缓控释微丸制剂的研究进展

中药缓控释微丸制剂的研究进展

陈丽华,冯　怡3,徐德生(上海中医药大学科技中心,上海201203)

[摘要]　微丸作为一种多单元释药系统,具有流动性好,释药稳定、可靠、均匀等特点。随着现代制备工艺的逐渐成熟及辅料的发展,微丸在缓控释制剂中的应用备受瞩目。作者对中药缓控释微丸制剂释药机制、制备方法、辅料及其体内过程等方面的研究进行了综述,旨在为研究开发中药口服缓控释制剂提供思路和方法。[关键词]　中药缓控释微丸;制备;辅料;体内过程[中图分类号]R284.1　[文献标识码]A　[文章编号]100125302(2007)0620472204

[收稿日期]　2006204228[通讯作者]　3冯怡,Tel:(021)51322493,E2mail:fyi@ 缓控释微丸系将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包控释膜衣而制备的小型丸剂,其直径在015～115mm。可压制成片或不同释药速率的控释微丸以不同配比混合后灌装于空胶囊中,获得较理想释药速率的控释胶囊。如“康泰克”缓释胶囊即是微丸制剂。微丸属多分散体系,具有如下优点[1]:在胃肠道表面分布的面积增大,使生物利用度提高而减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性;很少受消化道输送食物节律的影响;可将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统以获得理想的释药速率,取得预期的血药浓度,达到理想的疗效;其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和,个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响,因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好;由不同的微丸组成的复方制剂,可增加药物的稳定性,提高疗效,降低不良反应,而且生产时便于质量控制和含量测定。因此,微丸是目前被认为较理想的缓、控释剂型之一,也是缓、控释制剂发展的方向。作者综述了中药缓控释微丸制剂的研究状况。1　缓控释微丸的分类根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同,可分为骨架微丸、膜控微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的微丸。1.1　骨架型控释微丸骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水性凝胶类、水不溶性高分子聚合物和蜡质脂肪类。亲水性凝胶骨架材料主要为羧丙基甲基纤维素(HPMC),遇水后形成凝胶。水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散;用蜡质、脂肪类或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸,其释药机制主要是溶蚀2分散2溶出过程,其释药方式通常符合Higuchi方程。陈大为等[2]利用挤出滚圆法以乙基纤维素和硬脂酸(1∶2)等疏水性材料为骨架,微晶纤维素作为赋形剂(用量为24%),40℃干燥2h后,80℃热处理2h,进行加热熟化处理,制备了灯盏花素缓释微丸。以蜡类材料为基质的骨架系统,处方中的硬脂酸SA经热处理后能在乙基纤维素EC周围形成致密结构,有助于达到缓释目的;而EC则能嵌合在SA形成的溶蚀性骨架中,起到加固作用,同时阻塞部分孔隙使孔道曲率增加,减缓药物的释放速率。其释药机制以药物扩散为主,兼有骨架溶蚀。1.2　膜控型微丸膜控型微丸通常由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣组成,其释药规律往往不仅受一种释药机制的控制,而是几种释药机制的综合,可通过连续的包衣膜的溶解/扩散、水性孔道的扩散、渗透压驱动等释药,还可通过调节衣膜材料的种类、厚度和致孔剂用量,达到定时、定位和定速释药的目的。1.2.1　中药有效部位缓控释微丸　方芳等[3]以毛冬青总皂苷为原料制备丸芯,采用滚动包衣法,控制丸温30～35℃,转速45r・min-1,制成缓释小丸,填充入硬胶囊内可得较理想的缓释特性毛冬青缓释胶囊。通过控制乙基纤维素与PEG1000的用量,并加入一定量的精馏椰子油、油酸为增塑剂,微粉硅胶为抗黏剂,氨水为稳定剂和介质(调pH1015左右),加适量水,共同形成毛冬青微丸的缓释包衣液。施路等[4]以银杏叶提取物黄酮类和萜内酯类化合物为原料,与微晶纤维素混合,制备素丸,用丙烯酸树脂EudragitRL30D和EudragitRS30D为包衣材料,质量比为4∶1,包衣增重10%,增塑剂柠檬酸三乙酯的用量为20%,无需熟化,即可制备24h银杏缓释微丸。其中包衣量、衣膜中2种丙烯酸树脂的配比和包衣温度(35℃)是影响药物释放的关键因素。1.2.2　中药复方缓控释微丸　中药复方缓释制剂的研究已引起越来越多的关注,由于其成分庞杂,理化性质差异巨大。・274・第32卷第6期2007年3月 中国中药杂志ChinaJournalofChineseMateriaMedica Vol.32,Issue　6March,2007对于此类释药系统中的复方药物,水溶性药物的释药速率必然大于脂溶性药物,欲使每一种药物都达到同步释放,其制备难度是非常大的。宋洪涛等[5]以舒胸片为模型药物,将处方药材提取精制后制成微丸剂,然后依据人体胃肠道的自然pH变化情况,分别采用低黏度羟丙基甲基纤维素(HPMC)和pH依赖型包衣材料甲基丙烯酸树脂EudragitL30D-55、EudragitL100-EudragitS100混合物(1∶5)制备成3种包衣微丸,HPMC包衣微丸在任何pH均可释药,EudragitL30D-55包衣微丸在pH≥515时开始释药,EudragitL100-Eud2ragitS100(1ν5)包衣微丸在pH≥618时开始释药。