经颅电刺激在生物医学中的应用田学隆 ， 李一言（重庆大学生物工程学院，重庆大学，400044）摘要 经颅电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）由于其有效性和无创性，近年来得到了广泛的应用。
tDCS主要采用25-35cm2的电极，阴极和阳极之间通以0.5-2mA的微弱电流，流经大脑的刺激靶区域，使大脑皮层极化，起到调节大脑皮层神经元兴奋性、促进神经重塑和修复、改善脑部供血等作用。
研究发现，作为一种无创无痛的物理治疗方式，tDCS可以有效辅助药物治疗、手术介入治疗等常规治疗手段，从一个全新的角度对脑卒中、帕金森、厌食症、癫痫等疾病进行治疗。
但是tDCS仍是一项新技术，还需要对神经调控机理、刺激模式做深入研究和探讨。
目前的研究热点主要是利用tDCS作为辅助方法治疗如①精神紊乱类疾病:抑郁症，急性狂躁症，双极症，幻觉；②神经损伤类疾病:帕金森，肌张力失常，口吃，耳鸣，癫痫；③疼痛症侯群：腰疼，偏头痛；④内脏疾病：慢性胰腺炎，癌症。
另外还可以帮助中风后的失语症和手臂功能障碍得到恢复。
关键词 tDCS（transcranial direct current stimulation） 神经疾病 慢性疼痛 抑郁症 运动障碍 神经重塑Applications of Transcranial Direct Current Stimulation in BiomedicineXuelong Tian ， Yiyan Li(Bioengineering Institute of Chongqing University,Chongqing,400044,China)Abstract Transcranial direct current stimulation（tDCS）as an efficient and non-invasive technique has been applied broadly in clinical practice.The size of the electrodes are 25-35cm2, low-amplitude(0.5-2mA) direct currents are applied via scalp electrodes and penetrate the skull to enter the brain and make the target cortex polarized.The currents modify the level of excitability of neurons,enhance plasticity and improve blood flow to brain. It has been discovered that,as an non-invasive physical technique,tDCS is an efficient adjuvant therapy for medication and surgery in stroke,parkinson`s disease,anorexia,epilepsia and so on.But tDCS is still a new technique whose mechanisms is still no clear and the stimulation protocol need to be optimized.Research hot spot in tDCS is: ①psychiatric disorders:depression,acute mania,bipolar disorders,hallucinations,etc.②neurologic diseases:parkinson`s disease,dystonia,stuttering,tinnitus, epilepsy,etc.③pain syndromes:migraine ,low back pain. ④internal visceral diseases:chronic pancreatitis,cancer.Key Words tDCS（transcranial direct current stimulation）,psychiatric disorders,chronic pain, depression,dyskinesia,neuron plasticity1 tDCS的研究历史虽然tDCS（transcranial direct current stimulation）是近年来新兴的电刺激方式，但是应用直流电刺激大脑来调节脑功能是一项古老的技术。
在1964年，就有研究证实，用植入大鼠脑内的电极或者硬脑膜外的电极通过施加直流电来刺激脑组织，可以引起大鼠大脑皮层持续的兴奋性的改变[1]。
当时有研究者用灵长类动物代替人接受直流电刺激，发现超过一半的电流都穿过了颅骨，到达了脑组织[2]。
最初电刺激主要是为了治疗人类的神经疾病，尤其是针对抑郁症，比如阳极刺激可以减缓抑郁的症状，而阴极刺激则可以减轻狂躁的症状。
由于后续研究中实验参数和受试者的不同，导致实验结果的重复性经历了严峻的考验。
