肿瘤干细胞与肿瘤治疗探讨

肿瘤干细胞与EMT

肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）学说认为,肿瘤实际上是由一小群具有无限增殖潜能和自我更新能力的干细胞样细胞及其产生的分化程度不均一的细胞团组成，其中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的两个重要特性:一是具有自我更新驱动肿瘤发生的能力，二是具有多向分化形成肿瘤的异质性的潜能1。

上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是具有极性的上皮细胞转化为具有移行能力的间质细胞，并获得侵袭和迁移能力的过程。EMT是一个多步骤的动态变化过程，上皮细胞间相互作用消失，组织结构松散，立方上皮细胞转变为纺锤形纤维细胞形态，并表现出侵袭性。实体肿瘤中央的细胞为上皮细胞表型，周围的细胞常常会呈间质细胞表型，其较强的运动能力使肿瘤细胞在局部产生浸润，并侵入血和淋巴管而转移至靶器官。到达靶器官后，癌细胞可发生间质上皮转化（MET）来重建细胞间连接及细胞骨架从而形成转移灶2。EMT与肿瘤转移密切相关，而且也可以作为得到肿瘤干细胞的方法3。

近年来，肿瘤干细胞与EMT之间的关联性逐渐受到研究者的关注，二者在肿瘤的复发、转移和耐药性上面有很多相似点4。肿瘤干细胞模型和EMT的概念试图从不同的角度来揭示肿瘤的发展，但两者都不能独立地解释所有生物学事件。诱导EMT能促使肿瘤细胞获得干细胞特性，通过诱导分化的肿瘤细胞最终形成肿瘤干细胞并维持干性，而肿瘤干细胞同样具有EMT特征。然而，EMT是通过何种分子机制转化干细胞样细胞的，目前尚不清楚。下面向大家介绍目前已知的关于EMT和肿瘤干细胞间分子机制上的关联性。

连接EMT与肿瘤干细胞的信号通路： EMT和CSC的形成均是动态的过程，受到TGFβ、Wnt /β-catenin、Hedgehog、Notch等多种信号通路的调控。TGFβ作为多功能的细胞因子，可诱导EMT的发生，研究表明，在TGFβ诱导EMT产生时可获得肿瘤起源干细胞（tumor-initiating stem cells，TISCs)，且转录因子SNAIL和Nanog的上调参与其中5。Wnt /β-catenin通路在干细胞的自我更新和EMT转化中均具有重要作用，研究表明，Wnt拮抗剂SFRP1的缺失在激活Wnt通路的同时，可诱导EMT、使细胞获得干细胞特性（CD44+/high/CD24-/low）6。Hedgehog通路在肿瘤起源干细胞的维持中扮演重要角色，研究表明，通过Hedgehog抑制剂下调Hedgehog通路可抑制CSCs和EMT，阻断肿瘤的侵袭和转移，且伴有SNAIL的下调和E-cadherin的上调7。Notch通路可促进EMT的发生，调节干细胞的不对称分裂，大量研究证实Notch调控的转录因子与维持干细胞干性的信号通路之间关系密切8。

肿瘤干细胞

1. 引言

肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，它们在肿瘤的发生、发展和耐药性中起着重要的作用。与普通肿瘤细胞不同，肿瘤干细胞具有类似于正常干细胞的特性，包括自我更新、多向分化和能够形成肿瘤的能力。研究肿瘤干细胞有助于深入了解肿瘤的发生机制，寻找新的治疗策略，并提高肿瘤治疗的效果。

2. 肿瘤干细胞的特性

2.1 自我更新能力

肿瘤干细胞具有自我更新能力，可以不断地分裂并产生新的肿瘤干细胞。这种能力使得肿瘤干细胞能够在肿瘤中长期存在，并维持肿瘤的生长和扩散。

2.2 多向分化能力

肿瘤干细胞具有多向分化能力，可以分化为不同类型的肿瘤细胞。这种能力使得肿瘤干细胞可以在肿瘤中产生各种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、血管内皮细胞等，从而促进肿瘤的发展和进展。

2.3 肿瘤形成能力

肿瘤干细胞具有形成肿瘤的能力，它们可以通过自我更新和多向分化的过程，不断地产生新的肿瘤细胞，从而导致肿瘤的形成和生长。

3. 肿瘤干细胞的发现与鉴定

3.1 肿瘤干细胞的发现

肿瘤干细胞最早是在血液系统肿瘤中被发现的。1994年，美国科学家John Dick等人首次从急性髓系白血病患者的骨髓中分离出一种能够长期自我更新和形成肿瘤的细胞，被认为是肿瘤干细胞的候选细胞。随后，肿瘤干细胞也被在其他类型的肿瘤中发现，如乳腺癌、肺癌、脑瘤等。

3.2 肿瘤干细胞的鉴定

肿瘤干细胞的鉴定主要依靠其特殊的表面标记物。常用的肿瘤干细胞标记物包括CD133、CD44、CD24等。通过使用这些标记物，可以将肿瘤细胞分为肿瘤干细胞和非干细胞，从而对肿瘤干细胞进行研究和分析。 4. 肿瘤干细胞与肿瘤发展的关系