由3种包衣微丸一定比例混合制备而成的缓释胶囊,呈现出一种pH依赖型梯度缓释特征,且处方中的主要成分三七总皂苷、红花黄色素、阿魏酸、川芎嗪的释放度无显著性差异,达到了舒胸缓释胶囊中理化性质不同的各成分在缓释的同时可以同步释放。此外,麝香保心pH依赖型梯度释药微丸[6]、pH依赖型万氏牛黄清心缓释胶囊[7]、冠心苏合丸pH依赖型梯度释药微丸[8]及缓释胶囊[9]等均采用了水溶性高分子材料HPMC和pH依赖型丙烯酸树脂的水分散体EudragitL30D-55和EudragitLl00-EudragitSl00制备了3种微丸,体外呈现出pH依赖型的梯度释药行为。口服结肠定位给药系统(OCDDS)是目前定位释放技术研究的热点之一,可以利用人体胃肠道pH差异来设计OC2DDS。EudrgitS100(Ⅱ丙烯酸树脂)在pH>710的环境中溶解,引起药物的释放,所以可用其作为OCDDS的载体材料。闫惠俊等[10]采用滚动成圆法与流化床包衣技术,药粉与羧甲基淀粉钠(6∶1),包衣液为EudragitL100与EudragitS100,加入适量增塑剂,薄膜包衣最佳工艺条件为流量2mL・min-1,压力019kPa,风速为60m3・h-1,温度为28℃,制备由黄芪、黄连等6味中药组成肠安康结肠定位微丸,基本达到结肠定位释放的目的。此外,潘琦等[11]根据左金丸处方,将黄连和吴茱萸提取物制成素丸后,以成膜材料乙基纤维素与水溶性致孔剂聚乙烯毗咯烷酮(3∶1)为包衣材料,并加入适量的硬酯酸为药物溶出阻滞剂,增加塑性,采用滚动包衣法制成缓释小丸,填充入硬胶囊内得左金缓释胶囊,进行体外释放度测定,12h累积释放率为77%,零级释放,达到了预期的缓释效果。2　微丸的制备[12]随着微丸的广泛运用和现代制剂技术的不断发展,生产工艺从最早的手工制作,发展到半机械化制备,目前己进入到全自动化制备阶段。微丸的制备方法大体上可归纳成以下5大类:旋转式制丸,压缩式制丸,层积式制丸、球形化制丸以及液体介质中制丸。①旋转式制丸(agitationproce2dure):该技术的机理是成核、聚结、层积过程。原粉粒子随机碰撞形成较大粒子(成核)和随后的聚结过程,最终形成丸核,丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦形成球状丸芯。旋转式制丸法是研究最多最充分的制丸过程,其主要设备是旋转金属容器,常用包衣锅制备微丸。此法所用成分均为常用辅料,价格低廉;但成品率低,工艺繁琐。狄留庆等[13]在获得通络微丸有效部位的基础上,采用旋转式制丸技术制备微丸。通过比较指标性成分溶出度的差异,探讨中药微丸的成型方法及其关键影响因素。结果10%PEG2000制丸模和5%PEG2000或10%的阿拉伯胶加大时,该浸膏粉成丸效果较好,微丸的圆整性、流动性、溶出度均较好,粘合剂的品种选择是中药浸膏粉制备微丸的关键。②层积式制丸(layeringprocedure):指药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程,沉积物可能是结晶、颗粒或丸核。包括液相层积法和粉末层积法。液相层积法是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上,粉末层积法是干燥粉末层积在丸核上。流化床制备微丸是目前常用的方法之一,主要通过层积过程完成。该法集混合、制丸、干燥、包衣在同一容器完成,原辅料几乎无损失,得到的微丸大小均匀、形状较好,生产过程劳动强度小,成品率高,产品质量易控制,易于自动化生产。戚秋鹏等[14]采用离心造粒机制备万氏牛黄清心微丸,并考察了影响微丸成型性、收率和各种理化性质的诸多因素,为进一步制备缓释微丸提供依据。③压缩式制丸(compactionprocedure):即用机械力把药物和赋形剂压制成一定大小微丸的过程,分为加压式和挤压式2种工艺。加压式制丸与普通压片工艺类似,仅存在模具的形状、大小的差异。挤压式制丸工艺是把湿颗粒移入挤压机械中挤压成高密度条状物,在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆,制成微丸。挤出滚圆法是目前国际上较为广泛应用的制丸方法之一,该法制出的微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀,生产效率高,劳动强度小,能适合工业化生产的需要。用挤出滚圆法[15]制备中药浸膏微丸的技术关键是降低浸膏软材的黏度,加入大量的药用辅料(如微晶纤维素、硬脂酸镁等)或通过改变黏结剂配比来改善物料的物理性能,达到最佳的造粒效果。④球形化制丸(globulationprocedure):将热融物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。在球形化制丸技术中,通过蒸发或冷却作用,雾化过程能直接从热熔物、溶液和混悬液得到球形颗粒。液体被雾化后,产生很大的表面积,这就进一步增加了雾滴的干燥和冷却效果。⑤液中介质中制备小丸:将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好,粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结晶技术、水中分散法。3　主要的辅料药用辅料是药物制剂的重要组成部分,在制剂成型的发展和生产中起着很重要的作用。口服缓释制剂通常根据药物的溶出、扩散、渗透及离子交换和胃肠道的生理特性,主要是通过选择适宜的辅料,采用制剂手段延缓药物在胃肠道内的释药速率和制剂的输送速度,达到缓释释放的目的。近年来,在缓释微丸中广泛使用的辅料有纤维素衍生物及丙烯酸・374・第32卷第6期2007年3月 中国中药杂志ChinaJournalofChineseMateriaMedica Vol.32,Issue　6March,2007树脂类等。