第七章 先天性免疫

先天性免疫在动物进化发展的过程中，脊椎动物和非脊椎动物都要经受由感染性致病源导致的选择压力，这样就造成了非特异性或者是先天性免疫系统的早期发育( Mushegien和Medzhitov, 2001)。

先天性免疫功能与先前的病源菌无关，先天性免疫能够特别快速地应答细菌的人侵，并且被认为是抵抗细菌感染的第一道防线。

在调节先天性免疫系统的作用中，占优势地位的粒细胞包括自然杀伤细胞、柱状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，它们是由骨髓中造血干细胞的骨髓淋巴细胞演化来的。

中性粒细胞大概占血液中粒细胞的50，它是参与先天性免疫应答的细胞中最活跃、最有效的细胞，一直存在于血液循环中。

胃肠道上皮细胞提供了接触细菌抗原和饲料抗原的第一道防线。

这些细胞通过分泌化学因子和细胞因子在启动炎症性免疫反应中起关键作用，化学因子和细胞因子能够促进骨髓淋巴细胞的效应细胞在感染和损害部位的活化和聚集。

上皮细胞的一个重要特征是能够区分有害和无害的抗原，至于与肠道细菌有关的抗原，在顶部和基底外侧表面表达的多种受体鉴别系统可以完成这种功能。

在细菌鉴别中最重要的受体是钟形受体(TLR) ( Cario等，2000);这些受体能够识别与致病源有关的分子模式((PAMPS)，例如，革兰氏阴性菌的脂多糖和革兰氏阳性菌的肤聚糖，并且引发下游区的信号级联，以活化启动上皮细胞中控制发炎基因表达的转录因子。

含有IL-8和MIP-2a的基因产物是中性粒细胞和巨噬细胞的趋化剂(Mc-Cormick等，1993;Hang等，1999)。

上皮细胞还能够产生一种抗菌肤，即户防御因子—它是先天性免疫系统的一个重要成员，能够杀死细菌，因而可以抑制细菌在感染和人侵过程中跨越上皮细胞屏障的易位(O'Neil等，1999)。

肠道发炎导致了排列组织中毛细血管周围的内皮细胞粘连分子的表达，血液中的中性粒细胞通过它们表达的补体细胞表面受体结合到组织的毛细血管上(ns-brne,1990;Butcher.1991)0结合到毛细血管上的中性粒细胞通过一种叫做血细胞渗出的过程经由毛细血管壁渗透到组织中，这种血细胞渗出的过程能够使细胞恰好通过孔径比细胞的尺寸小很多的孔。

免疫是生物体对抗疾病的一种防御机制。

它是由多种细胞、分子和器官组成的复杂系统，主要作用是识别和消灭入侵的病原体（如细菌、病毒等）以及异常细胞（如癌细胞），从而保护身体免受感染和疾病的侵害。

免疫系统可以分为两个主要部分：先天性免疫和获得性免疫。

1.先天性免疫：也称为自然免疫，是生物体天生具备的一种非特异性免疫反应。

它包
括以下几个方面：
•外界屏障：例如皮肤和黏膜，能够阻止病原体的入侵。

•炎症反应：当组织受损或感染时，免疫系统会引发炎症反应，吸引免疫细胞到达受损区域，并促进修复过程。

•天然杀伤细胞：一种特殊类型的白血球，能够直接杀死病原体和异常细胞。

•补体系统：一组蛋白质，能够协助其他免疫细胞杀伤病原体。

2.获得性免疫：也称为适应性免疫，是在生物体接触到病原体后产生的特异性免疫反
应。

它有以下几个关键特点：
•抗原识别：免疫系统可以识别和记忆特定的病原体抗原，以便下次再次暴露时能够更快速地作出反应。

•淋巴细胞：获得性免疫的主要细胞类型是淋巴细胞，包括B细胞和T细胞。

•抗体产生：B细胞可以产生抗体，这是一种能够与特定抗原结合并中和病原体的分子。

•细胞免疫：T细胞能够直接杀死感染的细胞，并调节免疫反应的程度。

总体来说，先天性免疫提供了一种非特异性的保护机制，而获得性免疫则提供了一种特异性的、有记忆性的免疫反应。

两者共同作用，保护生物体免受疾病的侵害。

家禽免疫的概念与分类作者：党晓鹏来源：《养殖与饲料》 2014年第9期党晓鹏陕西金冠牧业有限公司，陕西西安712000收稿日期：2014-07-21党晓鹏，男，1966年生，硕士，高级兽医师。

