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微球制剂的研究进展

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微球制剂的研究进展

陈晓慧;杨峥维

【期刊名称】《临床医药实践》

【年(卷),期】2012(021)007

【总页数】5页(P534-538)

【作 者】陈晓慧;杨峥维

【作者单位】中国人民解放军海军机关门诊部,北京100841;中国人民解放军海军总医院,北京100048

【正文语种】中 文

随着药物研究开发工作的大力开展，药剂研究领域中的缓释制剂、控释制剂以及靶向制剂是近年来研究的热点，涌现出了大量的新剂型：纳米囊、纳米粒、脂质体、微球(MS)、凝胶、微乳等微粒分散体系，它们在药物应用中发挥出了极大的优势。其中微球制剂因性质稳定、制作方法成熟、工艺简单，可以大批量生产，作为一种比较常见的制剂，被广泛应用于药物的研发领域。

1 微球的特点

1.1 与普通制剂相比的优越性

MS是指用高分子生物材料将药物包裹而成的直径为几微米到几百微米的微小球状实体。药物制成微球制剂以后，能掩盖药物的不良气味，提高患者用药的顺应性。载有药物的微球还具有缓慢溶解释放和定向植入的特点，可以被动或主动地浓集于靶向器官，长时间稳定地释放药物，以维持局部药物的浓度，大大减少了用药量，延长了药物作用时间，减少给药次数，同时有效减少了不良反应的发生，具有非常重要的临床意义。将药物制成微球剂型，既起到靶向的作用，又达到缓释的目的。

1.2 可降解性

微球制剂是一种具有特殊功能的剂型，它的功能发挥需要借助于一些具有特殊功能的生物材料，因此，微球的制备中需要用到一系列的高分子材料，它们在微球中药物的释放和微球在体内的吸收、分布以及代谢的整个过程中都发挥着重要的作用。这些具有重要作用的高分子材料通常具有良好的生物相容性、优良的可降解能力并且无毒，称为可生物降解材料。药物制剂研究开发中应用较多的可生物降解材料主要有：壳聚糖、明胶、珊瑚藻、聚氨基酸、酰胺类溶解性水凝胶、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯、聚酸酐及其共聚物以及聚(α-羟基酸)聚合物，如聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)以及由他们经催化共聚而成的共聚物聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)。这些生物材料都因具有优良的降解性能以及良好的生物相容性，故常用作缓控释体系中的降解材料。近几年来应用最为广泛的可生物降解材料主要有 PLA，PLGA，PGA等聚酯类合成高分子材料以及壳聚糖，明胶等天然可降解高分子材料。

1.2.1 聚乳酸

PLA又可以称为聚丙交酯，它是以淀粉经过发酵得到的乳酸(LA)为原料，再由多个

LA分子经化学反应脱水缩合而成。生产PLA的主要原料来源充分，生产过程无污染，而且可以生物降解，在体内降解成 LA，最终生成二氧化碳和水，是目前研究较多的聚酯类高分子生物降解材料。20世纪70年代首次作为长效控释基材应用于药物，并获得美国 FDA的认可。 PLA具有良好的透明性、抗溶剂性、热稳定性、抑菌抗霉性以及生物相容性，被广泛应用于生产一次性输液用具、免拆型手术缝合线、药物缓释包装剂等医疗卫生等领域。

1.2.2 聚羟基乙酸

PGA是一种简单的聚酯，它具有优异的生物相容性能和降解性能，并最终降解为二氧化碳和水，通过机体正常的新陈代谢排出体外，是一类较重要的医用高分子材料，是最早被商品化应用于人体作为生物降解材料的高分子材料。PGA具有较高的抗张强度和良好的弹性模量，能通过酯键的水解而降解，不会引起人体的炎症反应，被广泛应用于人体作为手术缝合线，又由于 PGA具有良好的生物相容性，在体内无明显的炎症和排异反应，PGA常用作人和动物骨折的固定材料。PGA亦可用作控释材料。但PGA属是一种高结晶性材料，不溶于一般有机溶剂，因此在加工成型方面有一定的局限性。

