肿瘤干细胞治疗的前景

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1页 肿瘤治疗新目标——肿瘤干细胞

【摘要】 肿瘤干细胞是肿瘤细胞的祖细胞，是肿瘤的真正种子，它们虽然仅占肿瘤细胞中极少的一部分，但具有自我更新能力和不定分化潜能，是形成不同分化程度肿瘤和肿瘤不断生长的根源，是肿瘤发生、扩散、复发等过程中的“起始细胞”或“动力细胞”。传统的化疗药物不能有效靶向作用肿瘤干细胞，开发针对肿瘤干细胞的靶向治疗，能给肿瘤治疗模式带来全新的改变，有望彻底改善患者的预后。

【关键词】 肿瘤干细胞

干细胞（stem cell）是一类具有自我更新能力和无限增殖分化潜能的原始细胞，这种细胞可分化为特定组织中一个或多个具有特定功能的细胞。随着对干细胞研究的深入，人们对肿瘤的发生、发展有了新的认识。有研究者提出恶性肿瘤是一种干细胞疾病，肿瘤来源于干细胞。这种干细胞，即肿瘤干细胞（cancer stem cell, CSC）在肿瘤组织中存在，虽为数不多，仅占肿瘤细胞的万分之一至百分之一左右，但具有自我更新能力和不定分化潜能，是形成不同分化程度肿瘤和肿瘤不断生长的根源，是肿瘤发生、扩散、复发等过程中的“起始细胞”或“动力细胞”。直接针对CSC的靶向治疗，可望带来肿瘤治疗模式的全新改变，彻底改善患者的预后。

1 肿瘤干细胞的发现

传统观念认为，所有肿瘤细胞均存在无限增殖的可能，每个发生转移的肿瘤细胞都具有再次形成肿瘤的能力。然而，1958 年Hewitt[1]把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内,发现仅有1%～4%的移植如有你有帮助，请购买下载，谢谢！

2页 细胞能够形成脾脏内克隆。随后陆续有实验报道在白血病[2~5]、乳腺癌[6,7]、脑肿瘤[8,9]、胃肠肿瘤[10,11]等多种实体瘤中发现具有干细胞特性的一小部分肿瘤细胞，而且只有这些肿瘤细胞（而不是全部肿瘤细胞）具有致瘤性。于是，学者们提出了肿瘤来源于肿瘤干细胞（CSC）的学说。CSC学说认为肿瘤组织中都存在有CSC，这些CSC是肿瘤细胞的祖细胞，是肿瘤的真正种子，它们虽然仅占肿瘤细胞中极少的一部分，但在肿瘤的发生、发展、侵袭过程中发挥着重要的作用。

被“神化”的干细胞 繁荣背后藏陷阱

被医学界称之为“万能细胞”的“干细胞”，最近成为很多医疗机构追捧的一个名词，这些机构打着“干细胞” 的招牌，宣称可以治疗各种疑难杂症，干细胞治疗真的这么神奇吗？

干细胞移植未被国家卫生部批准应用于临床

国家卫生部于2009年3月颁布实施的《医疗技术临床应用管理办法》中指出：目前除造血干细胞治疗血液病外，全国尚未有任何一家医疗机构的干细胞治疗得到受理和审批。社会上所流传的干细胞治疗均为非法行为。

干细胞移植目前仅处于研究阶段

干细胞移植的奠基人中国科学院院士吴祖泽表示：细胞治疗的临床应用就包括细胞治疗技术的临床应用和细胞治疗药品的临床应用，到目前为止，国内现在还属于细胞治疗的研究阶段。目前干细胞移植除被证明仅对白血病、烧伤以及股骨修复等非常少的疾病有效外，它还处于临床研究阶段。

干细胞移植研究存在的问题

干细胞移植治疗方式有三种：一是增殖后直接移植，但采用此法移植后细胞成活率极低，常难以达到治疗效果；二是诱导分化后移植，但合理、低毒、高效诱导剂的研究不尽人意；三是干细胞进行基因修饰后再移植。但寻找、鉴定和分离适宜的种子细胞也存在问题。目前的研究中，胚胎干细胞分化发育机制还不清楚，体外的各种因素都会影响细胞分化，实验中存在较多干扰因素，不易将于细胞移植控制在分化发育的某一阶段上，如果将胚胎干细胞采用体外先行分化诱导和增殖后再行移植，目前在稳定诱导方法和判断标准方面尚有不足，因此胚胎干细胞移植的技术性问题十分突出，成体干细胞移植的缺陷主要是所获得的干细胞需要鉴定与纯化，不同胚层来源的干细胞移植后的横向分化潜能尚有争议，且其移植后分化率非常低。因此，移植前处于哪一阶段的干细胞可在移植局部成熟，如何诱导干细胞向靶细胞分化，如何选择低毒、高效、有特定功能的诱导剂，以及如何提高干细胞诱导向单一细胞的分化率等均成为干细胞移植临床研究的焦点问题。

干细胞移植是利益的驱使

目前在中国，干细胞治疗从细胞来源、制备到对病人的营销治疗，已经形成一个完整的产业链，而在这其中，每一个环节都是盈利的。特别是利用脐带血干细胞进行治疗，其利润更是可观。

成体干细胞是存在于胎儿和成体不同组织内的多潜能干细胞，这些细胞具有自我复制能力，并能产生不同种类的具有特定表型和功能的成熟细胞的能力，能够维持机体功能的稳定，发挥生理性的细胞更新和修复组织损伤作用。