3.1　纤维素衍生物羟丙基甲纤维素(HPMC)为纤维素衍生物,是目前国内外用量最大的药用辅料之一,HPMC可溶于胃肠液中,具有可压性好、流动性好、载药能力强及释药特性不受pH影响等优点,是缓释制剂系统中极重要的亲水载体材料,常用作缓释制剂的亲水凝胶骨架、薄膜包衣材料、粘合剂、致孔材料等。陈修毅等[16]将人参总皂苷制成大豆磷脂复合物,然后利用挤出2滚圆法制备以微晶纤维素和乳糖为主要辅料的微丸,采用微型流化床包衣设备,将微丸包上HPMC薄膜衣,增强了磷脂复合物的稳定性。乙基纤维素(EC)是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一,在药物缓释制剂中有多种用途,广泛用作缓释制剂的载体及包衣成膜材料等,经常单独或与亲水性辅料混合,使药物形成稳定而有效的缓控释体系。Aquacoat和Sure2lease是2种EC水分散体品种,可用于制备多种释药速率的缓释制剂,选择适宜的增塑剂和恰当的配比,可改变聚合材料的物理性质及增强其成膜性能。在相同包衣增重和增塑剂用量下,Aquacoat,Surelease包衣微丸均具有和EC乙醇溶液包衣样品相似的缓释效果,说明水分散体可以达到与有机溶液型包衣方法相似的衣膜致密性。国内有不少学者以EC为辅料将中药制剂改成缓释剂型,郭建平等[17]以EC2PEG作为难溶性药物葛根黄酮的载药系统,调节EC2PEG2葛根黄酮的比例为5∶014∶1时,载药系统可在1h内突释(60151±3163)%,后按零级释放,在10h左右释放完全(95107±3112)%。3.2　丙烯酸树脂类丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。丙烯酸树脂可单独或混合用作骨架材料制备缓释制剂。选用不同性能的材料及其用量和添加致孔剂可调节骨架片的释药速率。丙烯酸树脂用作薄膜包衣材料的发展很快。在国外已有药用薄膜的系列产品,主要有德国罗姆药厂(RohmPharma)生产,产品的总称为Eudragit。常用的品种有EudragitE30D,EudragitL30D,EudragitL/S,EudragitRL/RS,EudragitRetard等。其中EudragitL/S在pH618以上的缓冲液中才能逐渐溶解,可作为肠溶衣材料。张瑜等[18]采用EudragitRS30D和Eud2ragitRL30D混合液包衣制备磷酸川芎嗪缓释小丸,考察包衣混合液中2种丙烯酸树脂水分散体比例、包衣增重、溶出介质pH对磷酸川芎嗪包衣制剂体外释药的影响。结果随着包衣液中EudragitRL30D/EudragitRS30D比例增大、包衣增重降低、溶出介质pH增大,释药速率加快。3.3　其他增塑剂的选择对药物的释放及衣膜的性质都有着较大的影响。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、葵二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯等。在致孔剂方面,以不溶于水或水溶性极小的高分子材料为微丸的成膜材料时,药物往往无法从丸芯中溶解渗透出来,常在这些材料的包衣液中加入致孔性物质,来增加包衣膜的通透性,以获得所需释药速率的包衣制剂。常用致孔剂多为一些水溶性物质,如PEG类,PVP,蔗糖以及盐类等。4　体内过程4.1　应用PK2PD模型应用PK2PD模型更加准确地评价药物在体内的动力学过程和产生药理效应的动态变化。麝香保心pH依赖型梯度释药微丸和麝香保心丸体内药代动力学实验结果表明[19],冰片的药时曲线出现了双峰或三峰现象,其Tmax与原丸剂相近,而Cmax明显降低,血药浓度较平稳,相对生物利用度为96%,整个药时曲线相当于分剂量多次给药,达到了缓释目的;药效动力学[20]以大鼠心肌营养性血流量为效应指标测定药效动力学参数,统计矩结果表明麝香保心pH依赖型梯度释药微丸和麝香保心丸的平均效应维持时间分别为5105h和2133h,效量平均滞留时间分别为7170h和3121h,麝香保心pH依赖型梯度释药微丸的效量相对生物利用度为104103%,麝香保心pH依赖型梯度释药微丸在体内具有起效迅速、药效持久、缓和的特征。4.2　运用γ2闪烁扫描示踪法本法可用来评价微丸在体内的分布和滞留时间。它是用放射性核素标记药物后给动物或人服用,每隔一定时间用γ照相机照相,可以进行精确定位,其结果准确可靠。宋洪涛等[21]采用γ2闪烁显像示踪法进行pH依赖型梯度释药麝香保心微丸在健康志愿者体内示踪观察,结果HPMC包衣微丸在胃中崩解,EudragitL30D-55包衣微丸在十二指肠崩解,而EudragitL1002Sl00(1ν5)包衣微丸在空回肠部崩解,微丸在胃和小肠的转运时间,于禁食状态下约为5h,标准餐后约为6h,在微丸到达回盲部前已基本完全崩解。表明pH依赖型梯度释药麝香保心微丸在人体内具有pH依赖性梯度崩解溶散的特征。4.3　X射线照片法该法可用来研究胃肠道的过程以进行体内评价。BaSO4作为基质加入聚合物和药物中,口服后通过拍摄X射线照片来分析微丸在胃肠道内转运过程中的作用。X射线照片法提供了一种在不影响正常的胃肠运动情况下,监测整个胃肠道的滞留时间的非侵犯方法。闫惠俊等[22]应用体内X射线造影技术,将药物与硫酸钡医用干粉混合后制成微丸,由志愿者A与B同时服用,经医用X射线造影检测,根据各时间段图像显示,观察和分析该微丸在健康人体的分布位置与运行状态,对用Surelease和Eudragit薄膜包衣的肠安康微丸进行结肠靶向验证。结果表明pH依赖性与时间相结合的Eudragit薄膜包衣的肠安康微丸有能力携带药物通过胃、小肠,到达结肠定位释放。总之,由于微丸具有较好的形态特征,良好的流动性以・474・第32卷第6期2007年3月 中国中药杂志ChinaJournalofChineseMateriaMedica Vol.32,Issue　6March,2007

