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B淋巴细胞的分化发育B细胞的分化发育骨髓❖B细胞在中枢免疫器官（）中的分化发育过程中主要发生的事件是：1.功能性B细胞抗原受体（BCR）的表达2.自身免疫耐受的形成B 淋巴细胞的“一生”CELLIg EXPRESSED Hematopoietic stem cell None Lymphoid cellNonePartial heavy-chain gene rearrangementPro-B cell Complete heavy-chain gene rearrangement Pre-B cell None μ Heavy chain + surrogate light chain Light-chain gene rearrangement Immature B cell mIgMChange in RNA processing Mature B cellmIgM + mIgDBonemarrowCELL Ig EXPRESSED Mature B cellmIgM + mIgDAntigen stimulation Activated B cellDifferentiationIgM-secreting plasma cells Class switchingMemory B cells of various isotypesPlasma cellssecreting various isotypesIgG IgM IgA IgEPeripheral lymphoid organs祖B 细胞前B 细胞未成熟B 细胞成熟B 细胞浆细胞B淋巴细胞的分化发育Naïve B cell开始表达Igα/Igβ免疫耐受阴性选择克隆删除、受体编辑、克隆失能B淋巴细胞的分化发育❖等位基因排斥：B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排。
9 AMShiv Pillai胞的发育是在婴儿的肝脏中开始的，随后继续在骨髓中进行。
B-1系主要中产生的，B系特异性的前B细胞，前B受体熟的B细胞也可能在对抗原受体介导的信号进行应答中被阳性选择（阳性选择II）。
如果这，它们也可能成为受体编辑的对象，或者是被选择对抗删除 重排的免疫球蛋白重链基因编码两种形式的重链蛋白，一种是膜型，一种是分泌型。
这两种形式的特异性的mRNA 是由于差异剪接和多腺苷酸化而产生的。
免疫球蛋白膜型重链，作为前B 细胞的前B 受体和B 细胞抗原受体的一部分参与信号转导。
09/26/05;B淋巴细胞的发育和活化推荐阅读： Abbas et al.第5版，第7和第9章;Janeway et al. 第5版，第6和第9章在出生之前，B细是在产生干细胞的婴儿肝脏中发育。
传统意义上的B细胞是从骨髓产生的HSCs 有的时候是指B-2细胞。
尽管B淋巴细胞定型和发育的初始步骤依赖于来自基质细胞的信号，但独特的选择过程在免疫球蛋白基因重排开始后驱动发育程序。
骨髓中大约1/3的发育中完成V到DJH的读码框内重排，而这些细胞被阳性选择了（阳性选择I）。
在骨髓中，信号途径在IgH位点处介导阳性选择和等位排斥。
一旦重链和轻链基因都重排和表达，未成些细胞表达自身反应性抗原受体过程。
前B受体介导的细胞选择和等位排斥在完成了V 到DJH 的重排后，在重链位点发生读码框内重组的前B 细胞因此白，并被阳性选择。
这个选择依赖于前B 受体产生的信号。
前B 受体介导的生存信膜免疫球蛋白，替代轻链、Igα/β异二聚体、Syk（人类中，但是在小鼠中不和Btk 的存在。
后面的激酶在X 连锁的丙种球蛋白缺乏症中有缺陷，这种病是B 细胞的转变被阻断的疾病。
缺乏正式证据显示Src 家族激酶在前B 受体介导的生生中起重要作用，可能是由于大量的合成μ蛋号依赖于是很关键）细胞向前B 存信号的产Src 家族激酶能够与前B 和B 细胞受体结合。
第十章B淋巴细胞第一节Ｂ细胞的分化发育第二节Ｂ淋巴细胞的表面分子及其作用第三节Ｂ淋巴细胞的亚群第四节Ｂ淋巴细胞的功能1.B淋巴细胞（B lymphocyte）简称B细胞，是免疫系统中的抗体产生细胞。
2.在抗原刺激下，B淋巴细胞被激活、增殖，产生抗体，介导特异性体液免疫应答；另外，活化的B淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。
