变更直接接触药品的包装材料或者容器技术审评资料技术要求

药用玻璃包装材料和容器技术审评资料申报要求（试行）一、概述：本《要求》依据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）编写。

本《要求》旨在规范直接接触药品的包装材料或容器（下简称药包材）审评机构的审评工作，提高审评工作的质量和效率。

同时帮助和指导国内药包材生产企业更好地准备申请产品的注册申报资料，以满足技术审评的基本要求。

本《要求》是对审评人员和生产企业的指导性文件,不包括注册审批所涉及的行政事项，应在遵循药包材管理相关法规的前提下使用本《要求》。

本《要求》是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本《要求》相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围1本《要求》适用于对国内生产药用玻璃包装材料和容器注册时所提交的各类申请资料开展的技术审评工作，并可用于生产企业申报各类注册时技术资料的准备工作。

2 药用玻璃包装材料和容器是指用于药品各种制剂包装的玻璃包装容器及用于药用玻璃容器生产的玻璃管。

产品包括各种玻璃材质的输液瓶、管制注射剂瓶、模制注射剂瓶、安瓿、模制药瓶、管制药瓶、口服液体瓶及药用玻璃管等。

3 本《要求》包括的药包材产品为国家标准所收载的药用玻璃包装材料和容器产品或曾批准过的药用玻璃产品，材质为国家标准所收载的或曾批准过的药用玻璃产品所用的材质。

对新型包装容器（材料)申请资料的审评，应参照新药包材技术审评要求。

三、申报资料的技术审评要求申报资料的内容应符合《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）中关于生产申请、再注册申请、补充申请的要求。

本《要求》在执行《药包材生产申请技术审评资料申报要求》、《药包材再注册申请技术审评资料申报要求》和《药包材补充申请技术审评资料申报要求》的基础上，除现场考核评分表的形式和内容应符合《药包材生产现场考核技术要求》外，还应符合以下几个方面的要求：1产品的综述资料：应包含申报产品的概述、性能特点、应用范围、生产现状、销售情况等方面内容。

药用玻璃包装材料和容器审评技术指导原则（征求意见稿）一、概述：本指导原则旨在帮助和指导国内药包材生产企业更好的准备申请产品的注册申报资料，以满足技术审评的基本要求。

同时有助于审评机构进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

药用玻璃包装容器（材料）技术审评指导原则依据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）编写。

本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项，应在遵循药包材管理相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围本指导原则适用于对药用玻璃包装容器（材料）注册时所提交的各类申请资料开展的技术审评工作。

品种包括玻璃输液瓶、药用玻璃管、管制注射剂瓶、模制注射剂瓶、安瓿、模制药瓶、管制药瓶、口服液体瓶。

三、申报资料的要求申报资料的内容应符合13号令中关于生产申请、再注册申请、补充申请的要求。

本原则在执行《药包材生产申请资料技术审评指导原则》、《药包材再注册申请资料技术审评指导原则》和《药包材补充申请资料技术审评指导原则》基础上，还应注意以下几个方面的要求。

1、申报产品的配方：申报品种的生产从熔化玻璃开始时（如各种模制瓶、玻璃管等），其配方资料应包括玻璃的主要化学成分（氧化物种类及百分比的范围值）、生产配方（引入玻璃成分中各氧化物的主要原料、辅助原料及配比范围值）、原辅料的来源、质量控制标准、主要原辅料的质量检验报告书，并应描述各种原、辅料的主要化学成分、在配方中的作用。

申报品种的生产是以玻璃管为原料的（如各种管制瓶：安瓿、注射剂瓶等），其配方资料可只提供玻璃管的来源、玻璃管执行的质量标准、玻璃管的药包材注册证明文件、质量检验报告书。

