非甾类抗炎药
第一节 概述
在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上呈甾体的特点。凡是结构上不是甾体的抗炎药，均称为非甾体类抗炎药（Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs）。在长期使用甾体类药物的过程中，人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的，存在诸多副作用，因而人们致力于开发NSAIDs，以求减少副反应。 从最初的阿司匹林开始，不断开发的许多NSAIDs形成了一类十分庞大的药物类别，100多年来NSAIDs已有百余种上千个品牌上市，广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解，是全球使用最多的药物种类之一。
但是，在过去的20多年内，有5个NSAIDs被撤出市场，最近撤出市场的是罗非昔布和伐地考昔，这也驱使人们对于这类药物的安全性、药理作用等方面进行重新认识，可以说，这类药物目前面临着巨大的争论和挑战。
一、非甾体类药物的历史
非甾体药物的应用历史是十分悠久的，早在古埃及就有记载杨柳树的皮和叶有止痛作用。在古代希腊、罗马，就有医师长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症，后来证明其中起作用的成分是水杨酸。1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年德国拜耳公司化学合成了水杨酸，1875年首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs。阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，较大剂量有抗炎作用，开始应用于治疗疼痛、关节炎和发热等。
直到上世纪50年代初，阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰。消炎痛于1964年被开发，其抗炎作用不错，副作用虽明显轻于保泰松，但仍然会产生许多不愉快的后果。此后，有许多抗炎作用较强、副作用较低的NSAIDs陆续上市，如20世纪60年代的布洛芬、吲哚美辛，70年代的双氯芬酸、萘普生，80年代的萘丁美酮、吡洛昔康，90年代初的美洛昔康、尼美舒利，90年代末的塞来昔布和罗非昔布以及21世纪初的伐地考昔(该药未在中国上市)。推动人们不断研究的动力在于寻找抗炎镇痛作用更强、安全性更高的NSAIDs。
解热镇痛和非甾体抗炎药授课教案
授课题目：解热镇痛和非甾体抗炎药
授课时间：2017年7月20日
授课类型：理论课
教学目标：
掌握解热镇痛抗炎药的结构类型
掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬化学名称、理化性质及用途
熟悉解热镇痛抗炎药的作用机理，芳基丙酸类药物的构效关系
重点与难点：
选择性钙通道阻滞剂的分类及其代表药物；硝苯地平结构、临床应用、合成路线及二氢吡啶类药物的构效关系
教学手段：幻灯片
教时安排：2学时
教学过程：
1 导入
同学们，我们这节课要学习的内容是解热镇痛和非甾体抗炎药。
2 内容
解热镇痛抗炎药概述
首先，我们从字面可以了解到这类药物包含三重作用，分别是解热、镇痛和抗炎。这类药物产生解热作用的原因是其能作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热病人的体温调节至正常，但对正常人的体温不产生影响。镇痛作用是说这类药物可用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等钝痛的治疗。炎症是机体对感染的一种防御机制，当阻滞损伤或发炎时，局部产生释放炎性介质和致痛物质。在一系列炎性介质中，前列腺素本身具有致痛作用，并能增强其他致痛物质的致痛作用，使疼痛加重。有研究表明，前列腺素在体内经花生四烯酸代谢产生。其代谢途径如图所示。从图中可以看出，花生四烯酸在环氧化酶的催化下生成前列腺素G2，前列腺素G2在前列腺素过氧化酶的作用下生成前列腺素H2，又在前列腺素异构酶的作用下生成前列腺素。那么解热镇痛抗炎药能够作用于花生四烯酸环氧化酶抑制剂，从而抑制前列腺素的产生，从而达到解热镇痛抗炎的目的。
COX-2选择性抑制剂
由于前列腺素对胃粘膜和十二指肠粘膜具有保护作用，而目前临床上应用的解热镇痛抗炎药大多缺乏选择性，给药后既抑制了炎症部位前列腺素的生成，又抑制了胃粘膜的前列腺素的生成，因此病人长期或大量使用解热镇痛抗炎药会导致消化道溃疡、出血甚至穿孔等严重副反应。
20世纪90年代，人们发现花生四烯酸的环氧化酶抑制剂存在两种亚型，原生型的前列腺素环氧化酶和诱发型的前列腺素，而传统解热镇痛药的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，而抗炎活性与其抑制COX-2有关。因此，COX-2已成为开发新型解热镇痛抗炎药的靶点，而COX-2选择性抑制剂已成为近年来解热镇痛抗炎药研究开发的热点之一。
1 第 六 章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
学习要求
1、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点，掌握苯胺类解热镇痛药代谢化学与毒性的关系。了解水杨酸类解热镇痛药物的发展历史。
2、掌握非甾体抗药物的分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。掌握芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系及布洛芬光学异构体代谢的活性变化。熟悉3，5-吡唑烷二酮类药物的结构与活性的关系。熟悉灭酸类药物立体结构特征。了解芳基烷酸类药物的发展概况。熟悉COX-1和COX-2的结构和作用的差别。了解选择性COX-2抑制剂的作用，了解塞来昔布的化学名、结构及结构与活性的关系。
第 六 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
术语解释
1、前列腺素（prostaglandin，PG）：一类具有五元脂环带二个侧链（上链7个碳原子，下链为8个碳原子）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。
2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。
3、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。 2 4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。
A型题
1.解热镇痛药镇痛的主要作用部位是(D)。
A.脊髓胶质层
B.丘脑内侧
C. 脑干
D.外周
E.脑室与导水管周围灰质部
2.解热镇痛药的镇痛机制是(C)。
A.激动中枢阿片受体
B.抑制未梢痛觉感受器
C. 抑制PG合成
D.抑制传入神经的冲动传导
E.主要抑制CNS
3.解热镇痛药的解热作用机制是(C)。
A.抑制缓激肽的生成
B.抑制内热源的释放
C. 作用于中枢,使PG合成减少
D.作用于外周,使PG合成减少
E.以上均不是
4.APC的组成是下列哪一项?(A)
A.阿司匹林+非那西丁+咖啡囚
B.阿司匹林+非那西丁+可待因
C.阿司匹林+氨基比林+咖啡因
D. 阿司匹林+苯巴比妥+咖啡因
E. 阿托品+非那西丁+可待因
5.下列关于阿司匹林的叙述,正确的是(A),
A.只降低过高体温,不影响正常体温
B.采用大剂量可预防血栓形成
C. 抗炎作用弱
D.几乎无抗炎作用
E.以上都不是
6.胃溃疡病人患有风湿性关节炎时,可选用(B)。
A. 双氯芬酸
B.吲哚美辛
C. 保泰松
D. 美洛昔康
E.布洛芬
7.阿司匹林预防血栓形成的机制是(A)。
A. 使环加氧酶失活,减少血小板中TXA:生成
B.降低凝血酶活性
C.激活抗凝血酶
D.直接对抗血小板聚集
E.加强维生素K的作用
8.较大剂量阿司匹林引起的哪一不良反应最为常见?(A)
A.胃肠道反应
B.凝血障碍
C. 诱发哮喘
D. 水杨酸反应
E.以上都不是
9.阿司匹林的抗炎作用是由于( D).
A.抗病原菌作用
B.减少白介素合成
C. 降低毛细血管的通透性
D. 抑制COX,减少PG合成
E.减少花生四烯酸的合成
10.治疗急性痛风较好的药物是(C)。
A.阿司匹林
B.甲芬那酸
C.秋水仙碱
D. 吲哚美辛
