【精品】PPT课件 乳腺癌辅助化疗进展

NAC 前乳房肿块活检的假阳性结果造成必 要的细胞毒性药物的治疗。
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全身性个重要脏器功能的检查 新功能检查。 肝肾功能检查 血液系统，造血功能的检查
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文献报道NAC后，乳腺癌原发病灶CCR为6.636%，PCR为3.7-18%。
NSABP报导，细针穿刺活性在肿瘤诊断方面 的假阳性率为0.3%，由此导致不必要化疗 比为2%，建议最好行空心针穿刺活检。
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优点 提供尽可能早的系统性治疗，使肿瘤远处微转
移灶得到更早更有效治疗。 原发病灶及区域淋巴结得到降解，原本不能手
术的肿瘤得以进行根治手术，原本不能保乳的 肿瘤得以行保乳根治术。 提供宝贵的体内肿瘤化疗敏感性的信息，为术 后辅助化疗方案选择提供依据 抑制术中肿瘤细胞的转移活性和术后微转移肿 瘤细胞的快速增长。
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吉西他滨治疗乳腺癌单独用药有效率达42% Gomez等对37例LABC患者（三期）进行健择
加阿霉素NAC治疗，获得95%的临床缓解率， 其中CR占18%，PR占77%
乳腺癌区域淋巴结转移的诊断主要依靠细 针吸取细胞学检查。
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意义：有利于化疗前对乳腺癌进行准确分 期，有助于了解新辅助化疗前后病灶的缓 解情况。原发病灶属于可测量病灶，可通 过体格检查，超声波，钼靶检查、CT及MRI 等方法进行双径测量。
区域淋巴结属于可评估病灶，主要靠临床 体检进行评估，结合影像学诊断技术。
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在2004年ASCO会议上，Smith等报道了对 HER-2阳性可手术乳腺癌在采用Paclitaxel4周 期序贯CEF 4周期新辅助化疗的同时并用 Herceptin，与对照组比更能显著提高pCR （分别为67%和25%）
蒽环类药物无效的LABC，多西紫杉醇仍有 超过40%的有效率

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A phase II clinical trial of ZD1839 (Iressatrade mark) in combination with docetaxel as first-line treatment in patients with
advanced breast cancer.
209 例腋窝淋巴结阳性， II/III 期BC行4周期TX or AC .
TX与AC比, 增加了 pCR (21% / 10%,
P = 0.024) ，RR (84% / 65%, P = 0.003).
TX恶心、呕吐少，但口腔炎、腹泻, 肌肉痛，皮 肤及指甲改变比AC明显。
DFS无差别 (P = 0.932).
33例，中位治疗周期为5周期。临床受益率 为51.5%。 CR: 1; PR: 12; SD: 4; ORR: 39.4%。
Dennison SK, et al. Invest New Drugs. 2007
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A phase II clinical trial of ZD1839 (Iressatrade mark) in combination with docetaxel as first-line treatment in patients with
6个大型临床试验。验证 taxanes 在乳腺癌 辅助治疗中的作用。各种不同的以
anthracycline为主的方案作为对照组。
有充分证据支持常规使用taxanes 治疗乳腺 癌是有益的，包括激素受体阳性和Her-2阳 性的病人。
Estévez LG, et al. Cancer Treat Rev. 2007

-
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NSABP B-18 方案
I~Ⅱ期 BC
手术
手术
Fisher B, et al.
Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable
-
breas6 t cancer.
J Clin Oncol,1998,16(8):2672-2685.
将患者随机分为3组。
术前AC ×4 →手术(Group I) 术前AC ×4 → T ×4 →手术(Group II), 术前AC ×4 →手术→ 术后T ×4 (Group III).
新辅助化疗方案
TXT = 多西紫杉醇 100mg/m2
AC = 阿霉素 60 mg/m2、 环磷酰胺 600 mg/m2
曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险 (P=0.102)
DFS
HR=0.77 95%CI: 0.53-1.11 P=0.022 100
OS
HR=0.78 95%CI: 0.58-1.05 P=0.102 100
80
80
60
ACTHH (n=949)
40
5年 84.5%
ACTH (n=954)
浸润性乳腺癌
术
HER2阳性
后
I-III期
随
N=3505
机
A多柔比星 C环磷酰胺 T紫杉醇 H 曲妥珠单抗
-
1年 …… 1年 ……
Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497.
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曲妥珠单抗与化疗(NCCTG N9831) : 序贯 vs. 联合