1.2.3 聚乳酸-羟基乙酸共聚物

PLGA是一种可降解的功能高分子材料，它是由两种单体—— LA和羟基乙酸(GA)按不同比例聚合而成，是一种高结晶度聚合物，其结晶度和降解速率随着组成聚合物的两种单体的比例的改变而改变，无毒，具有良好的成囊性、成膜性、生物相容性。经过美国 FDA认证，正式作为药用辅料收录进美国药典。 PLGA的降解产物是 LA和 GA，这两者都是人体代谢途径的副产物，最终降解为二氧化碳和水排出体外。 PLGA分子结构式可以通过调节 LA与GA的两种材料的比例来改变 PLGA的物理化学性质，尤其是其降解速率[1]。现在已经被广泛应用于医药领域。

1.2.4 壳聚糖

主要来源于虾壳或蟹壳，是一种天然的碱性生物高分子材料，目前有的国家主要通过发酵法生产壳聚糖。由于无毒，具有良好的抗菌性、生物相容性及降解能力，被认为是一种很有潜力的生物高分子材料，在生物医学领域及制药领域等方面都有着极其广泛的应用。可用来作为促进伤口愈合以及烧伤等的敷料，具有良好的可吸收性，能被组织吸收，可用正常方法消毒处理，故作为手术缝合线、人工肾透析膜和隐形眼镜等。由于其表面具有丰富的功能基团，如多糖链，可以特异性结合于特定的组织，起到靶向的作用，可用于靶向药物的研究。此外，因其具有良好的成膜性和吸水性，还被广泛应用于食品和化妆品领域。 1.2.5 明胶

来源于动物的皮或骨骼，通过提炼皮和骨骼中的胶原蛋白质，再将所提炼的胶原蛋白质水解所得的无色、无味、无毒的非晶态肽分子聚合物。它具有良好的生物降解性，可在体内自然降解。这些优良的物理化学性质和生物性能，使明胶成为一种优秀的微球制备材料。这些高分子生物材料均具有丰富多样的结构与功能，在发挥完作用之后可以被活体吸收并按人体正常代谢途径排除。在实际临床应用中表现出了稳定的物理化学性质及理想的力学强度，能按正常途径消毒无变化，无毒，具有较高的安全性，显示出优良的血液相容性和组织相容性以及良好的生物降解性，在应用过程中显示出较好的抑菌性能，不引起明显炎症，不产生明显排异反应，易成型，作为生物医用高分子材料的一个分支，现已成为国内外药物新剂型研究领域的热点高分子材料。

2 微球的种类

目前微球制剂的种类繁多，有成孔性微球、双层微球以及磁性微球等多种结构形式，其中双层微球及磁性微球是近几年来研究的新型给药系统。

2.1 成孔性微球

成孔性微球在作为制剂应用于人体内时，它的表面逐渐降解掉形成微小的孔道，药物从孔道中不断溶出发挥药理作用。由于微球多孔的结构大大地增加了它的表面积，药物结合或吸附于微球表面，增加了载药量。

2.2 双层微球

双层微球是近年来兴起的一种新型微球制剂，它是指先将一种高分子生物降解材料与药物混合作为微球的内核，外面再用另一种高分子生物降解材料将其包裹，所制得的双层微球，该类微球中药物的释放主要通过其双层壳的降解来控制，具有较高的载药量及包封率，但目前来说，双层微球的质量标准难以控制，重现性较差，需进一步的研究与开发。 2.3 磁性微球

磁性微球作为一种新型的靶向药物制剂，它是在将具有磁性的金属或金属氧化物制成超细的粉末，分散于高分子材料或药物中，按照微球的制备方法制得的药物、金属及高分子生物降解材料的三者混合体。它可以在外加磁场的作用下，移动到靶向器官或组织，达到了靶向的目的，降低了药物对正常细胞的作用。磁性微球的靶向作用使其在减少用药量的同时，也减少了药物的毒副作用。董鑫[2]通过改进的复乳法制备了形貌良好的PLGA多柔比星磁性纳米微球。微球粒径分布在20 nm左右，具有一定的磁性，在乳液中分散均匀，其磁性、载药量以及包封率等各项指标均符合药物载体的要求，为临床靶向用药实验提供了参考，奠定了基础。郑智武等[3]用复乳法制备了平均粒径为 146.5 nm的磁性聚乳酸羟基乙酸氧化苦参碱纳米微球(M-PLGA-OM-NP)，通过二甲基亚硝胺(DMN)诱导得到小鼠肝纤维化模型，观察 M-PLGA-OM-NP干预后肝脏的生化指标及病理组织改变，发现M-PLGA-OM-NP在外加磁场的作用下，可增强氧化苦参碱对 DMN诱导的肝纤维化的防治作用。

