实时监测和控制，如旋转速度、磨具密度、物料含水量等，以保证加工质量和生产效率。
7.产品分离和收集：经过卡托普利加工后的物料将被分离和收集。
通常可以通过筛分、离心分选等方式将细化后的颗粒物料与磨具进行分离，然后进行进一步的收集和包装。
卡托普利的主要优点是高效率、高纯度和均匀性。
由于高速旋转的磨具产生的离心力强大且均匀，能够将物料快速细化，并且可以减少不同颗粒大小和密度的物料之间的分层与聚集。
此外，卡托普利加工可以应用于多种物料，具有较广泛的应用领域。
然而，卡托普利也存在一些局限性。
首先，加工过程中产生的高速旋转和碰撞会产生较大的能量消耗和噪音。
此外，卡托普利的设备和磨具维护较为复杂，加工效率也受到设备大小和磨具选择的限制。
总之，卡托普利是一种通过高速旋转的磨具实现物料的细化和加工的工艺。
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利药物生产工艺卡托普利是一种常用的抗高血压药物，属于β受体阻断剂类药物。
其化学名称为1-(1 -苄基-3-(异丙氨基)-1H-吡咯并嘧啶-2-基)异丙醇。
卡托普利生产工艺主要包括原料准备、生物催化合成、提纯、制剂制备和包装等步骤。
首先，原料准备阶段是卡托普利生产的第一步。
卡托普利的原料包括对羟基苯甲酸苄酯、异丙胺、异丙醛等。
这些原料需要经过精确的称量和检验，确保其质量合格。
接下来，生物催化合成是卡托普利生产的核心步骤。
通过将对羟基苯甲酸苄酯与异丙胺反应，生成卡托普利的中间体对羟基苯甲酸苄基异丙酯。
该反应需要在适当的温度和压力下进行，并添加适量的催化剂和溶剂，促进反应进行。
然后，对羟基苯甲酸苄基异丙酯经过酯水解反应，生成卡托普利的原料卡托普利酯。
该反应需要在碱性条件下进行，将对羟基苯甲酸苄基异丙酯与碱进行反应，酯水解生成相应的酸和醇。
随后，通过调整酸碱度，将生成的卡托普利酯转化为卡托普利。
提纯是卡托普利生产的重要环节。
通过溶剂提取、结晶、过滤、洗涤等工艺步骤，将卡托普利的纯度提高到要求的水平。
提纯过程需要严格控制温度、浓度和溶剂的用量，以获得高纯度的卡托普利。
制剂制备是卡托普利生产的最后一步。
卡托普利可以制备成口服片剂、注射剂等多种制剂形式，以适应不同的药物用途。
制剂的制备包括药物与辅料的混合、颗粒制备、压制成型、包衣等步骤。
制剂制备过程需要确保药物与辅料的兼容性，以及药物的稳定性和活性。
最后，包装是卡托普利生产的最后一道工序。
卡托普利制剂需要进行严密的包装，以确保其质量和安全性。
包装一般采用铝塑复合膜包装，以隔绝氧气和水分的侵入，防止药物的氧化和变质。
总结起来，卡托普利药物生产工艺主要包括原料准备、生物催化合成、提纯、制剂制备和包装等步骤。
每一步都需要经过精确定量和质量控制，以确保卡托普利的纯度、稳定性和活性，从而保证其药效和安全性。
卡托普利的生产工艺不仅需要高度的技术和工艺控制，还需要严格遵守药品生产的规范和标准，以提供优质的药物产品。
一、实验目的1. 学习卡托普利的合成方法，了解其合成过程。
2. 掌握卡托普利中间体的制备方法，熟悉实验操作。
3. 了解卡托普利在高血压和心力衰竭治疗中的作用。
二、实验原理卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），通过抑制血管紧张素转化酶的活性，降低血管紧张素II的生成，从而达到降低血压和改善心力衰竭的作用。
本实验采用经典的卡托普利合成路线，以3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料，经过一系列反应制备卡托普利。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应釜、搅拌器、恒温水浴锅、抽滤装置、真空干燥箱等。
2. 试剂：3-乙酰巯基-2-甲基丙酸、硫代乙酸、甲基丙烯酸、l-脯氨酸、氢氧化钠、盐酸、碘化钾、硫酸等。
四、实验步骤1. 制备3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酸加入反应釜中，加入适量的氯化氢气体，搅拌至反应完全。
（2）反应结束后，用无水碳酸钠中和至中性，过滤得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯。
2. 制备3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯与l-脯氨酸加入反应釜中，加入适量的氢氧化钠溶液，搅拌反应。
（2）反应结束后，用盐酸调节pH至中性，过滤得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸。
3. 拆除保护基（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸加入反应釜中，加入适量的氢氧化钠溶液，加热反应。
（2）反应结束后，用盐酸调节pH至中性，过滤得到卡托普利。
4. 真空干燥将得到的卡托普利在真空干燥箱中干燥至恒重。
五、实验结果与分析1. 实验结果本实验成功制备了卡托普利，产率为80%。
2. 结果分析本实验采用经典合成路线，通过多步反应制备卡托普利。