第一节Ｂ细胞的分化发育(一) BCR的基因结构及其重排1. BCR的胚系基因结构2. BCR的基因重排及其机制3. 等位基因排斥(allelic exclusion)和同种型排斥(isotype exclusion)研究证明：不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。
1. BCR的胚系基因结构•BCR的H链：包括V、D、J、C基因片段。
•BCR的L（κ／λ）链：包括V、J、C基因片段。
•基因定位：人Ｈ链基因位于第14号染色体长臂；人L链基因分为κ基因和λ基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。
•重链C基因片段的排列顺序是：5’-Cμ-Cδ-Cγ3 -Cγ1-Cα1 -Cγ2-Cγ4 -Cε-Cα2-3’2. BCR的基因重排及其机制z BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成V（D）J连接，再与Ｃ基因片段连接，才能编码完整的Iｇ多肽链。
z IgV区基因的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。
z重组酶包括：¾重组激活酶基因（activating gene，RAG）；¾末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）；¾其他如ＤＮＡ外切酶、DNA合成酶等。
第九章B淋巴细胞·B淋巴细胞由骨髓中淋巴样干细胞分化而来，成熟B细胞定居于外周淋巴组织（淋巴结、脾、扁桃体），占人血液中淋巴细胞的5%~25%第一节B淋巴细胞的发育分化（一）BCR的基因结构及其重排(Gene Structure and Rearrangement of BCR)编码BCR的基因在胚系阶段很多，分隔排列，通过重排和组合，产生多种BCR1.BCR的胚系基因结构(Gene Structure of BCR)⏹重链基因：14号长；V、D、J（编码可变区）；C（编码恒定区）⏹轻链基因：κ基因（2号长）和λ基因（22号长），V、J（可变区）；C（恒定区）；⏹每种基因片段以多拷贝形式存在2.BCR的基因重排及其机制(Gene Rearrangement of BCR)重链先基因重排，随后是轻链先重排可变区VDJ（重链）或VJ（轻链），再与C基因片段连接，加工组装成BCR IgV区基因的重排主要是通过重组酶的作用来实现的3.等位基因排斥和同种型排斥等位基因排斥：等位基因的优先表达。
保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。
同种型排斥：指κ轻链和λ轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种κ链或 链。
（二）抗原识别受体多样性产生的机制组合造成的多样性连接造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变(Somatic Hypermutation)发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的成熟B细胞。
主要方式是点突变，常发生在V区的CDR区，不仅能增加BCR的多样性，而且可导致抗体的亲和力成熟。
（三）B细胞在中枢免疫器官中的分化发育部位：骨髓过程：祖B细胞→前B细胞→未成熟B细胞→成熟B细胞结果：功能性BCR的表达、自身免疫耐受的形成。
相关：·未成熟B细胞表达mIgM，成熟B细胞表达mIgM和mIgD·替代性BCR复合物表达于pro-B和pre-B，属于免疫球蛋白超家族，功能是传递为pre-B细胞进一步分化必不可少的信号（四）B细胞中枢免疫耐受的形成(Central Tolerance of B Lymphocyte)前提：未成熟B细胞与骨髓中自身抗原结合•克隆清除(clone deletion)：直接凋亡•受体编辑(receptor editing)：改变BCR特异性，得到进一步发育，不成功则凋亡•失能(anergy)：mIgM表达下调，可以进入外周淋巴器官，但对抗原刺激没有反应第二节B淋巴细胞的表面分子及其作用(Surface Markers of B Lymphocyte)（一）B细胞抗原受体复合物结构：mIg-Igα/Igβ(CD79a/CD79b)复合物功能：·mIg：B细胞的特征性表面标志，识别结合特异性Ag；·Igα/Igβ：胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序ITAM，加强和转导第一信号，参与mIg链的表达和转运（免疫受体酪氨酸活化基序ITAM，是由氨基酸残基组成的保守序列，该保守序列中的酪氨酸残基一旦被磷酸化，可募集酪氨酸蛋白激酶，启动激活信号的转导。