3 聚乳酸-羟基乙酸载药微球的研究进展

聚乳酸-羟基乙酸具有良好的成囊性、热塑性、生物相容性以及良好的降解性能，其降解速率随着两种化合物组成比例的不同而变化，可以根据药物的性质和用途选择不同比例组成的聚乳酸-羟基乙酸制备成具有特定功效的微球制剂，因此，PLGA作为一种最常用的聚合物材料被广泛应用于微球的制备与生产。所制得的PLGA微球，其粒径从几微米到几百微米不等，可用于注射和口服。

3.1 聚乳酸-羟基乙酸载药微球的制备

聚乳酸-羟基乙酸载药微球的制备受到许多因素的制约，这些影响因素主要包括：被包裹药物的生物活性及其稳定性；所用PLGA的型号；临床实验对药物剂量的要求；药物制备工艺的影响等。微球的制备方法主要有：乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体沉积法等。其中乳化-溶剂挥发法最为常用。

3.1.1 乳化-溶剂挥发法

此法简便易成型，是制备 PLGA微球最常用的方法。二氯甲烷是做常用的有机溶剂。溶剂挥发法的乳化方法主要有 W/O乳化法、O/W乳化法、W/O/W乳化法等。水溶性药物多选用W/O乳化法制备；脂溶性药物多用 O/W乳化法制得；对于一些性质不稳定的水溶性药物，多选用W/O/W乳化法。吴玉彬等[4]采用溶剂挥发法制备了粒径在 400 nm左右的巴比妥 PLGA载药微球。针对本实验中所用到的复乳法做一下详细的阐述：复乳法主要适用于水溶性药物，它的基本原理是将

PLGA溶于二氯甲烷中，得到PLGA的二氯甲烷溶液，将药物的水溶液加入上述溶液，搅拌得到初乳，再将该初乳加入含有稳定剂的水溶液中，搅拌得到W/O/W的复乳，再在低速搅拌的作用下，使二氯甲烷挥发掉，得到固化的PLGA微球。将微球冷冻干燥，即得到微球制剂。复乳法是当前最为常用和比较成熟的微球制备方法，具有制备工艺简单、包封率及载药量较高、对药物具有较好的保护作用等优点，尤其适于蛋白质、多肽等不稳定易变性物质的制备。王永辉等[5]以 PLGA为成球材料，采用复乳-液中干燥法制得了鲑鱼降钙素微球，并通过正交设计优选出了最佳的处方工艺条件，制得了外观形态良好、粒度分布较窄且大小均匀的鲑鱼降钙素微球。艾国和梅兴国[6]通过复乳-液中干燥法制得了形态良好、平均粒径为28.34μ m左右、载药量和包封率均较高的缓释胸腺五肽的PLGA微球，通过体外释放实验，发现所制备的胸腺五肽微球具有明显的缓释作用。刘源岗和周长忍[7]采用复乳法制得了溶酶菌酶 PLGA微球，通过改变微球的初乳时间、初乳速度、复乳时间、复乳速度、初始药物的质量浓度、聚乙烯醇的浓度、内外水相添加剂以及油相潜溶剂等多个制备条件，制备了几种表面结构和内部结构均不相同的 PLGA微球。应用电子显微镜扫描发现所制得的 PLGA微球其内部呈现多孔洞状结构或核壳状结构，微球的表面主要呈现出光滑致密、光滑多孔和粗糙多孔 3种状态。实验通过多个角度系统阐述了微球的形态性能及粒径大小受到初乳及复乳形成过程中各种因素的综合影响。不同的制备条件下，可得到不同结构类型的 PLGA微球。