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浅析口服缓控释制剂的研究进展

作者：张雪飞

来源：《新教育时代·学生版》2018年第37期

摘 要：随着经济的发展，缓控释制剂以其自身特有的优势在医药市场上占有越来越重要的地位，近年来，缓控释制剂的研发与应用已成为临床上的研究热点。本文主要对口服缓控释制剂的发展过程、定义、特点、分类、及展望几个方面做简单叙述。以期为缓控释制剂的进一步研究提供参考。

关键词：缓释制剂 控释制剂 优点 类型 展望

目前，我国前三类新药发展缓慢，国内多数生产厂商在无能力研制新药的情况下，通过仿制引进的其他厂家药品进行生产、改变剂型、改变规格，从而增加药品的利润。于是，最近药厂市场上涌现出许多常用药的缓、控释制剂。

一、缓控释制剂的发展史

国外在上个世纪五十年代就出现了缓控释制剂，到七十年代被应用到临床，目前已经有五十来来年的历史。口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，可保证其安全性及有效性，使用更方便等特点[1]，越来越受到临床重视。其中，口服缓控释制剂以片剂应用最为广泛，其次是胶囊。口服缓控释片在临床使用中存在因为不了解其剂型特点导致的服用次数过多、剂量较大及掰开服用等不合理现象，需要在医师的指导下或仔细阅读说明书的情况下服用。

二、缓释制剂、控释制剂的概念

缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，其给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著提高患者的依从性的制剂。缓控释制剂可通过口服、注射及粘膜等多种给药途径给药，如硝苯地平缓释片、注射用长效胰岛素、醋酸地塞米松眼部植入剂等。

控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释药，血药浓度比缓释制剂更平稳。从广义上讲，控释制剂包括控制释药的速度、时间和方向；而狭义的控释制剂则通常是指在设定时间内以零级或接近零级速度释药的制剂。缓释剂和控释剂它们均能控制药物释放速度，控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物；缓释制剂侧重于长效浓度。