现场考核应确认以上原料、来源、用量等与申报资料是否一致。

如果产品有无色和棕色产品时应分别申报。

附件药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求一、目录1企业基本信息1.1企业名称、注册地址、生产地址1.2企业证明性文件1.3研究资料保存地址2直接接触药品的包装系统（以下简称包装系统）的基本信息2.1包装系统名称、类型2.2包装组件2.3配方2.4基本特性2.5境内外批准及使用信息2.6国家标准以及境内外药典收载情况3生产信息3.1生产工艺的开发3.2生产工艺和过程控制3.3物料控制3.4关键步骤和中间体的控制3.5工艺验证和评价4包装系统的质量控制4.1质量标准4.2分析方法的验证4.3质量标准制定依据5批检验报告6稳定性6.1稳定性总结6.2稳定性数据6.3包装及选择依据7安全性研究二、申报资料正文及撰写要求1企业基本信息1.1企业名称、注册地址、生产地址提供企业的名称、注册地址、生产地址。

注册地址、生产地址应精确至生产车间、生产线、经纬度。

1.2企业证明性文件境内药品包装系统生产企业需提交以下证明文件：（1）企业营业执照复印件。

（2）国家食品药品监督管理总局设置或者确定的包装系统或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。

境外药品包装系统生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）：（1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。

（2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。

中国境内代理机构的工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。

（3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国注册需特别说明的理由。

1.3研究资料保存地址提供研究资料保存地址，应精确至门牌号。

如研究资料有多个保存地址的，都应提交。

2直接接触药品的包装系统（以下简称包装系统）的基本信息2.1包装系统名称、类型提供包装系统的中英文通用名、化学名。

包装系统名称应与品种质量标准中的名称一致。

应当参照已批准的包装系统名称或国家标准命名原则对产品进行命名。

1.目的（PURPOSE）规范药品生产所用包装材料的变更管理，确保符合法规要求。

2.适用范围（SCOPE）适用于本公司药品生产所用包装材料和容器的变更，如增加或减少包装及附属物（如药棉、干燥剂）、改变包装材料的材质、尺寸和形状。

3.职责（RESPONSIBILITY）3.1 购销部、固体车间、针剂车间、研发部、质量保证部负责提出变更申请。

3.2 法规注册部负责评估法规对变更要求进行的研究验证工作；递交及跟踪直接接触药品的包装材料变更补充申请。

3.3 研发部负责组织实施变更涉及的研究验证工作；提供试验/验证报告、补充申请所需的药学研究资料。

3.4 各生产车间、质量控制部、质量保证部负责配合研发部进行变更相关的研究验证工作。

3.5 质量保证部负责评估包装材料变更产生的影响，审核变更申请和报告。

3.6 质量副厂长负责变更申请的最终审核和批准。

4.关键词（KEY WORDS）包装材料、变更5.定义（DEFINITION）包装材料——药品包装所用的任何材料和容器，如西林瓶、胶塞、铝塑组合盖、铝箔、复合膜、铝袋、标签、说明书、纸盒、纸箱等。

内包装材料——指任何可能与药品直接接触的包装材料，简称内包材。

在《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）中又称为药包材。

外包装材料——指不与药品直接接触的包装材料，简称外包材。

材质——指用于生产包装材料的物质（如玻璃、高密度聚乙烯树脂、金属等）。

6.程序（PROCEDURE）6.1 变更原则：包装材料确定后，一般不进行变更，以确保产品质量的稳定性和可靠性。

有下列情况的之一的，可以进行变更：➢相关产品质量不稳定，经试验确认原因来自于包装材料；➢包装材料属于落后产品，被国家发文建议停止使用；➢包装材料不符合使用要求；➢替代包装材料能更好地保证产品质量和稳定性，或方便患者使用。

6.2 变更申请6.2.1 当购销部、各生产车间、研发部、质量保证部等部门因各种原因需要变更生产所用包装材料时，应到文档制作室领用填写《包装材料变更申请单》，并说明拟变更情况和理由，经申请部门经理审核确认后，送法规注册部。