现代免疫学的概念是：机体识别和清除非自身的大分子物质，从而保持机体内外环境平衡的生理学反应。

免疫的基本功能包括：抵抗微生物与寄生虫的感染；清除衰老死亡的细胞，保持机体自身稳定；严密监视肿瘤细胞的出现，一旦出现就能立即识别，并调动免疫系统在其尚未发展之前将其消灭。

1 先天性免疫先天性免疫是指家禽生来就已具有的对某种病原微生物及其毒素的抵抗能力。

1.1 防御屏障皮肤、黏膜、腱鞘、肌膜、浆膜等的屏障作用以及血脑屏障、胎盘屏障等。

1.2 吞噬作用嗜中性粒细胞、巨噬细胞等具有吞噬细菌的作用，并能将其消化溶解，阻止其增殖传染。

1.3 组织抵抗力胃液、胆汁、血液和淋巴液以及其他器官组织的分泌物，均含有多种非特异性的抑菌、杀菌及协助加强吞噬作用的物质。

例如泪液、唾液、卵清中的溶菌酶，能杀死溶解多种细菌。

血清中含有一种耐热性的β 溶解素，也有较强的杀菌作用。

补体则是血清中具有类似酶活性的一组蛋白质，当存在抗原抗体复合物或其他激活因子时，可以被激活而表现出杀菌及溶菌能力，起到补助和加强吞噬细胞和抗体防御能力的作用。

补体约占血清蛋白总量的10%，含量稳定，不因实施免疫而增多。

1.4 种属不感受性家禽由于种属和遗传素质的差异，生来就对某些病原微生物及其毒素缺乏感受性。

这种不感受性有时也与日龄有关。

2 获得性免疫获得性免疫是家禽生长发育过程中受到病原微生物及其毒素的刺激而获得的免疫能力。

2.1 非特异性抵抗力非特异性抵抗力主要包括炎症反应和诱导机体产生干扰素2 个方面。

1）炎症反应可产生于机体各部位的组织和器官，以红、肿、热、痛、机能障碍等变化为特征，同时伴有发热、白细胞增多等全身反应。

这些变化的产生实质上是机体与致炎因子进行抗争的反映。

免疫學先天性免疫一、吞噬細胞：1.多形性嗜中性球：最主要的白血球，首先以E-selectin和內皮細胞結合，嗜天青藍顆粒含有過氧化酶、防禦素、細菌自溶酵素，次級嗜中性含有乳鐵蛋白溶菌酶和磷酸酶，LPS所誘發出的IL-8對neutrophil有明顯的chemostactic作用2.巨噬細胞可負責聯繫天生防禦能力和專一性的免疫反應，具有橋樑的功效，由單核球而來，活化後分泌TNFα，在肝中為Kupffer細胞，在腦中為microglial細胞，在肺中為alveolar細胞，在腎中為mesenchymal細胞，在關節腔中為synovial細胞3.嗜中性白血球和巨噬細胞都由前趨細胞CFU-GM分化而來4.可產生氫氧自由基、巨噬細胞和嗜中性白血球用iNOS、蛋白質酶、溶酶體、水解酶分解微生物二、補體作用：1.有二十多種不同的蛋白成員2.D因子催化產生C3bBb作為C3轉換酶，將C3分解成C3a和C3b，為補體活化的替代路徑3.C3bBb3b是C5的轉換酶，將C5分解成C5a和C5b，C5b和C3bBb3b結合，隨後和C6、C7、C8結合，使C9結構改變，插入雙層脂質，形成穿透環狀的孔道，使細胞溶解4.C1q使C4b2轉變成C4b2b作為C3轉換酶，將C3分解成C3a和C3b，為補體活化的古典路徑，隨後形成C4b2b3b，作為C5的轉換酶，有抗原專一性5.補體作用：(一)調理作用：巨噬細胞有C3b的接受器，使微生物更容易吸附在細胞表面(二)趨化作用：C3a和C5a會刺激呼吸鏈產生氧中間物，加強C3b接受器的表現，使肥大細胞和嗜鹼性白血球放出趨化性物質使微血管通透性增加和引發過敏反應、發炎反應(三)溶解作用：使細胞溶解破壞細胞(四)補體的C3b、antibody、C-reactive protein具有調理素的性質，IL-1沒有，為內生性產熱物質，CRP會活化古典補體路徑6.Decay accelerating factor（DAF，CD55）可以阻礙C3bBb的功能促使其分解7.CD59可以阻礙membrane-attack complex的形成8.