Murakami等[8]通过使用改进的复乳法制备了一系列的 PLA与 PLGA的豪微球，考察了该方法在微球制备中的适用性，该法用两种不同的有机溶剂代替了传统方法中所用到的具有毒性的二氯甲烷，通过改变两种有机溶剂的种类和比例，可以制得不同 L/G组成比例的 PLGA豪微球，这些豪微球与普通方法制得的豪微球相比，不用使用高速匀浆器的搅拌，即可得到具有产率高、粒径分布范围较窄以及通过冷冻干燥可以得到比较分散粉末的微球。吴诚[9]在盐酸多柔比星预实验的基础上重点考察了PLGA浓度、PLGA平均分子量、初乳制备工艺、复乳搅拌速度以及添加剂等因素对微球包封率的影响。其中 PLGA浓度和初乳制备工艺对微球的包封率有着较大的影响。

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介入栓塞用微球制剂的应用和研究进展

介入栓塞用微球制剂的应用和研究进展

２００２年４月第１１卷第２　介入栓塞用微球制剂的应用和研究进展　于开涛封兴华　２０多年来．随着医疗仪器设备和临床技术的不　断发展进步，经导管动脉栓塞术（ＴＣＡＥ）日益完善。　临床上成功的应用ＴＣＡＥ技术必须具备３个基本　要素　］：①理想的栓塞剂；②严格的适应证；③熟练　的导管操作技术。但到目前为止，临床应用中尚无　十分理想的栓塞剂　徽球以其基质材料种类多、对　特定组织器官的靶向性高、栓塞效果好、可与化疗药　及磁流体和放射性核素结合以及可缓释药物等优　点，而受到越来越多的重视。本文综述可生物降解　类和非生物降解类微球的临床应用现状和研究进展　并对最近研究比较多的放射性微球作一介绍　一、可生物降解类微球　’　可生物降解微球的基质材料常用的有血清白蛋　白、明胶、淀粉、聚乳酸、葡聚糖等。此外，关于壳聚　糖、白芨、水凝胶、褐藻胶微球的研究也有个别报道。　此类微球的体内降解时间从数小时到数周不等，因　其可生物降解，所以适用于反复栓塞的病例。　（一）白蛋白微球（ａｌｂｕｍｉｎ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）　白　蛋白化学性能稳定、无毒、抗原性弱，此种微球是应　用得较早也是目前应用比较成熟的一种微球。其制　备方法主要有热变性法、界面聚合法和乳化化学交　联法，现多以后者为常用。　近几年已开展对载药白蛋白徽球的研究，国内　已成功合成的有顺铂、柔红霉素、丝裂霉素、５一氟尿　嘧啶、阿霉素、卡铂微球等，微球直径平均在５Ｏ～　８０　ｍ，符合栓塞用微球的标准【　。动物实验证实，　栓塞效果肯定，可达到缓释化疗药物，局部血药浓　集，降低全身不良作用的目的。郑根建等　应用顺　铂白蛋白微球临床治疗舌癌患者１１例，半年后随访　４例，发现肿块消失．舌体柔软，提示可作为舌癌综　合治疗行之有效的方法之一。　（二）明胶微球（ｇｅｌａｔｉｎ　ｍｉｅｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）　明胶是　从动物皮或骨中的胶原经水解提炼出来的，其优点　是廉价易得、无抗原性、摩擦系数低、可生物降解。　明胶微球是目前动脉桂塞的主要材料，其栓塞时间　从数日到数周不等，是一种中效栓塞剂，可在一般的　作者单位：７１００３２西安第四军医大学口腔医学院颌面卦科　・综述・　血管造影导管内快速注射，安全有效。　国内近年研制的载药明胶微球有５一Ｆｕ明胶微　球、丝裂霉素明胶微球、甲氨蝶呤明胶微球、羟基喜　树碱明胶微球等，其粒径均匀，理化性质好，体内体　外抗瘤试验效果优于传统给药方法　Ｗｅｉｎ用直径　３００－－５０Ｏｐｍ明肢微球超选择栓塞支气管动脉、椎　动脉，效果优于其它栓塞材料，有望成为末梢动脉栓　塞的替代材料［４１．。另外，还有人制备出三丙烯基明　胶微球，现已商品化，临床用１５０～３００，ｕｍ的三丙烯　基微球术前栓塞脑膜瘤的供血动脉，术中止血效果　优于同样粒径的ＰＶＡ微球　。　（三）淀粉微球（ｓｔａｒｃｈ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）淀粉微　球栓塞时间短，适用于需多次反复桂塞的病例。其　制备方法简单，国外已商品化，如瑞典Ｐｈａｒｍｃｉａ　ＡＢ　公司的Ｓｐｈｅｒｅｘ生物降解淀粉微球用于肝脏肿瘤的　靶向桂塞治疗，效果良好。　近年关于淀粉微球应用的研究多集中在将微球　栓塞与其它疗法的结合上　Ｍｕｒａｔａ等　用淀粉微　球栓塞结合热疗和化疗的方法治疗家兔ＶＸ２肝癌，　效果比单一应用热疗和化疗显著；Ｙａｍａｍｏｍ　采用　淀粉微球栓塞肿瘤供血动脉，同时进行射频热疗和　化疗的方法，治疗４５例晚期肝癌患者，结果显示不　良反应少，患者生存时间延长。国内制成米托蒽醌　羧甲基淀粉微球，理化性质检测及药代动力学研究　证明其符合栓塞化疗的应用　Ｊ。还有人用顺铂淀　粉微球进行胃动脉栓塞化疗的实验研究，表明无胃　出血、坏死、穿孔等严重并发症，主要脏器组织切片　未见异常栓塞，可能是一种新的中晚期胃癌的介入　治疗方法　。　（四）聚乳酸微球（ｐｏｌｙ　ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）　聚乳酸是一种可生物降解载体，降解速度快，在体　内不易蓄积，适于多次重复栓塞用。　国内已制成顺铂ＰＬＡ微球、丝裂霉素ＰＬＡ微　球、５－Ｆｕ　ＰＬＡ微球，临床用于肝癌、肾癌的辅助治　疗，栓塞效果好，可减少术中出血，单纯用于栓塞化　疗，近期疗效满意　国外Ｆｕｊｉｗａｒａ等ｌ１　用表阿霉素　聚乳酸微球栓塞日本大白兔肾动脉，可显著延缓表　

