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青蒿素生物合成的研究状况青蒿素是我国科研人员从传统中医药黄花蒿中提取出来并自主研发的一种抗疟疾特效药[1]。
20世纪70年代，我国科技工作者从黄花蒿中分离提纯出一种抗疟活性单体——青蒿素，以后又确定了它的分子结构和构型。
1986年我国自主研发的蒿甲醚油针剂、青蒿琥酯钠盐的水针剂以及青蒿素栓剂等抗疟疾药作为一类新药在我国批准生产。
1995年蒿甲醚率先被收入国际药典，这是我国首次得到国际认可的自主研发新药。
目前，青蒿素系列抗疟药已有5种新药(青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚)共9种剂型上市并在世界各国销售，每年挽救了数百万重症疟疾患者的生命。
除了独特的抗疟作用外，青蒿素系列药物还具有抗血吸虫、肺吸虫、红斑狼疮、皮炎以及免疫调节，抗流感等多种疗效[2]。
但是，目前国际抗疟药市场上青蒿素类药物只占有很少的份额，其原因主要在于青蒿素原料缺乏。
1植物提取现在，药用青蒿素基本来自植物黄花蒿的提取物。
多年来，野生黄花蒿资源分布零散，其中青蒿素含量非常低，仅为0．4％～1．0％，且产量和品质也不稳定，影响生产工艺和成本[3]。
人们在其近缘植物中至今尚未发现含有青蒿素的植物。
在已探明有利用价值的野生黄花蒿资源中，每年仅可提取青蒿素为10至20吨，远远不能满足市场每年近200吨的需求。
另外，由于作为原料的黄花蒿要求在花前收获，这将导致野生黄花蒿种子逐年减少，进而引发资源枯竭。
况且从黄花蒿叶和花蕾等部分中提取，但环节较多，费时又费力。
2化学全合成青蒿素是具有过氧基团的新型倍半萜内酯，其分子式为C15H22O5，相对分子质量为282.33[4]。
青蒿素虽已能人工合成，但由于合成难度大、成本高、毒性较大，未能投入工业化生产[5]。
3生物合成鉴于此，青蒿素生物合成的研究，对于有效提高青蒿素的生物产量、青蒿素生物工程应用和黄花蒿药用植物资源的可持续利用，均有较重要大的理论意义和应用价值。
3.1青蒿素前体化合物与青蒿素生物合成有关的中间体有十几种，其中最重要的是青蒿酸、青蒿素B、青蒿烯、二氢青蒿素等[6]。
蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾50例李津;肖海;马卫闽;饶本强【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2006(022)019【摘要】目的:观察蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾的临床效果.方法:在利比里亚维和任务区采用随机分组将100例恶性疟疾患者分为联合组和对照组,对照组以口服蒿甲醚片为主,100 mg,每天1次,连用7 d,首剂加倍;联合组在此基础上加服伯氨喹片22.5 mg,每天1次,连用8 d治疗.所有病例治疗后14 d和28 d各随访1次.观察和记录病例的临床症状和药物的副作用.结果:对照组和联合组病例的临床治愈率为98.0%和100%,平均退热时间为(46.3±10.5)h和(44.6±11.7)h,平均原虫转阴时间为(34.7±11.2)h和(31.8±10.4)h,复燃率为34.0%和8.0%.结论:蒿甲醚片治疗恶性疟疾效果明显,副作用小.联合组复燃率明显低于对照组.【总页数】2页(P2299-2300)【作者】李津;肖海;马卫闽;饶本强【作者单位】350025,南京军区福州总医院;350025,南京军区福州总医院;350025,南京军区福州总医院;350025,南京军区福州总医院【正文语种】中文【中图分类】R9【相关文献】1.蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾 [J], 李津;肖海;王万明;马卫闽;饶本强2.蒿甲醚与伯氨喹宁联合治疗疟疾复发 [J], 焦海胜3.蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾的疗效 [J], 李津;肖海;饶本强;王万明;马卫闽;林毅4.伯氨喹与蒿甲醚联合治疗恶性疟疾的疗效评价 [J], 司慧远;李晓娟;姚宁;周平;孙莹;5.伯氨喹与蒿甲醚联合治疗恶性疟疾的疗效评价 [J], 司慧远;李晓娟;姚宁;周平;孙莹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