巨噬細胞可被C5a活化或被LPS、C3調理的微生物刺激分泌IL-1和TNF，增強發炎反應三、細胞外殺菌：1.NK cell：(一)辨認被病毒感染細胞表面的醣蛋白，分泌perforin和cytolysin聚合穿透膜的孔道，經由IL-12和TNF-α活化會分泌高量的IFN-γ，還有proteases與α-淋巴毒素合稱granzymes，有毒殺因子的功能(二)在病毒感染兩天內即可偵測到，在對抗巨細胞病毒感染時扮演重要角色(三)可經由Fas導致有FasL的細胞凋亡2.嗜酸性白血球：對抗寄生蟲專一後天性免疫一、第二次接觸抗原的免疫反應更快，產生更大量的抗體二、T細胞辨識抗原表現細胞的MHC，對抗細胞內的微生物三、NK cell具有病毒感染細胞毒殺作用，CD16和CD56是目前最常用來區分該細胞的標誌，細胞表面具有IL-2的接受器，被病毒感染細胞具有IgG，和NK cell上的Fcr RIII作用，使NK cell利用細胞外毒殺作用毒殺病毒感染細胞，稱為antibody-dependent cellular cytotoxicity，不需要MHC restriction四、γδT細胞為組成腸道上皮組織間隙淋巴球的主要細胞種類，也會出現在周邊血液循環中，不必靠抗原呈現細胞來辨識抗原，為胸線中數量最多的T 細胞，屬於毒殺性T細胞，可幫助IgA分泌，上皮細胞分化五、特異性免疫反應和非特異性免疫反應的區別為專一性和記憶性抗體一、基本結構：1.由兩條相同性質的重鏈和輕鏈經由雙硫鍵相連組成2.還原或酸化會將雙硫鍵打斷，木瓜酶素會切割成Fab和Fc片段，胃蛋白酶則切割成F(ab’)2和Fc3.重鏈和輕鏈上都分有變異區和恆定區，變異區上又各有三個超變化區4.輕鏈由V、J基因組成變異性，重鏈由V、D、J基因組成5.對於一個在細胞表面表現抗體分子的B細胞腫瘤，最適合作為特異免疫治療標的是抗體的idiotope6.不同種的同種抗體有相同的輕鏈、重鏈、和變異區，但恆定區不同，融合瘤技術是要利用老鼠的單源抗體治療人類疾病，需要將其人類化，需要將免疫球蛋白的Fc改變為人類的特性，但仍能保留此單源抗體辨認原來抗原的能力二、免疫球蛋白的構造變異：1.Isotype：免疫球蛋白依重鏈區的不同分為IgG、IgA、IgM 、IgD 、IgE，輕鏈都是κ或λ2.Allotype：同一種動物的不同個體中，同一種免疫球蛋白的重鏈恆定區因對偶基因的表現不同，造成胺基酸的差異，使紅血球能以ABO抗原作血型分別3.Idiotype：抗體可變區的超變異區不同三、Immunoglobulin G：1.重鏈為γ2.是正常人血中濃度最高的抗體3.次反應發生時主要被合成的免疫球蛋白4.在兩個Fcγ區和C1q區連結的情況下可活化C1複合物、C4b附著至Cγ1小體上，活化補體5.IgG的Fab和致病菌結合，吞噬細胞有Fociγ的接受器，和IgG的Fc結合，增加吞噬能力，NK cell也是6.可通過胎盤，提供新生兒免疫力四、Immunoglobulin M：1.重鏈為μ2.由五個四胜肽鏈次單位組合而成，靠J鏈聚合3.在感染早期出現，和菌血症有關，是B細胞用來辨認抗原的主要抗原接受體五、Immunoglobulin A：1.重鏈為α2.出現在黏液分泌物中，防衛暴露在外的體外表皮3.分泌型IgA包含二分子聚合，含cystein的J鏈，分泌成分由上皮細胞提供，抑制微生物無法吸附於表面4.Influenza virus最需要IgA幫忙參與防禦及清除5.是腸道內的主要抗體六、Immunoglobulin E：1.重鏈為ε2.均吸附於表現其受體的細胞表面，與肥胖細胞表面的FcεRI接受體結合，接觸到抗原時使肥大細胞釋放細胞激素3.和急性發炎反應有關，局部增加血漿因子和作用細胞保護黏膜表面4.在血中濃度很低，含量最少，能夠分泌IgE抗體的淋巴球很少，半衰期只有兩天最短七、Immunoglobulin D：1.重鏈為δ2.無抗原專一性3.成熟但未經抗原活化的naïve B細胞表面呈現的分子細胞膜表面的抗原接受器一、T細胞的表面抗原接受器1.由α、β鍵以雙硫鍵連結而成2.TCR β鍵的基因也具有V、D、J排列及不變區3.經由CD3放出訊息至其他細胞4.具有ITAM的接受器有Igα和Igβ、CD3、FCγRIII二、B細胞表面的接受器：1.為免疫球蛋白，最早出現的是IgM2.