指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。

变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。

药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

万方数据万方数据变更直接接触药品包装材料或容器的要求及研究验证作者：张苏， 李铮， 田晓娟， 周宏， 佟利家作者单位：北京市药品审评中心,100053刊名：首都医药英文刊名：CAPITAL MEDICINE年，卷(期)：2011,18(6)1.直接接触药品的包装材料和容器管理办法[期刊论文]-中国药事2004,18(10)2.匡佩琳.Kuang Peilin关于国家食品药品监督管理局"直接接触药品的包装材料和容器标准汇编"中存在的几个问题[期刊论文]-中国药品标准2005,6(4)3.蒋菊华药品包装材料对药品质量的影响[期刊论文]-健康必读（中旬刊）2011(6)4.贺小桂.冷文金浅谈加强对直接接触药品的包装材料和容器的质量监控[期刊论文]-中国药事2007,21(4)5.周立法.赵小英.Zhou Lifa.Zhao Xiaoying中药丸剂的制作与工艺质量控制[期刊论文]-医药工程设计2011,32(4)6.余仕汝.殷绍莲.王佳.罗靓.转云雄.Yu Shi-ru.Yin Shao-lian.Wang Jia.Luo Jing.Zhuan Yun-xiong直接接触药品的包装材料对药品失重的影响研究[期刊论文]-中国药品标准2009,10(1)7.沈锡明浙江省化学原料药企业的专利战略研究[学位论文]20108.周健丘.梅丹.Zhou Jianqiu.Mei Dan药品包装材料对药品质量和安全性的影响[期刊论文]-药物不良反应杂志2011,13(1)9.杨会英.张庆生.唐秋瑾药品包装材料和容器注册管理工作中的几点体会[期刊论文]-中国药事2006,20(6)10.魏启华.赵博光.WEI Qi-hua.ZHAO Bo-guang披针叶黄华生物碱及其生物活性[期刊论文]-南京林业大学学报（自然科学版）2000,24(5)本文链接：/Periodical_sdyy201106002.aspx。

药品补充申请申报资料及技术要求（征求意见稿）注册事项：21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除第10 事项外，即除注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂外）一、申报资料项目及其说明：1.药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》等。

附件包括上述批件的附件，如原药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.证明性文件：2.1 申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

2.2 变更后包装材料的药包材注册证。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5.药学研究资料：5.1 以文字或列表方式说明变更前包装材料和容器、变更后包装材料和容器，主要变化及原因。

5.2 对变更前后处方工艺进行比较，说明处方工艺是否发生改变。

5.3 对变更前后产品质量进行对比研究，尤其是杂质状况。

5.4 对新包装3 批样品进行加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究资料分为三部分：（1）稳定性试验方案，一般包括a.样品有关信息（生产企业、批号、批产量、生产时间、包装材料等），可列表说明；b.试验项目及试验方法；c.稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。

（2）按照每批样品分别提供加速稳定性和长期稳定性考察数据，一般按表格形式进行说明，有数据的需列出详细数据，不能仅写“符合规定”，如有关物质。

（3）根据稳定性考察结果对产品稳定性进行分析评价，明确新包装的有效期。

（4）相关研究图谱。

直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、包材生5.5产企业提供的检验报告书。

5.6 该产品的药品质量标准。

5.7 提供连续3 个批号的样品自检报告书（与注册检验相同批号）。

《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）2004年07月20日发布国家食品药品监督管理局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，本办法自公布之日起施行。

二○○四年七月二十日直接接触药品的包装材料和容器管理办法第一章总则第一条为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。

第二条生产、进口和使用药包材，必须符合药包材国家标准。

药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。

第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。

对于不能确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。

第四条国家鼓励研究、生产和使用新型药包材。

新型药包材应当按照本办法规定申请注册，经批准后方可生产、进口和使用。

第二章药包材的标准第五条药包材国家标准，是指国家为保证药包材质量、确保药包材的质量可控性而制定的质量指标、检验方法等技术要求。

第六条药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。

第七条国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。

第八条国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。

第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。

生产申请，是指在中国境内生产药包材的注册申请。

申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。

进口申请，是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。

境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。

变更药品的包装材料和容器技术指导原则药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。

变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。

某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。

研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。

对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。

而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更1、具体变更情况及前提条件1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

2、研究验证工作此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表9-1）。

附件2药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，加强风险管理，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《药品注册管理办法》及有关规定，制定本技术指导原则。