青蒿素的介绍：青蒿素(artemisinin)类药物包括双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用[1],其结构上存在过氧桥基团,在溶液中不稳定,且在极性溶剂中的溶解度低,影响了青蒿素类药物的生物利用度[2]。
环糊精(cyclodextrin,CD)中最常见α-,β-和γ-环糊精,能包结多种化合物[3,4],可起到提高药物稳定性、改善药物水溶性、增强药物利用率及使药物缓释等作用[5-7],是改善青蒿素类药物溶解性、稳定性、生物利用度的可行方法[8]。
青蒿素类药物的CD包结物研究多集中于包结物的制备与表征实验[9-10]。
分子模拟为直观认识包结物从分子机制角度提供了强有力手段。
CD包结作用的分子模拟方法包括分子力学和分子动力学模拟[11-12]、借助于蛋白质对接程序进行分子匹配对接[13]、利用第一性原理程序计算包结物某些性质[14-15]。
理论计算研究CD包结物多集中在计算模拟水溶液中的结合自由能等[16青蒿素 - 简介化学名：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮青蒿素晶体中文别名：黄花蒿素、黄蒿素英文名称：Artemisinin英文别名：Arteannuin、Artemisinine、QinghaosuCasNo：63968-64-9化学式：C15H22O5分子量：282.33物理性状：无色针状晶体，味苦。
在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚中可溶解，微溶于冷石油醚，在水中几乎不溶。
熔点156-157℃，旋光度+69（c =0.5，CHCl3）。
化学性质：极易被硫酸亚铁还原，易于三苯磷反应。
双氢青蒿素哌喹片2天疗程治疗恶性疟50例摘要：为寻找高效、速效、低毒的治疗恶性疟复方，采用双氢青蒿素哌喹片(由双氢青蒿素40mg、磷酸哌喹320mg) 2 天疗程成人总量8 片方案治疗无并发症恶性疟50 例。
结果：平均退热时间为(17.2±9.9)h，平均原虫转阴时间为(52.0±20.2) h。
46 例追踪观察28 d，无1 例复燃。
34 例患者治疗前检查血液学、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST) 和总胆红素，发现小部分患者有异常改变；治疗后7 d 复查，全部患者上述指标均正常。
主题词：疟疾，恶性/药物疗法；@青蒿素/治疗应用；青蒿素/治疗应用；青蒿素/类似物和衍生物；青蒿素/投药和剂量；疟原虫，恶性/药物作用中图分类号：R531.3 文献标识码：A文章编号：1007-3213(2000)03-0238-03A Two-Day Course of Compound Dihydroartemisinin forFalciparum Malaria: A Report of 50 CasesSONG Jianping，XU Yi，OU Fengzhen，YUAN Jie，LI Guoqiao （Tropical Medicine Institute, Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405, China）Abstract:A trial of compound dihydroartemisinin was carried out in 50 acute falciparum malaria patients without comp lications. The patients received a total dosage of 8 tablets of compound dihydroartemisinin for 2 days. Forty-six patients had a complete 28-day follow-up period. No recrudescence was observed. The mean fever-subsidence time and mean p arasite clearance time were (17.2±9.9) hours and (52.0±20.2) hours respectively. Indexes of hematology, ALT, AST and total bilirubin were examined in 34 patients on the first day of treatment (D0) and the seventh day (D7). The above ex aminations appeared abnormal in some cases on D0 but returned normal on D7.Key words:MALARIA, FALCIPARUM/drug therapy;@COMPOUND DIHYDROARTEMISININ/ther. use; ARTEMISI NIN/e;ARTEMISININ/analogs;ARTEMISININ/admin.;PLASMODIUM, FALCIPARUM/drug eff.双氢青蒿素哌喹片(科泰复)由双氢青蒿素、磷酸哌喹组成。