兩條糖蛋白Igα和Igβ經immuno-receptor tyrosine activation motif（ITAM）傳遞訊息3.Pre-B cell receptor由μheavy chain、λ5、Vpre-B、Igα、Igβ組成三、主要組織相容性複合體（Major histocompatibility complex，MHC）：1.MHC class I：由α1-3和β2 microglobulin組成，分為A、B、C三大類，可共同表現，所有有核的細胞都有2.MHC class II：由α1、2和β1、2組成，分成DP、DQ、DR，與B細胞、樹突細胞、巨噬細胞、胸腺表皮細胞有關，老鼠的MHC class II分子為H-2 I-A3.兩者均具有高度多變性，表現均為共顯性4.變異性由多種對偶基因的多形性系統達成5.樹突細胞吞入抗原後可藉由MHC class I和MHC class II呈現給T細胞6.MHC class I的胜肽位於MHC溝中，有9-11個胺基酸長，MHC class II的胜肽延伸於溝中，介於10-34個胺基酸長7.用剔除基因的方式將老鼠的β2 microglobulin基因剔除，會造成CD8-CTL無法分化成熟四、可作為抗原呈現細胞的有macrophage、Langerhan’s cell、dendritic cell、B cell抗原交互作用一、T cell recognition：1.毒殺性T細胞辨認MHC class I，輔助性T細胞辨認MHC class II2.蛋白質抗原被處理呈現線性胜肽後，位於αhelix和βsheet構成的溝中3.MHC class I：內生性抗原經由ubiquitin敏感的proteasome裂解成胜肽，經TAP1/2系統運送到內質網，和β2 microgrobulin形成胜肽-MHC複合物，運送到表面呈現給CD8毒殺T細胞4.MHC class II：抗原被吞入細胞後，形成endosome，和α鏈、β鏈、及invariantchain形成複合物，到細胞表面呈現給輔助型T細胞二、超級抗原為一個獨立的胜肽，不經由一般抗原的處理及表達方式，直接經由type II MHC和T cell receptor βchain結合，是強烈的分裂原，SEA是最有效力的細胞分裂素三、半抗原（hapten）：是小的化學物質，需要連接載體才能引起免疫反應四、抗體和抗原結合的高度變異區稱為paratope，抗原和paratope結合的部分稱為epitope免疫反應的解剖學一、淋巴細胞和血管壁上的selectin反應，克服移動的阻力，LFA-1結合到內皮細胞的ICAM-1和2，使淋巴球變平，活化的記憶型淋巴球可回到組織二、淋巴結：1.由網狀細胞和纖維組織構成2.B細胞區域：(一)在沒有刺激過的淋巴結中呈球狀聚集，稱為第一淋巴結，由網狀濾泡樹突細胞填充(二)受到抗原刺激後形成第二級濾泡，由表面含有IgM和IgD的外套膜和活化的B淋巴球組成生發中心，漿細胞在邊緣，生發中心是抗體反應產生記憶的重要區域3.T細胞區域：(一)侷限於副皮質區域，T細胞反應時會有明顯的增生(二)Dendritic cell主要分布在淋巴結的T細胞區三、脾臟分為白髓和紅髓，可以移除衰弱的紅血球和白血球四、抗原的處理：1.流入淋巴組織的抗原是被巨噬細胞所攝取，以片段或被第二類MHC結合的處理過的胜肽出現在表面2.樹突細胞攝取抗原後，可以表現B7、CD1、CD40、IL-2、IL-4、INF-γ、MHC II激發T細胞，成熟的樹突細胞可表達大量的ICAM分子3.在第二級濾泡的生長中心內的濾泡樹突細胞具有IgG Fc和C3b的表面接受器，和抗原結合，固定C3補體4.腸道的M細胞是特異化的抗原傳送細胞，沒有type II MHC，將抗原傳送給抗原表現細胞五、腦、眼睛、睪丸屬於免疫特權的部位（immunologically privileged site），具有blood-tissue barrier，補體和TGFβ減少了免疫反應六、B細胞發展過程中，Bone marrow最早提供其Ig gene rearrangement的環境七、CD45RO是活化後的T細胞表面所表現的分子，而在靜止未活化的T細胞表現CD45RA淋巴球的活化一、T cell表面的抗原接受器為CD3，B cell為CD19和CD20、免疫球蛋白和Ig、C3b二、CD8和Type I MHC連接，CD4和Type II MHC連接三、T細胞的活化1. 