缓控释微丸的研究概况何艳①，王晓波②③，杨晓波②，袭荣刚②，吴立军③［摘要］以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点。本文主要从缓控释微丸的分类、制备和辅料3个方面阐述缓控释微丸剂型的研究情况，旨在为研究开发新型缓控释微丸提供思路和科学依据。［关键词］缓控释微丸；制备工艺；辅料［中图分类号］R94［文献标志码］A［文章编号］1008-9926（2012）03-267-04［DOI］10．3969/j．issn．1008-9926．2012．03．26药剂学随着新材料、新设备和新工艺的产生而不断发展，制备出各种新剂型，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、脉冲式和自调式给药制剂，其中以缓控释制剂最为成熟、临床应用最广泛［1］。缓控释微丸是缓控释制剂中最受青睐的剂型之一，它是指将药物与阻滞剂混合制丸，或先制成普通丸芯后，包上缓控释衣膜而制备的小型丸剂，直径在0．5～1．5mm［2］。缓控释微丸有许多优点：（1）外形美观，流动性好。填装胶囊时，无需加入助流剂，比粉末、颗粒填装胶囊的重量差异小，适合于复方制剂；（2）载药范围宽，可从1%～95%以上［2］；（3）易调节释药速率。采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速率，加入适量速释微丸，服用后既可使血药浓度迅速达到冶疗水平，又能维持较长的作用时间，血药浓度曲线平稳，可避免一般缓控释制剂体内吸收时的时滞问题；（4）局部刺激性小，微丸在体内的分布面积大，以小丸单元广泛地分布在胃肠道中释放药物，有效避免了局部药物浓度过大，其生物利用度高，胃肠道刺激小；（5）体积小，在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响［1］。1缓控释微丸的分类根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸、膜控微丸和骨架与膜控杂化型微丸。1．1骨架型微丸骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水凝胶类、水不溶性高分子聚合物、蜡质脂肪类。致孔剂旨在增加微丸内部孔隙率以调节药物的释放速率。亲水性凝胶作者简介：何艳，在读硕士。研究方向：药理学。Tel：（0411）39847094；E-mail：heyanrunning@163．com作者单位：①116044辽宁大连，大连医科大学；②116021辽宁大连，解放军210医院；③110016辽宁沈阳，沈阳药科大学通讯作者：王晓波，Tel：（0411）85841066；E-mail：wxbbenson0653@si-na．com骨架微丸与水形成黏稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散。用蜡质或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸进入体内后，先被胃肠液溶蚀，分散成小的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀-分散-溶出。水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。任君刚等［3］以聚乙二醇4000为载体材料，采用溶剂-熔融法制备了硝苯地平固体分散体，用乙基纤维素（ethylcellulose，EC）骨架材料、微晶纤维素（microcrystal-linecellulose，MCC）等赋形剂制备24h的硝苯地平骨架缓释微丸。施路等［4］以聚丙烯酸树脂RL30D和聚丙烯酸树脂RS30D为包衣材料，制成了骨架型缓释微丸，因为该包衣材料在水中不溶解但溶胀，在衣膜中形成了孔道释药。因此不需加致孔剂，只需调整两种树脂的配比和包覆量即可实现理想的释药效果。综合文献可知，骨架型微丸通常用来制备缓释型的微丸效果较好，且制备工艺比较简单。1．2膜控型微丸膜控型微丸通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，可以利用衣膜材料的溶胀爆破特性或渗透压原理设计出各种微丸衣层结构，一般通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性物质来调节衣膜的组成，并以此来调节释药速率。郑昕等［5］用空白丸芯、MCC及药物离心造粒制备含药微丸，再分别用3种不同的包衣材料LE包衣剂、聚丙烯酸树脂I_30D-55、聚丙烯酸树脂L/S100对微丸进行包衣，制备了在胃、十二指肠、空回肠中下段3个部位分步释放的通栓救心pH梯度缓释微丸。体外评价表明，缓释微丸可逐步相应在pH1．2，pH5．5，pH6．8这3种介质中释药，微丸呈现出一种pH依赖型梯度释药特征。Mcconnell等［6］比较了pH依赖型和酶控型两种系统结肠靶向效果的优劣。结果表明，与淀粉-EC包衣微丸相比，聚丙烯酸树脂S包衣微丸的Tmax较短而Cmax较高，药物在·762·解放军药学学报2012年6月20日第28卷第3期PharmJChinPLA，Vol．28，No．3，Jun20，2012小肠部分即开始释放。因此，认为淀粉-EC微丸的靶向效果优于pH依赖型的聚丙烯酸树脂S包衣微丸。