创新药物蒿甲醚的研究疟疾自古是人类一大疾病。
七十年代前疟疾仍然肆虐我国广大地区。
二战时西方发明的抗疟药氯喹在六十年代初就因疟原虫对它产生抗性，开始失效，而且这种抗性很快蔓延亚、非、拉各洲广大疟区。
每年有三千万左右的疟疾病人缺乏治疗药物，其中一、二百万人死亡。
越战期间，疟疾是战斗在热带雨林中的越南战士减员的主要原因。
胡志明主席访华时，特向毛主席提出，要求中国帮助解决这一难题。
一九六七年五月二十三日经周恩来总理批示，迅即由卫生部、总后勤部、化工部、国防科委、国家科委及中国科学院组成“五二三领导组”，在全国组织科研力量开展研究。
我所也立即在植物化学、化学合成及药理三个研究室抽调人力组成五二三任务组，进行植物提取及化合物合成，并建立鼠疟模型。
研究中曾发现了一些有效的化合物，如仙鹤草酚、常咯啉等。
1972年中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所及云南省药物研究所等单位根据我国古代医药书籍记载，先后从中草药青蒿中分离到抗疟有效成分“青蒿素”（Qinghaosu或Artemisinin），经临床试用证明对恶性疟疾有效（包括抗氯喹的恶性疟）。
这是十分令人振奋的进展，五二三领导组立即组织各方力量协作研究。
1974年由中国科学院有机化学研究所与中医研究院中药研究所进行青蒿素化学结构的测定。
证明它是含有过氧基团的倍半萜内酯化合物，结构十分新颖。
1976年中国科学院生物物理研究所用X射线衍射法测定了青蒿素的晶体结构。
蒿甲醚（Artemether）的研究青蒿素在胃肠道中不易吸收，生物利用度低，复发率高。
此外，它在水及油中的溶解度均小，难以制成适当剂型。
1976年全国五二三领导组向我所下达任务，要求改变青蒿素的化学结构，寻找疗效更好，复发率低，易于制成适当剂型的抗疟药物。
在我所五二三任务组内，由植化室对青蒿素的化学结构进行较剧烈的改造，合成室进行结构小改造，制备的化合物由药理室在鼠疟模型上进行抗疟活性试验。
植化室原希望通过一系列化学反应发现有效化学基团，但实验证明将分子结构进行剧烈的改变后即失去疗效。
青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展周洁芸;朱焰【摘要】青蒿素及其衍生物是治疗疟疾的首选药.近年来大量体内外研究显示青蒿素及其衍生物具有良好的抗肿瘤活性,其中,一些结构新颖的衍生物抗肿瘤活性大大增强,甚至优于常用的化疗药物.其抗肿瘤机制主要包括氧化损伤反应、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管生成等.青蒿素类药物毒副作用小、成本较低,对多药耐药细胞有效,对放、化疗具有增效作用,预示其极可能成为具有临床应用价值的抗癌新药.【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2014(026)006【总页数】7页(P975-981)【关键词】青蒿素;抗肿瘤;机制;临床研究;不良反应【作者】周洁芸;朱焰【作者单位】上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生与计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心,上海200032;上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生与计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心,上海200032【正文语种】中文【中图分类】R28恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。
根据世界卫生组织报告，全世界每年有1000 万新增癌症病例，因肿瘤而死亡者达700 多万人，到2020 年，全世界癌症发病率将是现在的两倍。
目前对恶性肿瘤的药物治疗以化学合成药物为主，但其开发费用昂贵、毒副作用大，病人常难以承受。