第一訊息是由TCR、抗原、和MHC透過CD3的複合物提高CD4 和MHCII的連結2. 第二訊息是APC的B7和T細胞表面的CD28結合，CD28又稱CTLA-4，屬於免疫球蛋白家族（Ig superfamily），缺乏CD28刺激的狀況下活化T cell receptor可造成CD4 T cell tolerance3. ICAM-1、VCAM-1、LFA-3可以加強其他訊號的作用4. 連接APC和T細胞的主要結合力量由ICAM-1、LFA-1、LFA3/CD2提供5. TCR和MHC的作用會使tyrosine protein kinase lck磷酸化CD3尾端的motif（ITAMs），結合到ZAP-70後活化protein tyrosine kinase6. 記憶型T細胞比從未接觸過抗原的naïve T細胞表現較高量的LFA-17. T細胞第一次活化時需要同時有兩個訊息的刺激，CD8 T細胞活化後可以殺死被病毒感染的肝細胞，因為活化過的CD8 T細胞不需第二訊息就可以殺死被病毒感染的肝細胞四、B細胞的活化：1.B細胞的發育主要發生在骨髓內，大部分在成熟過程中會自然凋亡2.兩條糖蛋白Igα和Igβ磷酸化後經immuno-receptor tyrosine activation motif（ITAM）傳遞訊息，使protein kinase C活化，鈣升高3.胸腺非依賴性抗原：具有高度重複性的抗原決定位，經由多效價不需要T細胞直接刺激B細胞，低親合力和記憶性，可促使巨噬細胞分泌IL-1、TNFα、IL-64.胸腺依賴性抗原：需要T細胞的合作才能產生抗體，半抗原和B細胞結合，載體刺激輔助性T細胞，會刺激免疫記憶反應，可促使高量的IgM以及IgG抗體反應，常具有活化NK細胞的能力5.和特異性sIg結合的抗原被吞入B細胞內部後，經cathepsin處理後，和MHC class II結合表現於細胞表面，被輔助性T細胞辨認，經由CD40和CD40L的反應刺激B細胞的活化6.抗體反應中B細胞內進行class switching及affinity maturation主要依賴CD4 T cell的幫忙作用因子的產生一、TH1和TH2細胞：1.IL-12促進TH1細胞活化，IL-10抑制TH1細胞2.IL-4促進TH2細胞活化，IFN-γ抑制TH2細胞3.都會產生IL-3和GM-CSF4.TH1細胞：分泌TNF-β、IFN-γ和IL-2，促進cell-mediated immunity、產生延遲過敏反應、經由CD40L的表現導致巨噬細胞的活化，也能經由Fas-FasL引起細胞死亡5.TH2細胞1.IL-4和IL-13促進B細胞分泌IgG和IgE，TGF-β、IL-5、IL-6、IL-10分泌IgA2.IL-5促進eosinophil活化，可增加漿細胞產生IgA抗體3.IL-6、IL-10引發急性期蛋白二、細胞激素對細胞性免疫的影響：1.組織受傷早期產生VCAM-1和ICAM-1附著因子，抗原進入記憶T細胞透過VLA-4和LFA-1促使釋放TNF，增加內皮附屬因子的表現，和增加記憶細胞的改變2.IL-1、TNFα、細菌病毒產物稱為化學激素，使T細胞和巨噬細胞被吸引到發炎位置，αchemokine吸引嗜中性白血球不吸引單核球，包括IL-8，βchemokine吸引單核球、嗜酸性白血球、T細胞和NK cell，包括MCP、MIP、和RANTES3.巨噬細胞受TNF-α、β、IFN-γ和IL-2、GM-CSF、IL-3活化4.IFNγ和TNFβ有協同作用，毒殺病毒感染細胞5.毒殺型T細胞用CD8辨識type I MHC的抗原，可以藉Fas所引起的apoptosis進行毒殺工作，也可用perforin殺死target cell6.IL-10作用在巨噬細胞和TH1，以抑制IL-1和TNFα因子的釋放，是內生性TNF抑制劑。