Youness等［7］用掺杂EC的改良淀粉包衣制备了5-氨基水杨酸微丸，达到了结肠定位释放给药。膜控型微丸凭借其良好的释放可调节性这一特点，可以达到定时、定位和定速释药目的，逐渐成为缓控释微丸的主要研究方向。1．3骨架膜控杂化型微丸采用骨架与膜控技术相结合制成的微丸是在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多的角度来控制药物释放，获得更好的缓控释效果。首先，可以通过骨架材料的选择控制药物释放。其次，可通过衣膜材料的选择控制药物的释放。张晓辉等［8］采用聚丙烯酸树脂Ⅱ和MCC为骨架材料制备盐酸地尔硫艹卓缓释微丸；然后采用双层衣膜包衣方法制备脉冲微丸，内层溶胀材料选用低取代羟丙基纤维素（low-substitutionhydroxypropylcellulose，L-HPC），外层控释材料选用EC水分散体（surelease），将两种微丸按预定比例混合，得到骨架膜控杂化型缓释脉冲微丸。2微丸的制备2．1含药丸芯制备微丸的成形取决于所选制丸设备类型和制备过程。目前使用全自动化制备，主要有包衣锅、离心-流化包衣造粒机、挤出-滚圆机、流化床、旋转切割式制粒机、喷雾干燥制粒机、液中干燥法、球形结晶技术、振动喷嘴成型技术等。目前应用最广的是挤出-滚圆法。2．1．1挤出-滚圆法将药物与辅料等混合均匀加入水、醇或粘合剂溶液制成软材；然后采用适宜的挤压机将软材通过具有一定孔径的孔或筛，制成圆柱形颗粒和条状挤出物，再经滚圆机滚圆成丸阻。李欣等［9］用挤出-滚圆法制备了枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸，工艺可靠，质量可控。谢燕等［10］用挤出滚圆法制备了泻心汤中黄连效应组分速释微丸，实验发现黄连效应组分微丸在15min内体外溶出均达85%以上，且圆整度好，收率高。目前，挤出-滚圆技术制备微丸已成为最为广泛应用的微丸成型技术之一，适用于粒径0．3～3mm的球丸，基质型缓控释微丸的制备，尤其是水溶性药物缓释制剂。采用该法制备球粒容易、效率高、球粒直径分散带小、圆整度高、表面光滑。2．1．2离心-造粒法离心造粒的主机是一台同时具有流化作用的离心机，制丸时可将部分药物与辅料的混合细粉或母核直接投入离心机流化床内并鼓风，粉料在离心力及摩擦力的作用下，在定子和转子的曲面上形成涡旋向转运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射入适量的雾化浆液，粉料凝聚成粒，获得球形母核，然后继续喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，使母核增大成丸。徐世杰等［11］采用造粒法制备速释微丸，然后以速释微丸为微芯，以聚丙烯酸树脂RS100为包衣材料采用包衣法制备缓释微丸，再将两种微丸以1∶3混合得到缓释微丸，进一步研制成复方氯雷他定缓释胶囊，并对其体外释放度进行研究，发现具有较好的缓释效果。离心-造粒法制备微丸已发展为有成熟的机器和技术，整套的还有离心包衣造粒，而且可以做中试放大。2．2微丸的包衣技术缓控释微丸的包衣除了改善外观和味道、增加药物稳定以外，主要是改善药物的生物药剂学性质。2．2．1包衣锅包衣普通包衣锅包衣存在干燥效率低，粉尘污染大，批间差异及操作时间长等缺点，所以现在更多的是在改进包衣锅，如加挡板包衣锅及埋管式喷雾包衣锅。埋管式喷雾包衣锅特别适合于以水分解体为包衣液的包衣，可极大地缩短包衣时间。2．2．2流化床包衣空气悬浮流体床包衣是借助急速上升的空气流将小丸在包衣室内悬浮流化，使之处于不停的流动状态，将包衣溶液或混悬液雾化喷入，即包裹在小丸表面，并被通入的热空气流干燥，反复包衣直到增重到所需厚度。流化床包衣时影响衣膜性质的关键因素除聚合物的用量外，主要是衣膜温度和喷枪压力。Huang等［12］用流化床包衣克服了溴吡斯的明的吸湿性，达到零级释放，而且乙酰胆碱和游离蛋白的浓度达到缓释，有效时间扩大为24h。宋磊等［13］采用市售空白丸芯为载体，将苦参碱以溶液形式，采用流化床底喷装置包裹在空白丸芯表面制备了苦参碱微丸。2．2．3离心-造粒机包衣离心-流化包衣造粒机可同时在一个密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。该法对肠溶包衣有独特优势，物料在床内形成环状螺旋流，球丸产生自转，由于球丸与雾粒接触机会均等，表面肠衣均匀、连续，附着牢固。陈鋆等［14］发现全自动包衣造粒机制备的微丸堆密度大、休止角小、填充装量差异小，全自动包衣造粒机制备的微丸既能保证微丸质量，又能提高效率。3缓控释微丸的辅料缓控释制剂主要是通过选择适宜的辅料，采用·862·解放军药学学报2012年6月20日第28卷第3期PharmJChinPLA，Vol．28，No．3，Jun20，2012制剂手段并根据药物的溶出、扩散、渗透及离子交换和胃肠道的生理特性，控制药物的释药速率和制剂的输送速度。有些微丸采用空白丸芯，将药物包裹于丸芯表面；大多数微丸需要进行薄膜包衣，通过膜的厚度或微丸增重的方法来控制其溶出速率，达到缓控释目的，一般由成膜材料、增塑剂组成，有的还需加入一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂。近年来，在缓释微丸中广泛使用的辅料主要有聚丙烯酸树脂及纤维素衍生物类等。