近年来，植物来源的药物引起人们关注，它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更为化学合成，化学修饰提供了新颖独特的化学结构。
青蒿素(artemisinin)又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物［1］。
常见青蒿素衍生物(图1)如二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)，均是治疗疟疾的有效单体，目前已成为治疗疟疾的一线药物［1，2］。
疾病预防控制中心疟疾突发疫情应急处置预案第一章总则第一条目的1.1 目的有效预防和及时控制疟疾突发疫情，指导和规突发疫情的应急处置工作，最大限度地减少突发疫情造成的危害，保障人民身体健康和生命安全。
1.2 工作原则疟疾突发疫情的应急处置工作，应贯彻预防为主的针，坚持统一指挥、分级负责、快速反应、科学应对、依法管理的原则。
1.3 编制依据本预案以《中华人民国传染病防治法》、《突发公共卫生事件应急条例》、《突发公共卫生事件应急预案》、《突发公共卫生事件与传染病疫情监测信息报告管理办法》和《疟疾突发疫情应急处理预案》等为依据编制。
第二条适用围本预案适用于蓬溪县疟疾突发疫情的应急处置工作。
第二章组织机构与职责分工第三条组织机构县疾控中心成立疟疾突发疫情的应急领导小组，县疾控中心主任任组长，党支部书记为副组长，成员包括中心办公室、应急办、疾控一科、疾控二科、计财科、卫生科、检验科。
领导小组下设办公室、疫情调查组、消杀组、健康教育组、检测检验组、后勤保障组。
第四条人员和职责分工(一) 县疾控中心疟疾突发疫情的应急领导小组组长：副组长：成员：领导小组的职责：1、在县卫生局的领导下，会同相关部门，共同实施疟疾突发疫情的应急处置。
2、统一领导和指挥全县疟疾突发疫情的应急处置，对全县疟疾突发疫情的应急处置提供技术支持。
3、组织疟疾疫情的监测、流行病学调查、实验室检测，环境消毒等工作。
4、负责建立相关人员、物资、技术等保障机制，统一调配。
(二) 领导小组下设办公室办公室主任，由中心办公室主任彪兼任。
1、承担县疾控中心疟疾突发疫情的应急领导小组日常工作和领导小组交办的其他工作。
组织实施疑似病人的初诊工作。
2、负责向县卫生局和市疾控中心及时汇报有关信息，与县相关各部门交流信息。
3、组织全县疟疾防治知识宣传和卫生防病知识健康教育。
(三) 疫情调查组由流行病学人员组成。
组长：成员：1、负责疟疾突发公共卫生事件的信息收集、报告与分析工作。
常用抗疟药一、杀灭红细胞内药物1.磷酸氯喹——间日疟首选药物（流行区抑制性预防用药）。
可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用。
2.磷酸哌喹——对各种疟原虫的红内期无性体均有较强杀灭作用。
肝病患者慎用，急性肝、肾、心脏病者禁用。
3.磷酸咯萘啶——常用语抗氯喹或喹哌的恶性疟。
4.青蒿素类药物——治疗抗性恶性疟。
安全性较高，危重病人抢救时常使用2倍剂量，但具有神经毒，损害脑干神经核，故较大剂量和连续多次用药，应观察神经毒性反应。
1）蒿甲醚——口服剂、肌内注射油剂。
2）青蒿琥酯——口服剂、静脉注射剂——先用5%碳酸氢钠溶液溶解，再用适量5%葡萄糖液稀释后静脉缓慢注射（因血浆半衰期短，不宜采用静脉滴注方式）。
3）双氢青蒿素——口服剂、栓剂。
5.以青蒿素类抗疟药为基础的复方或联合用药。
都可能具有胚胎毒，怀孕3个月内的孕妇尽可能不用。
1）青蒿琥脂片和阿莫地喹片联合包装——治疗抗药性恶性疟，疗程3天。
阿莫地喹成分过敏者禁用。
2）双青蒿素-哌喹片——治疗抗药性恶性疟，疗程2~3天。
早期孕妇及严重肝、肾疾病、血液病及对该成分过敏者禁用。
3）青蒿素-萘酚喹片——治疗抗药性恶性疟，疗程1~2天。
早期孕妇及严重肝、肾疾病、血液病及对该成分过敏者禁用。
4）复方蒿甲醚片——为蒿甲醚与本芴醇复方片，治疗抗药性恶性疟，疗程3天，毒副作用相加。
孕妇、哺乳期妇女、对任何成分过敏者禁用。
5）青蒿琥脂片和磺胺多辛-乙胺嘧啶复方联合包装或联合用药——治疗抗药性恶性疟，疗程3天。
对复方任何成分过敏者禁用。
6.国外常用药1）奎宁——毒性较大，与中毒剂量较近，单用奎宁常在短期内会复燃而再次发作。
2）复方奎宁——奎宁和氨基比林类退热镇痛剂组成，2~3小时可缓解疟疾引起的发热症状，约20小时才发挥杀疟原虫作用，因不能有效清除血液内疟原虫，目前在我国大多数地区已经禁止使用，该药在非洲常用于疟疾、特别是重症恶性疟的临床治疗。
3）甲氟喹——喹啉甲醇类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。