一直到近几年，tDCS结合了功能磁共振成像（fMRI）、单光子发射断层成像（PET）、脑电信号分析（EEG）等现代医学信号分析技术和成像技术，从而使单纯的电刺激进入到了更可靠的脑组织功能分析和神经生理学的层面。
再加上随后的大量实验结果的重复性得到了认可，并结合经颅磁刺激的治疗机理，和脑内电场数字仿真技术的应用，从而使经颅直流电刺激技术再次成为了研究热点。
2 tDCS机理的探索研究tDCS（transcranial direct current stimulation），不同于TES（transcranial electrical stimulation）、tACS（transcranial alternating current stimulation）和TMS（transcranial magnetic stimulation），tDCS采用25-35cm2的电极，阴极和阳极之间通以0.5-2mA的微弱直流电流，直流电流在大脑内部产生静态电场，电场强度不足以使大脑内部神经元细胞膜去极化，从而也没有产生动作电位，tDCS 只是一种大脑神经元调制或者干预方式。
一项利用PET结合tDCS的研究发现，tDCS刺激皮层初级运动皮层（M1），同样会影响到远端脑组织（如影响丘脑的生物代谢长达50分钟）；另外一项功能磁共振的研究也揭示了阳极刺激M1区，不仅仅导致对应皮层的激化，也使同侧其他的运动区域和后顶叶皮层激化[3]。
因此tDCS所产生的效果很可能是由多处皮层相互作用的结果。
同时，在一定刺激时间下，tDCS的效果可以持续一个小时以上，因此，就有研究预测tDCS的神经调控机制可能不仅仅是使大脑极化。
另外，许多神经性疾病患者的大脑肌醇含量异常，M. Rango[4]等人利用阳极刺激健康受试者右侧额叶皮层，在刺激完30分钟后，通过质子磁共振波谱发现，阳极下方的皮层区域的肌醇含量明显升高，而其他区域并没有类似现象，并且，其他生物代谢物质，如N-乙酰基天冬氨酸盐等的含量并没有升高。
因此tDCS和质子磁共振波谱结合，通过适当的增加大脑肌醇含量，就可能对伴有较低肌醇含量的疾病（如重度抑郁症）进行治疗。
总之对tDCS的作用机理尚且没有定论，对于不同的疾病，其治疗机理也有不同，还有待结合数字仿真和动物模型进一步探索。
3 对刺激模式和刺激参数的选择tDCS通常是用一对浸有生理盐水的海绵或棉布电极（也有研究者认为在电极上用导电膏更有助于电极与头部稳固的接触），生理盐水的浓度在15-140mmol/L被认为是最佳的浓度范围[5]。
通过施加给极化的神经元额外的电势来调节神经元的自发兴奋性。
然而tDCS刺激后的效果，比如刺激后兴奋性的改变所持续的时间和兴奋性改变的多少，取决于电流密度（mA/cm2）和刺激持续的时间，电流密度越大，刺激持续时间越长，那么刺激后的皮层兴奋性改变的大小和持续时间也就越大，越长。
电流密度的大小并没有定论，考虑到安全问题，目前的研究一般选取在0.029-0.08mA/cm2的范围内。
另外，tDCS的刺激效果与电极的置放位置也紧密相关，不同的电极置放位置会导致非靶区域的脑组织对电流分流，从而影响刺激效果[6]。
由于使用电极面积比较大（一般25cm2-35cm2），因此在刺激目标区域时，不可避免的刺激到了相邻的脑组织，而且我们设置的参考电极也对其下方的皮层区域起到了调制的作用，所以tDCS的聚焦性不佳是一个目前亟待解决的问题。
但是如果在保持电流密度不变的基础上把刺激电极改为3.5cm2左右的小电极，虽然可以增加聚焦性，但是小电极会在电极边缘区域产生逆电场，影响有效电流到达靶区域[6]。
而为了减小参考电极对相应区域的不必要的影响，可以增大参考电极的面积，因此电流密度减小了。
有报道称，增加另外的参考电极可以从某种程度上避免上述问题。
因此，目前增加tDCS的聚焦性可以考虑[7]：①保持电流密度不变的情况下适当减小刺激电极大小；②增加参考电极的大小；③增加另外的参考电极。
Monte-Silva K[8]等人利用1mA的刺激强度，9分钟的刺激时间为一个周期，分别测试不同的刺激时间对刺激后效果的影响，发现，周期间隔不变的情况下增加刺激时间可以使tDCS的刺激效果明显延长。
Datta, A.[9]等人为了提高tDCS的空间聚焦性，改用环形电极（四个圆形阴极电极直径11mm，以环形围绕中间的阳极电极，并且距离阳极电极4cm）。
S. GROPPA[10]等人对比了低频正弦变化的的刺激电流和恒定直流电流的电刺激的效果，认为只要正弦变化的刺激信号的最大值是直流电流强度的两倍，则对效果没有特殊影响。
4 对疾病的治疗4.1 治疗慢性疼痛对于10Hz重复磁刺激初级运动皮层（M1）治疗神经源性疼痛已经早有报道，但tDCS减轻疼痛的效果优于rTMS，近些年来越来越多的研究者开始关注tDCS治疗慢性神经病理性疼痛。
研究证实，tDCS可以减轻脊髓外伤引起的疼痛、纤维组织肌痛、癌症引起的疼痛，但是关于tDCS减轻疼痛的机制尚不清楚。
有报道称，当tDCS持续刺激到达一定时间后，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA，是兴奋性氨基酸谷氨酸的特异性受体）会被暂时的激化，从而促进神经元突触的重塑，因此，刺激后效果会持续[11]。
通过tDCS提高M1的兴奋性可以间接调制痛觉区域如丘脑核，同时也影响到其他有关痛觉的区域如前扣带皮质、中脑导水管周围灰质甚至脊神经，从而减轻痛觉[12]。