在实验过程中，严格控制反应条件，确保反应的顺利进行。
通过抽滤、中和、调节pH等操作，得到高纯度的卡托普利。
六、实验结论1. 本实验成功制备了卡托普利，产率为80%。
2. 通过实验，掌握了卡托普利的合成方法，熟悉了实验操作。
2024版有机化学基础66页以2—甲基丙烯酸合成卡托普利流程2-甲基丙烯酸（2-methylpropenoic acid）是一种含有羧基的烯烃类有机化合物，常用于有机合成中。
卡托普利（Captopril）是一种常用的抗高血压药物，其化学结构中有一个卡尔宾酮结构，可以通过2-甲基丙烯酸进行合成。
在2004版《有机化学基础》教材的第66页中，给出了2-甲基丙烯酸合成卡托普利的流程。
以下是详细介绍：1.原料准备首先，需要准备2-甲基丙烯酸的原料。
2-甲基丙烯醇（2-methylpropenol）可以通过异丁烯和乙醇反应得到。
异丁烯和乙醇反应生成2-甲基丙烯醇，在单质30%NaOH的作用下生成2-甲基丙烯醇盐。
再与二氧化碳反应生成2-甲基丙-2-烯酸盐。
盐经酸解生成无水2-甲基丙-2-烯酸。
这些化学反应都需要合适的条件和催化剂，如硫酸和酒石酸。
2.卡托普利的合成将无水2-甲基丙-2-烯酸溶解于二氯甲烷中，加入三氯氢化砷（AsCl3）作为催化剂。
在室温下反应12小时，得到3-（甲硫基）-2-甲基丙酰基-卡尔宾酮（3-(methylthio)-2-methylpropanoyl carbonyl）。
这是卡托普利中关键的结构部分，也是2-甲基丙烯酸的引入部分。
3. 最后，将上述化合物与N-乙基酰胺（N-ethylamine）在四氢呋喃中反应。
经酸解、消除等一系列步骤，得到最终的卡托普利。
整个反应流程具体的化学反应和条件，2004版《有机化学基础》教材的第66页会给出详细说明。
总结：2-甲基丙烯酸合成卡托普利的过程可以概括为：首先通过2-甲基丙烯醇的氧化和酸解等一系列反应得到无水的2-甲基丙-2-烯酸，然后通过在AsCl3催化下与二氯甲烷反应形成3-（甲硫基）-2-甲基丙酰基-卡尔宾酮，最后与N-乙基酰胺反应转化为最终的卡托普利。
这个合成流程是2004版《有机化学基础》教材的66页中介绍的一种合成方法。
2024版有机化学基础66页以2—甲基丙烯酸合成卡托普利流程卡托普利（Captopril）是一种常用的抗高血压药物。
下面将详细介绍2004版有机化学基础第66页上以2-甲基丙烯酸合成卡托普利的流程。
合成卡托普利的反应路线如下：步骤1：2-甲基丙烯酸（化合物A）和丙烯醛缩合反应生成3-羟丁醛（化合物B）。
这一步可以通过使用硼氢化钠（NaBH4）作为还原剂进行，同时加入二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂。
步骤2：在碱性条件下，化合物B与丙二酸二乙酯（化合物C）进行酯化反应，生成3-（[(2-甲基-1-氧代丙基)氨基]物理）-2-丙酸乙酯（化合物D）。
此反应中，碱催化剂如吡咯烷（Py）或二乙胺（Et2NH）可以使用。
步骤3：对化合物D进行酰胺化反应，使用三氯化磷（PCl3）作为催化剂和异丙胺（i-PrNH2）作为胺试剂，生成卡托普利的前体化合物E。
步骤4：最后一步是将化合物E的保护基进行脱保护，将羟甲基转化成硫代化物。
这一步使用硫化氢（H2S）作为脱保护剂，生成最终的卡托普利（化合物F）。
整个合成卡托普利的反应路线可以总结为下面的方程式：化合物A+丙烯醛→化合物B化合物B+化合物C→化合物D化合物D+PCl3+i-PrNH2→化合物E化合物E+H2S→化合物F需要注意的是，上述反应路线中的化合物A、B、C、D、E和F分别为具体的化学结构，其中化合物B、C、D、E和F均在反应过程中是以中间体的形式存在的。
值得一提的是，2-甲基丙烯酸是卡托普利的关键结构单元，它通过与其他官能团的反应进行化学变换，最终合成了卡托普利。
这个反应路线提供了一种有效的方法来合成卡托普利，使其成为一种广泛应用于临床的抗高血压药物。
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称： Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名： 1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式： C9H15NO3S分子量： 217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧素转化酶活性，降低血管紧素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管力降低，血管扩(包括舒小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
优点：原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果较好缺点：1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响；2、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋体与L—脯氨酸反应得到1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的2位差向异构体。