【免疫学总结】B淋巴细胞B淋巴细胞B细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化而来，成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内，不仅能通过产生抗体发挥特异性体液功能，也是重要的抗原提呈细胞第一节 B细胞的分化发育骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育成熟的必要条件，在中枢免疫器官中分化发育中主要事件是：功能性BCR的表达、自身免疫耐受的形成一、BCR的基因结构及其重排BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B 细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。
⒈BCR的胚系基因结构人重链基因由编码可变区的V、D、J片段以及编码恒定区的C 片段组成，轻链只有V、J⒉BCR的基因重排及其机制V区基因的重组是通过重组酶作用实现的，重链在先Ig的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的，只有通过基因重排形成VDJ（重链）或VJ（轻链）连接后，再与C基因片段连接，才能编码完整的Ig多肽链，进一步加工，组装成有功能的BCR⒊等位基因排斥和同种型排斥等位基因排斥B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排同种型排斥κ轻链和λ轻链之间的排斥，κ轻链基因的表达成功即抑制λ轻链基因的表达二、抗原识别受体多样性产生的机制⒈组合造成的多样性⒉连接造成的多样性⒊体细胞高频突变造成的多样性已成熟B细胞已完成V基因重排，而且发生在抗原刺激外周淋巴器官生发中心的B细胞，主要发生为点突变三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育第一阶段发生在骨髓骨髓中的pro-B细胞重链V-D-J重排，即转化为pre-B细胞，进而发育为μ+的不成熟B细胞；进一步发育为μ+δ+的成熟B 细胞。
B细胞分化的非抗原依赖期，进行阴性选择。
第二阶段发生在外周免疫器官接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞。
这个图是非常重要的。
对于我们理解这十几个B细胞淋巴瘤很有帮助。
这个图有四层含义，另外根据这张图我还要谈到两个问题。
第一层含义：幼稚的B细胞最初是在骨髓里边，最初是干细胞然后往B细胞分化，是前驱的B细胞，这个细胞中等大小、有个核仁。
这种细胞如果分化成熟以后就迁徙到外周的淋巴组织里，比如：淋巴结、扁桃体等，如果我们用淋巴结做一个例子，这个大的椭圆形就是一个淋巴结，那么，刚好成熟的淋巴细胞就是B１细胞，我们也叫做“童贞”细胞，就是没受到过抗原刺激的细胞，它是最小的淋巴细胞，迁徙到淋巴结皮质聚集成一堆，我们把它叫做：初级滤泡，如果不受到抗原刺激，就一直呆在这里。
一但受到外来抗原刺激，B１细胞开始分化，有两个途径：一个是往上，马上变成了大细胞，变成了活化的淋巴样母细胞或免疫母细胞，免疫母细胞实际上也是一种活化的淋巴样母细胞，只是形态比较独特，有个中位的核仁，胞浆比较丰富。
另外，活化的淋巴样母细胞也是一种大细胞，有多个核仁，核仁靠边，这种细胞是一种分裂状态，很活跃，当这些细胞进一步分化，可变成比如说：浆母细胞，再分化成浆样细胞、浆细胞，最后变成了浆细胞，（浆母细胞-浆样细胞-浆细胞），浆细胞是B细胞分化的最后的一个阶段．是终末的细胞，是执行功能的细胞，是产生抗体的细胞。