先天性免疫名词解释先天性免疫是指在细胞中尚未受到外界病原体攻击就已经具有应对外来病原体攻击的能力，以及在个体中尚未受到感染就已经具有抵御病原体攻击的能力，即可以把病原体进行分解和除去，从而阻止病原体引起疾病的发生。

先天性免疫是从胚胎发育过程中就开始形成的，主要依靠母体抗体转移到胎儿血液中，也可以自身的免疫系统形成抗体。

先天性免疫的主要作用有两个：一是抵御外源性病原体的入侵，以防止病原体引起疾病。

先天性免疫系统可以识别和判断病原体，并释放各种多种抗体，如IgG、IgM 和IgA等，来抵御病原体的侵袭。

二是抵御内源性的病原体的入侵，防止自身细胞和组织受到病原体的攻击，从而防止疾病的发生。

先天性免疫的弱点在于针对某种特定病原的抵抗能力不够，面对新的病原体也比较无力，所以有了长期的后天免疫循环体系来保护我们。

首先，后天免疫体系可以检测新的病原体，并可以识别和辨别新来的病原体，以便释放有抗原特异性的抗体对病原体进行抵抗。

其次，人体有一个记忆性免疫系统，可以记住以往的病原体的“脸孔”，当再次遇到病原体时可以更快的识别并发挥免疫效果，从而抵御病原体的攻击，避免疾病的发生。

此外，人体还有一套完善的自我免疫系统，包括T、B和NK细胞等，可以检测自身衰老的细胞，以及识别外来的体细胞膜传受器，抑制识别信号异常的细胞，以防止自身免疫性疾病的发生。

还可以运用免疫细胞和反应物质来进行抗衡，如T细胞可以抑制病原体的繁殖，并合成一种称为细胞因子的物质，能够诱导细胞合成特定的抗体，从而保护细胞免受病原体的攻击。

最后，人体也可以运用疫苗进行免疫。

疫苗的原理是把病原体的病毒、细菌、毒素等活性成分提取出来，然后将它剂量进行降低，再注射到人体内，细胞和抗体就会根据病原体的特征从病原体中吸收有效物质，然后形成抗体对病原体进行抵抗，最终实现完全免疫。

综上所述，先天性免疫是一种在胚胎发育过程中就形成的免疫机制，它可以有效抵御外源性和内源性的病原体的入侵，保护集体和个体免受某种病原体引起的疾病的发生。