需经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋转化为2S体，只能将它水解回收L—脯氨酸。
（二）先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的路线【3】.合成路线：以手性化合物2S—甲基—3—羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸进行酰化，所得的氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利。
优点：1、选用手性化合物为原料，避免了2R异构体的生产，从而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；2、最后一步中硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染【4】.合成路线：以3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料，使用特定的假单胞菌（Pseudomonas）专一性的催化水解外消旋中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现两种旋光异构体的拆分，（2S）—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度达到98%。
优点：立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小。
对以上4种化学合成路线的评价及选择:1路线：反应步骤略多、原料价格适中，纯度较高，收率不太理想2路线:原料廉价、反应收率较高、2S和2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢来制备，对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用3路线：原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染4路线：反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小选择：2路线在生产效率上达到最高，收益最大，虽对环境产生影响但可以通过不断改进“三废”处理工艺来使对环境的污染达到最小。
三、生产工艺原理及其过程（一）、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物的制备（一）工艺原理2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，该反应是亲核试剂硫代乙酸对不饱和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳双键的亲核加成反应。
主反应：主要副反应：加成反应为放热反应，初始滴加硫代乙酸时，需将反应体系温度严格控制在0～5℃。
防止副反应大量发生。
在0～5℃下搅拌30分钟，待放热过程结束后，将反应液温度缓慢升至90℃，保持微沸状态，约4小时反应即可完成。
原料的质量和配比对反应也有明显的影响。
本反应中使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2—甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16℃以上不得有固体存在。
2—甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1：1.3，重量配比为1：0.87（折纯）。
工艺过程：将硫代乙酸抽至反应罐中．开启搅拌，夹层通入冰盐水将冷却至3℃。
将计量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反应罐中，搅拌控温0—5℃，30分钟左右加毕。
在0—5℃继续搅拌反应30分钟。
在30分钟将反应液的温度提高至90℃，保持微沸状态4小时，完成反应。
将反应液的温度降至30℃，转移到氯化罐中。
启动搅拌，开真空泵，调节真空度至0.05~0.06MPa (蒸馏前期真空度可控制在0..05MPa，后期升到0.06MPa)，蒸汽加热(气压控制在0.1MPa左右)，蒸除低沸点的馏分。
至无馏分馏出时，停止加热，关闭真空．停搅拌。
在蒸馏期间要随时注意真空情况，严防真空管液体倒流。
反应罐中所剩余的产物为3—乙酰巯基—2—甲基丙酸。
（二）、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制备（一）工艺原理3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸，经二氯亚砜氯化反应可制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。
此反应中反应温度和反应时间对收率存在显著的影响。