成体干细胞的优点：获取相对容易；源于患者自身的成体干细胞在应用时不存在组织相容性的问题，避免了移植排斥反应和使用免疫抑制剂；理论上，成体干细胞致瘤风险很低，而且所受伦理学争议较少；成体干细胞还具有多向分化潜能。因此，人们对成体干细胞在临床治疗中的应用寄予很高的期望。

成体干细胞应用于疾病的治疗得到越来越多研究者的认同，动物实验及临床(前)试验研究已取得了很多令人振奋的研究结果，但同时也使我们更清楚地认识到仍有许多问题尚未解决。我们尝试以四类疾病的成体干细胞治疗研究为例进行探讨，以期对成体干细胞治疗研究有一概观。

1、成体干细胞治疗心肌疾病 目前，很多心脏疾病都可以通过各种治疗手段得到有效的治疗，但过量功能心肌细胞的丧失导致的心功能不全，仍然是影响疾病预后的主要问题。同种异体心脏移植非常昂贵，而且供体来源少，移植后的心脏非常脆弱，不可能作为晚期心力衰竭的常规治疗方法。成体干细胞治疗的研究使我们通过在受损伤的心脏中产生新的有功能的心肌细胞，以此来修复受损伤的心肌，治疗心力衰竭。在2004 年美国心脏病学学会年会上Victor Dzau 博士提出：“细胞和分子治疗手段使我们很快就能修复和再生心肌梗塞后受损伤的心肌。”Anversa 等研究证明，成人心肌细胞具有自我复制的能力。据此提出了一个全新的观点，那就是成体心肌细胞并不是终末分化细胞，其中包含有相当多数量的干细胞，能够更新和分化为心肌细胞。病理学解剖研究证实，在成人心肌存在具有复制能力的细胞：在心力衰竭心脏的组织学观察中发现，有0.015% 的心肌处于有丝分裂期，而在心肌梗塞的心脏中这一比例0.08%; 进一步的研究证明在性别不匹配的心脏移植中可以观察到受者循环中的干细胞能够移居并定位于移植的心脏，生成新的心肌纤维； 更重要的是，这些来自骨髓的干细胞向心肌层迁移，能够被化学物质所增强，表明骨髓中的干细胞可能在心肌细胞再生中发挥重要作用。当然存在受者与供者细胞发生融合的可能，而且在同种异体移植中，受者炎症细胞和干细胞可能与供者心肌细胞非常接近，这些都对上述结果产生疑问。在不同研究中，关于性别不匹配移植中的嵌合体形成的结果不一致，导致了关于观察Y 染色体所采用的显微镜的关注，即采用传统光学显微镜与荧光标记和共聚焦显微镜之间的差别导致了观察结果的不一致。

肿瘤干细胞的前世今生

众所周知，用通俗的语言来说，肿瘤细胞是能无限制生长的永生细胞，它们不会受我们身体调控而主动降解凋亡。但问题来了，它们能够无限制的分裂吗？因为无限生长和无限分裂可不是一回儿事。这就好比活了千年的老乌龟不一定会下蛋。

有人会问，这个问题有意义吗？反正癌细胞是一定要杀死的。不管是哪一方面不受限制，人的健康就会受到癌症的影响，所以必须铲除癌细胞。但事实上，如果癌细胞真的像乌龟那样仅仅是缓慢的无限生长，那么带癌生存又有何不可呢。所以弄清楚这个问题，对我们临床疗法的探索思路至关重要。

问题源头：这怎么长不成瘤

以上这个问题的提出并非是凭空而来的。

在20世纪50年代，科学家们进行了不少肿瘤细胞自体/异体移植实验。但他们惊讶的发现：并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力，只有一小部分肿瘤细胞在体外克隆形成实验中可以成形新肿瘤。而在异种移植中，只有移植入大量的肿瘤细胞才能形成一个移植瘤。

这不得不让人思考，究竟是什么因素影响了肿瘤细胞的侵入能力？难道说，能使得新肿瘤形成的细胞比其他癌细胞特殊？

学者们对此想出了两个解释：首先是随机化理论，它认为肿瘤细胞其实都是差不多的。即每一个肿瘤细胞都具有新生肿瘤的潜力。但是能进入细胞分化周期的肿瘤细胞很少，是一个小概率随机事件。也就是说形成新肿瘤完全是运气，癌症的转移只是“运气差”。

而第二种就是分层理论，它认为：肿瘤细胞内有功能特别的部分，只有有限数目的肿瘤细胞具有产生肿瘤的能力，而且这些肿瘤细胞的分裂是高频事件。

经过了多年的探索，目前我们的医学研究证据已经可以证明第二种理论是普遍适用的。而这种“很会下蛋的乌龟”细胞就被成为“肿瘤干细胞”

肿瘤干细胞的第一个确凿的证据在1997发表，当时Bonnet 和 Dick两学者从白血病细胞里分离出一种带表面标志物（CD34）的癌细胞，但未有CD38。于是他们把这类细胞CD34+/CD38-培养起来，发现它们很容易就让受体小鼠引发了与供体相似的血癌。 接着，有科学家在2002年，通过神经元标记物和星形胶质细胞，从人脑胶质瘤中分离出一种球状细胞。它也具有同样的干细胞属性。