3．1聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯类以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。聚丙烯酸树脂可单独或混合用作骨架材料制备缓释制剂。选用不同性能的材料及其用量和添加致孔剂可调节骨架片的释药速率。Li等［15］用聚丙烯酸树脂NE30D作包衣外层制备了双层包衣的5-异山梨醇单硝酸酯控释微丸。因为单用EC不能达到满意的释放曲线，且药物埋植在EC层中容易移动，而埋植在聚丙烯酸树脂NE30D层可以达到速释且药物不会移动，保证了治疗浓度。宋舒暖等［16］以水为黏合剂，以蔗糖型空白丸芯制备含药微丸，用一种胃溶型包衣材料（聚丙烯酸树脂Ⅳ号）和两种肠溶型包衣材料（聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号和聚丙烯酸树脂乳胶液）对微丸进行包衣，将上述3种微丸按1∶1∶1比例装袋，制备成pH依赖型缓释微丸剂。释放度测定结果表明，释放曲线呈现出pH依赖型的梯度释药特征。3．2纤维素类3．2．1微晶纤维素MCC是由纤维素部分水解而制得的白色、无臭、无味、多孔微粒组成的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性。但其价格较贵，故除非处方中有特殊需要，一般不单独使用，而作为稀释-黏合-崩解三合剂使用，是一种多功能的辅料。丁百莲等［17］采用淀粉、MCC等辅料层积法制备返魂草微丸，结果其含量检测指标符合规定，微丸溶出度重现性好，质量稳定，口感好。3．2．2羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylemethylcellulose，HPMC）是目前用量最大的药用辅料之一，HPMC可溶于胃肠液中，具有可压性好、流动性好、载药能力强及释药特性不受pH影响等优点，是缓释制剂系统中极重要的亲水载体材料，常用作缓释制剂的亲水凝胶骨架、薄膜包衣材料、黏合剂、致孔材料等。刘阳等［18］以HPMC和卡波姆为黏附性骨架材料，乳糖为赋形剂，并进行聚丙烯酸树脂S100包衣，制备了6-巯基嘌呤结肠黏附缓释微丸，还确定了HPMC、卡波姆的用量及配比。所得微丸的制备工艺简单，微丸大小均匀，能达到缓释12h的试验设计要求。3．2．3乙基纤维素EC是应用最广的水不溶性纤维素衍生物之一，广泛用于缓控释制剂的载体及包衣成膜材料等，单独或亲水性辅料混合，使药物形成稳定、有效的缓控释体系。EC经常单独使用或与亲水性辅料混合，使药物形成稳定而有效的缓释体系。张蓉等［19］以EC为阻滞剂制备了格列齐特缓释微丸，具有明显的缓释特征。Shih［20］采用流化床包衣制备了罗平尼咯缓释微丸，发现增加EC的比例可以减缓药物释放。另外，缓控释制剂还用到的辅料包括淀粉、糊精、乳糖、硫酸钠［21］、聚维酮、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、卡波姆等。4结语目前，缓控释微丸以其释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等特有的优点受到人们的关注，由于微丸具有很多优点，使其在现代药品开发和应用中越来越受到重视；并且随着制备微丸的现代化机械设备的日益先进、微丸制备工艺的逐渐成熟及各种薄膜包衣辅料的发展，促使微丸制剂成为口服缓控释制剂研究的主要方向之一，具有广阔的应用前景，对于丰富固体制剂剂型具有重要的意义。但是微丸的发展还有赖于新型辅料的研究开发，新型辅料的开发对于丰富缓控释微丸的种类有重要的促进作用。［参考文献］［1］杜小莉，李大魁．口服缓控释制剂的研究进展及临床应用［J］．继续医学教育，2006，20（28）：53-56［2］黄媛萍，赖春花．缓控释微丸的研究进展［J］．江西中医学院学报，2010，22（2）：88-91［3］任君刚，邹梅娟，王悦，等．硝苯地平骨架缓控释微丸的制备及在家犬体内的药物动力学［J］．中国医药工业杂志，2007，24（2）：70-73［4］施路，李三鸣，术红光，等．不同包衣条件下银杏缓释微丸体外释放考察［J］．沈阳药科大学学报，2005，22（3）：176［5］郑昕．通栓救心缓释微丸［D］．沈阳：沈阳药科大学硕士论文，2006［6］McConnellE，ShortMD，BasitAW．Aninvivocomparisonofintesti-nalpHandbacteriaasphysiologicaltriggermechanismsforcolonictargetinginman［J］．JControlRelease，2008，130（2）：154-160［7］YounessKarrout，ChristelNeut，DanielWils，etal．Novelpolymericfilmcoatingsforcolontargeting：DrugreleasefromcoatedPellets［J］．EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，2009，37：427-433·962·解放军药学学报2012年6月20日第28卷第3期PharmJChinPLA，Vol．28，No．3，Jun20，2012