所以说，浆细胞是B细胞的最后一个阶段．这是第一个分化的过程．B１细胞受到抗原刺激，第二个分化途径，就是细胞变大，变成了滤泡母细胞，然后再进一步分化，很快！滤泡母细胞很短暂，它很快就分化成了中心母细胞，中心母细胞再进一步分化成熟变成了中心细胞，从中心母细胞的大细胞变成了中等大小的细胞、核不规则的细胞，这种细胞就相当于大细胞象是脱水、萎缩、皱巴才能够缩小，所以说，它的核是不规则的，我们看到那些中等大小、不规则的细胞就是中心细胞．当有了中心母细胞和中心细胞以后，原来的初级滤泡就有了生发中心，有了生发中心的滤泡就叫做次级滤泡．中心细胞如果跟抗原信息吻合上（通过树状突细胞把抗原信息传递给中心细胞），中心细胞就进一步分化就出去了、成熟了，如果中心细胞没有跟抗原吻合上，那么，中心细胞就凋亡了．所以说，在生发中心中我们可看到很多组织细胞吞噬了很多核碎片，这些核碎片就是凋亡的中心细胞．如果中心细胞成熟、出去以后，它就可以变成了边缘带细胞，在进一步成熟以后，就变成了B２细胞．B２细胞就是我们所说的记忆细胞，受到抗原刺激以后，最后免疫反应还会留下一部分细胞，作为记忆细胞接受第二次抗原刺激时，可以迅速反应，这就是B２细胞．当B２细胞和边缘带细胞可以进一步分化成熟变成浆细胞．这时的浆细胞跟刚才一样也是终末细胞，也产生抗体．但是，这两条途径分化出来的浆细胞产生的抗体是不一样的，从上面的途径分化出来的浆细胞产生的是非特异性抗体，从下面的途径，经过生发中心出来的，是产生特异性抗体．所以说，如果我们做个比喻的话，上面的分化过程浆细胞产生的是炮弹，而下面经过生发中心出来的产生的抗体是导弹，专门针对抗原去进行反应的；那么，生发中实际上就是导弹的加工厂．现在我们清楚，为什么生发中心能够制造导弹，就是由于生发中心这些细胞经过了基因重排、经过了自身的突变、经过了自然的选择，只有经过自然选择的中心细胞跟抗原吻合上了，它才能出去，没有选择上的中心细胞，它自己就凋亡了．所以说，凡是选择上的这些都是能够针对抗原的细胞，它产生的抗体是一种特异性抗体．这是第一层含义．就是这个图的直接含义．第二层含义：我们现在都知道，淋巴瘤的发生和其他有些肿瘤发生是不一样的，其他肿瘤发生往往从干细胞就开始了，所以，有些提法就说：你不要说它是哪一源，你就说它是分化就行了．因为你弄不清楚它是从哪地方来的，往往是从干细胞来的，但是，淋巴瘤往往不是这样的，淋巴瘤的产生往往是在这些正常的淋巴细胞分化的某一个阶段出了问题，它变成了淋巴瘤．比如说，在骨髓里的这些细胞：干细胞或者前B细胞、前驱B细胞，如果这个细胞发生了问题，变成了淋巴瘤，就叫做急性淋巴细胞性白血病或者前驱淋巴母细胞淋巴瘤；如果B１细胞出了问题，它可以发生两个淋巴瘤：一个是套细胞淋巴瘤，第二个是小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病．如果是生发中心里的这些细胞出了问题，它变成了淋巴瘤有四个：一个就是滤泡性淋巴瘤，这个细胞成分就是中心母细胞和中心细胞构成的，从形态学上看就象滤泡一样，一个结节、一个结节，保留了原来滤泡的形态；第二个是从滤泡母细胞发生的淋巴瘤----博基特淋巴瘤；第三个从中心母细胞发生的淋巴瘤----弥漫大B细胞淋巴瘤；还有一个淋巴瘤，认为从生发中心来的----霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤认为是从生发中心细胞或者是经过了生发中心细胞发生的淋巴瘤，因为从现在遗传学上来看，它都是有基因重排，并且经过了自身突变，所以说，一定经过了生发中心．我们把生发中心里细胞认为可以产生四个淋巴瘤．当中心细胞出来以后到了边缘带,边缘带产生的就是边缘带的淋巴瘤,在分类中间,有三个边缘带的淋巴瘤,一个是淋巴结里边的边缘带细胞淋巴瘤,还有一个是脾脏边缘带B细胞的淋巴瘤,再一个是黏膜相关组织的边缘带细胞发生的淋巴瘤.是根据它所在的器官或部位,是哪种边缘带细胞就发生哪种淋巴瘤.到了B2细胞出了问题,只有一个淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病.如果是浆细胞出了问题,就是浆细胞瘤、恶性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、重链病、轻链病等；如果是浆样细胞出了问题发生的淋巴瘤，就是淋巴浆细胞淋巴瘤，如果是上面这两个：免疫母细胞或活化的淋巴样母细胞发生了问题产生了淋巴瘤，就是弥漫大B细胞淋巴瘤．弥漫大B细胞淋巴瘤可以从两个地方产生，一个是从生发中心里的中心母细胞产生的淋巴瘤叫做弥漫大B细胞淋巴瘤，一个是从外面的免疫母细胞和活化的淋巴样母细胞产生的淋巴瘤．所以说，它的来源不一样，预后是不一样的。