药物制剂中微球的体外释放行为研究

药物制剂中微球的体外释放行为研究

药物制剂中微球的体外释放行为研究

药物制剂是一种常用的药物交付系统，其通过控制药物的释放速率和时间，实现对药物的准确输送。而微球是一种常见的药物载体，其具有较大的比表面积和较高的孔隙率，适合用于控制药物的缓慢释放。本文旨在研究药物制剂中微球的体外释放行为。

一、微球制备方法

为了制备微球，我们采用了（具体的制备方法）。该方法可以确保微球的尺寸均匀，孔隙结构合适，并能够封装药物。

二、微球的形态和结构表征

通过扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）对微球的形态和结构进行了表征。结果显示，微球呈现出（具体的形态和结构特征）。

三、微球的药物载药性能

为了研究药物在微球中的载药性能，我们选择了（具体的药物分子）。通过荧光探针法或紫外-可见吸收光谱法，可以测定药物在微球中的负荷量和负荷率。

四、微球的体外药物释放行为

在体外实验中，我们将药物载药微球置于释放介质中。通过不同时间点采集释放介质，并利用高效液相色谱法（HPLC）或紫外-可见吸收光谱法，测定被释放的药物浓度。通过绘制药物释放曲线，可以得到微球的释放速率和时间特性。

五、影响微球药物释放行为的因素

为了深入了解微球的释放行为，我们研究了以下因素对释放行为的影响：微球尺寸、孔隙结构、药物负荷量、pH值、温度等。通过对比实验数据，可以分析这些因素对微球的释放速率和时间的影响程度。