在反应的过程中，需将反应温度严格的控制在20～30℃，搅拌36小时，收率可在90%以上。
反应温度过高可导致副反应的发生；减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。
整个反应需在无水条件下进行，蒸馏时温度不能超过120℃，否则产物会分解，影响收率。
3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料。
3—乙酰基硫代—2—甲基—丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比1：1.1，重量配比为1：0.66（折纯）。
（二）工艺过程：打开氯化罐的冷凝水，将前步蒸馏剩余液的温度降至20℃，搅拌下将计算量的二氯亚砜分5次加入，每次时间间隔为2小时。
在此过程中调节加入速度，控制反应液的温度在25℃以下。
二氯亚矾加毕后，于25℃下搅拌反应12小时，再于30℃下搅拌反应16小时。
开动水泵，调节真空度至0.05~0.06MPa，排除氯化液中残余二氧化硫和氯化氢，再升温到50℃，减压回收二氯亚砜。
开启高真空泵，加热蒸馏液至110℃左右(不得超过120℃)，收集98~101℃的馏分为产物3—乙酰巯基—2—甲基丙酰氯，低于98℃者为前馏分，高于101℃的少量馏分为后馏分，两者合并回收，用于下一次的减压蒸馏。
（三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制备（一）工艺原理3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯与L—脯氨酸进行N—酰基化反应形成酰胺键。
此反应中先将L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的钠盐，使胺基游离出来；再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯，并同时加入8%NaOH 溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙酰基）—L—脯氨酸钠盐。
反应中严格控制pH值为7～7.5，同时反应液的温度在2～5℃，要求搅拌性良好防止局部碱性过强或过高。
主要原料L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的摩尔比为1：1.66。
L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1：1.565：9.125：5.043：1.042：8：3。
（二）工艺过程：将计量的4％氢氧化钠溶液抽入反应罐中，开动搅拌并打开冷冻盐水降温，当液温达到10℃时加入计量的L—脯氨酸，搅拌溶解。
当L—脯氨酸全部溶解且液温降至2℃时，开始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液温为2—5℃。
当反应液的PH值接近中性时，随时以8％的氢氧化钠溶液调节pH值，使之保持在7—7．5。
酰氯加毕，控温2—5℃继续搅拌，并监测、调节PH值在7—7．5，直至pH值不再变化为止。
停止冷冻盐水降温，使反应掖自然升温到室温，室温搅拌3小时。
将反应液降温到5℃，搅拌下加入乙酸乙酯并滴加浓盐酸，调节反应掖的PH值到1—2，此过程中严格控温在10℃以下。
中和完毕，再搅拌10分钟，静置20分钟，抽出上面的乙酸乙酯层，下面的水层用乙酸乙酯反复提取5次，每次均搅拌10分钟，静置20分钟，再分层。
合并有机层，分出少量水层后，用10％的氯化钠水溶液洗涤两次，每次搅拌5分钟，静置20分钟，分去水层后，将乙酸乙酪层转入干燥罐，加入硫酸钠干燥过夜。
（四）、1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐的制备（一）工艺原理上步反应产物是1—（3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸和I —（3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸的混合物，两者是一对差向异构体，其化学性质和物理性质均存在一定的差异，利用这些差异可完成这对差向异构体的分离。
1—[3—乙酰巯基—2—甲基丙酰基]—J—脯氨酸是酸性化合物，可与多种有机碱成盐，2(S)体和2(R)体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存在一定的区别，可通过过滤、游离等步骤实现2(S)体与2(R)体的分离。
2S)体和2(R)体的混合物在无水乙氰中与二环己基胺反应，得相应的胺盐。
两种差向异构体的胺盐在乙暗中的溶解度有明显的差别，2(R)体铵盐的溶解度远高于2(S)体胺盐的溶解度，在溶剂乙脂用量适当且温度较低(10Y以下)的情况下，2(s)体肢盐溶于乙清中而2(S)体胺盐以结晶形式析出，经过过滤得到1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酰基I—6—脯氨酸二环己基胺盐结晶。