药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化，包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房，以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。

药品生产场地变更与药品质量密切相关，是药品上市后变更的常见情形之一。

本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况下，涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。

药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。

二、基本原则药品生产场地变更一般应遵循以下原则：（一）质量源于设计原则药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。

因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计（QbD）全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

（二）风险管理原则药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。

药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质，生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。

《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）国家食品药品监督管理局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，本办法自公布之日起施行。

二○○四年七月二十日直接接触药品的包装材料和容器管理办法第一章总则第一条为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。

第二条生产、进口和使用药包材，必须符合药包材国家标准。

药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。

第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。

对于不能确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。

第四条国家鼓励研究、生产和使用新型药包材。

新型药包材应当按照本办法规定申请注册，经批准后方可生产、进口和使用。

第二章药包材的标准第五条药包材国家标准，是指国家为保证药包材质量、确保药包材的质量可控性而制定的质量指标、检验方法等技术要求。

第六条药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。

第七条国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。

第八条国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。

第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。

生产申请，是指在中国境内生产药包材的注册申请。

申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。

进口申请，是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。

境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。

变更药品的包装材料和容器技术指导原则变更药品的包装材料和容器技术指导原则药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。

变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。

某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。

研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。

对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。

而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更1、具体变更情况及前提条件1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

国家食品药品监督管理局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，本办法自公布之日起施行。

局长：郑筱萸二○○四年七月二十日直接接触药品的包装材料和容器管理办法第一章总则第一条为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。

第二条生产、进口和使用药包材，必须符合药包材国家标准。

药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。

第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。

对于不能确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。

第四条国家鼓励研究、生产和使用新型药包材。

新型药包材应当按照本办法规定申请注册，经批准后方可生产、进口和使用。

第二章药包材的标准第五条药包材国家标准，是指国家为保证药包材质量、确保药包材的质量可控性而制定的质量指标、检验方法等技术要求。

第六条药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。

第七条国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。

第八条国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。

第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。

生产申请，是指在中国境内生产药包材的注册申请。

申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。

进口申请，是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。

境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。

《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）2004年07月20日发布国家食品药品监督管理局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，本办法自公布之日起施行。

二○○四年七月二十日直接接触药品的包装材料和容器管理办法第一章总则第一条为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）及《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本办法。

第二条生产、进口和使用药包材，必须符合药包材国家标准。

药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。

第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。

对于不能确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。

第四条国家鼓励研究、生产和使用新型药包材。

新型药包材应当按照本办法规定申请注册，经批准后方可生产、进口和使用。

第二章药包材的标准第五条药包材国家标准，是指国家为保证药包材质量、确保药包材的质量可控性而制定的质量指标、检验方法等技术要求。

第六条药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。

第七条国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。

第八条国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。

第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。

生产申请，是指在中国境内生产药包材的注册申请。

申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。

进口申请，是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。

境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。

药包材补充申请技术审评资料申报要求（试行）一、概述本《要求》旨在帮助和指导国内药包材生产企业更好的准备产品的补充申请资料，以满足技术审评的基本要求。

同时有助于审评机构进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本《要求》依据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）编写。

本《要求》是对生产企业和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项，应在遵循药包材管理相关法规的前提下使用本《要求》。

本《要求》是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本《要求》相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围本《要求》适用于国内生产直接接触药品的包装材料或容器的企业申报补充申请时所提交的申请资料，以及开展的技术审评工作。

三、药包材补充申请资料技术审评要求1、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）第四十五条规定，药包材批准注册后，变更药包材标准、改变工艺及《药包材注册证》中所载明事项等的，申请人应提出补充申请。

2、国内生产直接接触药品的包装材料或容器补充申请共包括8种事项，需要报国家总局批准的补充申请有6个事项，由省局批准再报国家总局备案的补充申请有2个事项（附录一）。