六、释放机制的探讨

针对微球的释放行为，我们提出了以下释放机制的探讨：扩散控制、溶解控制和反应控制。通过分析释放数据和相应的数学模型，可以判断释放机制的主导因素。

七、应用前景和展望

微球作为一种有效的药物控释载体，具有广泛的应用前景。未来，可以通过进一步的研究和改进微球制备方法，优化微球的药物释放性能，并探索其在实际药物输送中的应用。

八、结论

综上所述，本研究通过对药物制剂中微球的体外释放行为进行研究，揭示了微球的药物控释性能。微球的结构特征和药物载药性能可以通过适当的制备方法和药物选择进行调控。值得注意的是，微球的体外释放行为受到多种因素的影响，需要综合考虑各个因素对释放行为的综合影响。 参考文献：

聚乳酸载药微球制备及释药性能研究最新进展

聚乳酸载药微球制备及释药性能研究最新进展

离子交换与吸附，２０ｏ６，２２（５）：４７５～４８０　ＩＯＮ　ＥＸＣＨＡＮＧＥ　ＡＮＤ　ＡＤＳＯＲＰＴＩＯＮ　文章编号：１００１．５４９３（２００６）０５—０４７５—０６　

聚乳酸载药微球制备及释药性能研究最新进展　

兰婷郝红赵君民　

西北大学化工学院，西安７１００６９　

摘要：对可生物降解材料聚乳酸作为药物载体制备微球制剂的研究状况进行了综述。针对目前　

限制聚乳酸微球制剂临床应用存在的问题，重点介绍了降低药物突释，提高药物包封率，改善　

多肽和蛋白药物微球释药性能等方面研究的最新进展。聚乳酸载药微球在药物传输中有着广阔　

的研究和应用前景。　关键词：ＰＬＡ；微球；控释系统　

中图分类号：ＴＱ４２５．２３　文献标识码：Ａ　

１前言　

聚乳酸（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ，ＰＬＡ）是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料。由于其降解产物能　

参与人体的新陈代谢且性能可在大范围内通过与其他单体共聚得到调节，已成为当前生物医学领域中最　

受重视的材料之一。聚乳酸及共聚物主要用于药物控制释放体系，骨内固定物，组织修复及细胞培养材　

料和医用手术缝合线等。　

ＰＬＡ微球作为缓控释给药体系，可以控制制剂微粒的大小、延长药物释放时间、降低药物毒副作用　等，具有十分广泛的应用前景。主要用于制备小分子药物微球、多肽及蛋白质药物微球等。然而聚乳酸　

微球存在如下缺点，限制了它的实际应用：①聚乳酸中有大量的酯键，为疏水性物质，降低了它的生物　

相容性；②制备所得的微球存在较低的载药量和药物包封率。③在药物释放初期出现药物的突释等问　

题。本论文着重介绍了相关方面研究的最新进展。　

２聚乳酸微球控释系统突释的成因及影响因素　

聚乳酸微球控释系统是理想的载药系统。但目前临床上使用的这类微球制剂并不多，造成这种现状　

的主要技术问题是：制剂在进入体内的第一天前后会迅速大量地释放药物，这种现象被称为“突释”，一　般用２４ｈ的药物累积释放量（％）来衡量其程度‘“。由于给药初期的突释有可能导致血药浓度接近或超过中　

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况

一、品种上市情况

发达国家早在二十世纪七、八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中LHRH激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。

第一个产品是曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。

亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市。这些产品临床上都用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。

2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，每两周注射一次，成功将这一技术应用于小分子化学药领域。

截止目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种可注射微球剂型药品（见表1）：

表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品

商品名 药物 类型 厂商 上市时间

Vivitrol 纳曲酮 小分子 Cephclon 2006

Plenaxis Abarelix 多肽 Praecis 2004

Risperdal Consta 利培酮 小分子 强生 2002

Nutropin 生长激素 蛋白 基因泰克 1998

Sandostatin 奥曲肽 多肽 诺华 1998

Lupron/Enantone 亮丙瑞林 多肽 武田 1995

Profact 布舍瑞林 多肽 安万特 1986

Decapeptyl/Trelstar 曲普瑞林 多肽 Ipsen 1986?

目前我国市场上销售的有4种可注射缓释产品，均是国外进口产品：日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。2009年7、8月国家食品药品监督管理局分别批准了北京博恩特药业股份有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙瑞林注射缓释微球的仿制品种。