缓控释制剂的研究进展

摘要】 近年来，缓控释制剂一直成为医药界的研究热点，并在临床上得以广泛应用。本文就缓控释制剂的概念、优点、剂型分类及常见的制备技术进行了综述。

【关键词】 缓控释制剂 剂型分类 制备技术 早在上世纪70年代初，国外就已经开始了对缓控释制剂的开发研究，至今已经有50年的历史。近些年，随着药物制剂技术的不断发展，缓控释制剂理论和制备技术趋于完善和成熟，同时人们对药品疗效越来越重视，要求也随之提高，缓控释制剂以其独特的优势，目前已成为一个研究热点[1]。本文对近几年缓控释制剂的研究进展进行了概述。 1. 缓控释制剂的概念 缓控释制剂可分缓释制剂和控制制剂，缓释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂较少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂[2]。 2. 缓控释制剂的优点 相比于普通制剂，缓控释制剂具有明显的优势，具体如下：①降低给药频率。一般对于半衰期较短的药物，患者需要频繁服药才能达到或维持在有效血药浓度范围内，而缓控释制剂通常比普通制剂载药量大，可减少服药次数，大大提高了患者的服药顺从性。②平稳释药。普通制剂在一天内需要多次给药，导致患者的血药浓度会产生较明显的峰谷波动现象，而缓控释制剂因释药缓慢平稳，可有效减少或避免血药浓度峰谷现象。③提高疗效。相对普通制剂，缓控释制剂释药缓慢且能长时间维持在有效治疗浓度，在吸收部位也可较长时间停留，因此能使药物较为完全地被吸收，显著提高药物疗效[3]。④降低毒副作用。普通制剂峰谷现象明显，当血药浓度处于波峰时，易产生不良反应，尤其对于治疗床较窄的药物，甚至出现中毒情况。而缓控释制剂血药浓度波动小，可减少药物毒副作用，提高用药安全性[4]。 3. 缓控释制剂的剂型分类