3、补充申请的申请人，应是药包材批准证明文件的持有人。

4、补充申请的申请人，填写《药包材补充申请表》后，应向所在地省、自治区、直辖市局按目录（附录二）报送资料和说明。

5、补充申请的审评、审批部门，应在规定时间内完成规定工作。

6、补充申请的审批结论，以《药包材补充申请批件》的形式告知申请人。

7、药包材生产情况考核报告，应包括《药包材生产情况考核表》和《药包材生产现场检查考核评分明细表》，两表格均应加盖省局公章。

8、现场考核地址应为实际生产地址，不可漏填。

9、国家食品药品监督管理总局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书：检验报告书应加盖计量认证（或实验室认可）章，检验类别应标明“注册检验”。

变更直接接触药品的包装材料或者容器技术审评资料技术要求1. 目的进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更直接接触药品的包装材料或者容器补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。

2. 适用范围适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第21 项：变更直接接触药品的包装材料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项。

适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132 号）。

3. 依据《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28 号）《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132 号）《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010 年版二部附录XIX C ）《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015 年第3 号）《中药品生药、天然药物稳定性研究技术指导原则》 （国食药监注 [2006]678 号） 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 （国食药监注 [2008]242 号） 《已上市中药变更研究技术指导原则》（国食药监注 [2011]472 号 ） 《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》 （YBB00142002） 4. 申报资料的项目及相关要求4.1 药品批准证明文件及其附件的复印件包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册 批件（或药品再注册批件） 、补充申请批件、药品标准颁布 件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等， 附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书 备案件等。

4.2 证明性文件《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、 产质量管理规范》认证证书复印件。

4.3 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准4.3.1 变更原因并详细描述变更的理由和依据 应具体描述变更情况及变更原因、说明变更的具体情 况、变更的必要性和合理性，提供拟使用包材在同给药途径 /同剂型 /同品种上市产品中已有使用的情况说明或依据。

一、工程名称：直接接触药品的包装材料和容器审批二、许可内容：〔国产〕直接接触药品的包装材料和容器再注册三、设定和实施许可的法律依据：?中华人民共和国药品管理法?第五十二条、?中华人民共和国药品管理法实施条例?第四十四条、?直接接触药品的包装材料和容器管理方法?四、收费：不收费五、数量限制：本许可事项无数量限制六、申请人提交材料目录：?药包材生产再注册申请表?资料编号〔一〕我局颁发的药包材批准证明文件及其批准变更证明文件；资料编号〔二〕申请人合法登记证明文件；资料编号〔三〕国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检测报告书；资料编号〔四〕国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室〔区〕洁净度检测报告书；资料编号〔五〕申报产品的配方；资料编号〔六〕申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明；资料编号〔七〕申报产品的质量标准；资料编号〔八〕三批申报产品的生产企业自检报告书；资料编号〔九〕该产品五年内销售及质量情况的总结报告；资料编号〔十〕批准该产品注册或者再注册时，要求继续完成的工作的执行情况。

以上申报材料具体要求详见?直接接触药品的包装材料和容器管理方法?附件四。

药包材检验设备一览表序号设备名称型号数量生产厂〔7〕申报产品的质量标准①执行国家食品药品监督管理局公布的YBB系列标准的品种，应当提供所执行标准的复印件。

②执行自拟标准的品种，应当提供标准草案及起草说明，并且其格式应当符合国家食品药品监督管理局YBB系列标准的格式，并使用其术语和计量单位。

③应当附产品结构图。

④同时申报配件的应当提交配件的质量标准。

〔8〕三批申报产品生产企业自检报告书。

应当提供连续3批样品的自检报告书。

如果有委托外单位检验的工程应当予以说明。

此项资料需提交原件。

〔9〕采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验〔药物相容性试验〕研究资料①模拟上市包装进行试验，注意选择有代表性的试验药品，试验药品的稳定性考察工程应当参照?中国药典?2000年版附录XIX C?原料药及药物制剂稳定性重点考察工程表?所列相应剂型的工程设置。

变更直接接触药品的包装材料或者容器申报资料项目及其说明：1.药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。

附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.证明性文件：（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。

由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。

境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。

（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。

（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。

其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5.药学研究资料：仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料（参照药典关于稳定性考察的具体要求）、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

应当对3个批号药品进行药品注册检验。