4.1 肿瘤干细胞的起源

肿瘤干细胞的起源目前尚不完全清楚，有几种可能的机制。一种观点认为，肿瘤干细胞可能来源于正常组织中的干细胞，它们经过一系列的突变和异常分化，最终形成肿瘤干细胞。另一种观点认为，肿瘤干细胞可能是普通肿瘤细胞通过某种机制获得了干细胞的特性，例如通过突变或表观遗传修饰等。

临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１０　Ａｕｇ：２６（４）　・４８１・　

肿瘤干细胞及其研究　

赵武干，卢朝辉，陈杰　

摘要：肿瘤干细胞是肿瘤内的具有自我更新和分化产生肿瘤　异质性细胞谱系能力的细胞，该理论的提出及研究方法的初　

步确立，使人们能够从根源上认识和研究肿瘤，为肿瘤的治　疗带来新的希望。　

关键词：肿瘤干细胞；ＳＰ细胞；文献综述　

中图分类号：Ｒ　７３０．２　文献标识码：Ａ　

文章编号：１００１—７３９９（２０１０）０４—０４８１—０３　

复发和转移是困扰肿瘤治疗的最大难题。随着研究的　

深入，现有证据已经显示肿瘤是一种干细胞疾病，同正常器　

官一样，也存在少数具有高增殖能力，自我更新和分化潜能　

的细胞，且具有抵抗放化疗的能力，所有这些特点都类似于　

正常成体干细胞和胚胎干细胞，因此，肿瘤中的这部分细胞　被命名为肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｏｒ　ｔｕｍｏｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，　

ＣＳＣｓ　ｏｒ　ＴＳＣｓ）　Ｊ，其在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要　

的角色。　

１肿瘤干细胞学说提出与肿瘤的异质性　

目前，主要有两个理论解释肿瘤的异质性　’　。一是随　

机模型（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ　ｍｏｄｅ１），该理论认为肿瘤组织在生物学上　是相对均一的，内外界因素对肿瘤细胞的影响是不可预测或　

随机的，在恰当的影响下每个肿瘤细胞都有成为肿瘤起始细　

胞（ｔｕｍｏｒ　ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ，Ｔ—ＩＣｓ）的潜能，它们以很小的几率、　

随机进入细胞周期；对Ｔ—ＩＣｓ进行预测是不可能的，了解肿　

瘤特性只能通过对整体肿瘤细胞进行研究。另一个理论是　

阶层模型（ｈｉｅｒａｒｃｈｙ　ｍｏｄｅ１），即肿瘤干细胞学说，它认为肿瘤　

细胞不是均一的，分为不同的阶层；能够形成肿瘤的只是一　

小部分细胞，即ＣＳＣｓ；ＣＳＣｓ可以通过自我更新维持自身及　

克隆，也可以分化成熟为不具干细胞特征的子代，肿瘤的生　物学特性由ＣＳＣｓ决定。ＡＡＣＲ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ将ＣＳＣｓ定义为肿　

肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究

肿瘤细胞干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，它们在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。然而，肿瘤细胞干性状的识别和治疗是目前肿瘤研究领域的热点问题。本文将探讨肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究的现状。

一、肿瘤细胞干性状的识别

目前，肿瘤细胞的干性状识别主要有两种方法：一种是表面标记法；另一种是功能鉴定法。表面标记法是通过检测特定的细胞表面标记，如CD133、CD44、CD24等，来鉴定干性状；功能鉴定法则是通过判断细胞是否具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。

目前，表面标记法在识别肿瘤细胞中的干性状方面已经得到广泛应用。比如，CD133在肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中都被证明是干性状标记物。CD44也被广泛应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤的干性状识别中。CD24则主要用于识别乳腺癌细胞中的干性状。

功能鉴定法则是通过培养肿瘤细胞，观察细胞具有的自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。这种方法比表面标记法更加严格，可以避免由于表面标记物的低表达或变异所带来的偏差。然而，功能鉴定法需要至少4-6周的培养时间，工作量大，并且存在着细胞质扰动的风险。

二、肿瘤细胞干性状的耐药机制

肿瘤细胞干性状的耐药机制是肿瘤治疗领域的一个难点。目前，科学家们认为，肿瘤细胞的干性状和肿瘤细胞的耐药性存在一定的关联，干性状肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性更强。这主要与以下方面有关：

1.干性状肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力更强。一些研究表明，肿瘤细胞干性状与DNA损伤修复机制的增强有关。拥有干性状特征的肿瘤干细胞，其DNA损伤修复或基因损失的复制等减少导致药物在其体内的作用时间缩短，不能达到临界浓度，导致化疗药物无法有效杀死肿瘤细胞。

2.干性状肿瘤细胞对药物的吸收能力更低。肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白是细胞的主动出泵途径，可以从细胞内排出多种化疗药物，从而使肿瘤细胞获得多重耐药性。一些研究表明，肿瘤干细胞表面的ABC转运蛋白活性要低于非干性状肿瘤细胞，这导致干性状肿瘤细胞对化疗药物的吸收能力更低。