➢ NAC能抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导凋亡， 使癌细胞凋亡/增殖比率上升。
➢ 血管生成抑制因子控制转移灶的生长也是通 过间接增加肿瘤细胞凋亡的作用。
乳腺癌的新辅助化疗
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
新辅助化疗方案及疗程的选择
• 乳腺癌的新辅助化疗已越来越引起临床医师 的重视，但目前尚无较为理想的统一方案。
• 目前应用较多NAC方案主要是包含蒽环类 药物的联合化疗方案。
• 具有高效抗癌活性的紫杉醇单药应用于乳腺 癌的新辅助化疗获得了与CAF类似的有效 率，与阿霉素联用获得88%的有效率。
乳腺癌的新辅助化疗
• 临床上腋窝淋巴结有转移以及有任何其 他复发转移高危因素的可手术乳腺癌。
• 目前，新辅助化疗已成为局部晚期乳癌 治疗的标准治疗方案之一。
乳腺癌的新辅助化疗
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
最终导致失败的是远处 转移，潜在患者体内的 微小转移灶，往往成为 致死的隐患。
乳腺癌的新辅助化疗
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
NAC的使用依据
• 肿瘤休眠(tumor dormacy)
• 蒽环类药物无效的LABC，多西紫杉醇仍然有 超过40％的有效率。
• 临床研究报道，多西紫杉醇联合蒽环类药物方 案，其肿瘤总体缓解率达40－94％。
乳腺癌的新辅助化疗
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益

最终导致失败的是远处 转移，潜在患者体内的 微小转移灶，往往成为 致死的隐患。
NAC的使用依据
• 肿瘤休眠(tumor dormacy)
➢ 原发乳腺癌肿出现后，转移灶可在几个月 甚至几年内保持无临床症状而不被发现，这种 休眠肿瘤之所以不生长，是由于肿瘤细胞的增 殖和凋亡取得了平衡。
➢ 有资料表现当肿瘤的增殖被同等速度的死亡 所平衡时，转移灶就处于休眠状态。
• NAC前乳房肿块活检的假阳性结果造成不必要 的细胞毒性药物的治疗。
NAC的化疗前准备
• 全身性各重要脏器功能的检查
➢心功能检查。 ➢肝肾功能检查。 ➢血液系统、造血功能的检查。
• 明确乳腺癌病理学诊断
➢ 文献报导NAC后，乳癌原发病灶CCR为6.6 －36％，PCR为3.7－18％。
➢ NSABP报导，细针穿刺活检在肿瘤诊断方 面的假阳性率为0.3％，由此导致不必要化 疗比率为2％。建议最好行空心针穿刺活检。
➢ NAC能抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导凋亡， 使癌细胞凋亡/增殖比率上升。
➢ 血管生成抑制因子控制转移灶的生长也是通 过间接增加肿瘤细胞凋亡的作用。
NAC的使用依据
• 降低肿瘤分期
➢ 新辅助化疗可降低肿瘤分期，使原不能手术切 除的肿瘤转化为能手术切除。
➢ 临床上常见乳腺癌肿瘤缩小，局部区域性病灶 控制，有的较小肿瘤甚可获得选用保留乳腺型 手术的机会。
• 提供一个良好的化疗药物疗效评价的生物学模型，加 快抗肿瘤新药的发展。
缺点
• 约20％的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感， NAC将延误其局部治疗的时机。
• 由于NAC能降解区域淋巴结分期，致无法从区 域淋巴结转移情况来判断其预后。
• NAC使肿瘤原发病灶缩小甚至完全消失，致对 乳腺癌手术标本进行肿瘤生物学预后因素的分 析造成困难。

ICCG
开启表柔比星的研究
ICCG
首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索～
FASG系列研究(01~09)
研究年代 1986-1990 研究名称 FASG01 入组对象 LN+ 研究主要结论 6FEC50> 3FEC50/FEC75
19881990-1998 1990-1993 1990-1998 1993-1996
• 剂量密集（2周） vs.传统3周，哪种给药方 案更优？
常规3周间隙
缩为2周
增加剂量
Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药 周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞
1012
1010
108
106
利用这种方法有两个好处： 104
•由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药 耐药的恶性细胞的出现。 102
BCIRG005：序贯方案与联合方案相比， 中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生 率更低
P<0.0001
17.4
AC →T TAC
发生率(%)
7.7
P=0.07 2.9 1.3
P=0.01
2.0
2.5
Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial. J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.

EBCTCG 2000
乳腺癌辅助化疗的进展
1970s 1980s 1990s 2000s
• 非蒽环类的联合化疗
– CMF, CMFVP
• 含蒽环类方案
– 联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF – 续贯和替代治疗 (Milan A & B) – 剂量强度,剂量密度, HDCT
• Hudis C, et al. Breast Cancer Res Treat.
2005: S20 (abstr 41)
CALGB 9741方案 – 2 x 2 因子设计
针对淋巴结转移的乳腺癌患者
每2周1周期 (G-CSF)
每3周1周期
共24 周
共36周
共16 周
共24 周
阿霉素 60 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2 泰素 175 mg/m2 超过3小时
20–40%
• 含阿霉素或法玛新方案用于晚期乳腺癌的有效率 50–80%
• 通常含蒽环类药物方案比不含蒽环类药物方案,其 有效率更高,生存期更长
NCIC CTG MA.5 试验: 试验设计
研究人群 (n = 710)
分层因素
- 全乳切除和部分 随 乳腺切除 机
- 激素受体状况
化
- 淋巴结转移数目
C 75 mg/m2 po 每天，第1–14天 E 60 mg/m2 IV 第1、8天 F 500 mg/m2 IV 第1、8天
CAF ×6, CMF×6 CAF优于CMF
含蒽环类药方案优于CMF方案，目前已成为乳腺癌辅助化疗 的 标准方案。
但对有心脏疾患或有严重高血压病史及年老复发危险低的病 人，CMF方案可能是适宜的选择。
辅助化疗的剂量？

2020/6/6
乳腺癌的新辅助化疗
目前认为，乳腺癌是一种全身性、系统
性疾病。新辅助化疗已越来越多地应用于 可手术乳腺癌的治疗中，成为乳腺癌多种 治疗手段中的一种，至今已有30余年的历 史，它是开始于治疗之前的一种辅助化学 治疗模式。
2020/6/6
乳腺癌的新辅助化疗
新辅助化疗(NAC)的含义
• 指对非转移性的肿瘤在局部治疗前 进行的全身性的、系统性的细胞毒 性药物治疗，又称术前化疗、首次 化疗和诱导化疗。
➢ NAC导致靶细胞内生化代谢的改变，EＲ结构的改变， 靶细 胞变异等，可能导致ＥＲ状况的改变 。
2020/6/6
乳腺癌的新辅助化疗
NAC与保乳的关系
• NCA使原发病灶及区域淋巴结得到降解，原本 不能保乳的肿瘤得以行保乳根治术。
• 研究发现，NAC后的LABC进行保乳手术后， 其局部复发率和早期乳癌保留乳房手术的复发 率相似。
2020/6/6
乳腺癌的新辅助化疗
远处转移的评估
➢ 新辅助化疗是针对非转移性肿瘤而进行的，因此 在NAC前，必须排除可观察到的肿瘤远处转移。
➢ 化疗前常规进行肺、肝脏和全身骨骼的影像学检 查，以除外肿瘤的远处转移。
2020/6/6
乳腺癌的新辅助化疗
新辅助化疗方案及疗程的选择
• 乳腺癌的新辅助化疗已越来越引起临床医师的重视， 但目前尚无较为理想的统一方案。
➢ NAC后出现部分反应病人肿瘤多中心性的发生率(70.4%)明显 高于那些化疗无反应患者(12.5%)；
➢ 肿瘤这种多中心性是聚集在肿瘤原先生长的部位而非聚集在 整个乳房；
➢ 它在治疗前的体检及乳房X射线检查中不存在 。 ➢ 考虑：NAC后肿瘤退缩首先与肿瘤碎裂有关，其次与肿瘤的

pCR：预后替代研究终点
JCO
这项共计纳入29 项 研 究 14641 名 患者的mata回归
分析并不支持 pCR 可 作 为 预 测 DFS 和 OS 的 替 代终点
这项共计纳入12 项 研 究 11955 名
患者的联合分析 并 不 支 持 pCR 可 作 为 预 测 EFS 和 OS的替代终点
.
10
NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP
10
pCR：研究终点
已知：辅助治疗中预后更好的方案，其新辅助pCR率高 推断：新辅助治疗中pCR率高的方案，预后也将更好 结论：pCR可以作为预后的替代的研究终点？
.
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J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172
研究
乳腺癌保乳手术
Lithuania ECTO EORTC NSABP
合计
异质性检验
合并效应量检验
乳房切除术
ECTO Japan EORTC Bordeaux
合计
异质性检验
合并效应量检验 总计
异质性检验
合并效应量检验
新辅助疗法 局部复发率
2% 2.1% 17.2% 10.7%
8.6%
1.3% 10% 9.7% 16.3%
HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略
三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗 vs 抗HER2+内分泌治疗
ADAPT
Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial

2. 1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 3. 2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市 4. 2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症
5. 2006年欧盟批准赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗
1.0
生存期
0.8
赫赛汀® + 紫杉醇
紫杉醇
0.6
生存概率
0.4
0.2
0 0
18月 ­ 40% 25月
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
7个月
时间 (月)
PPT课件 Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78331–92
生存概率
赫赛汀®一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期
化疗方案 紫杉醇 赫赛汀® +紫杉醇1,2
多西紫杉醇 赫赛汀® +多西紫杉醇3
赫赛汀® 二线/三线治疗 赫赛汀® 一线单药治疗4
有效率 (%) 17 49 34 61
18 35
TTP(月) 3.0 7.1 5.7 10.6
3.3 3.5
生存期(月) 18 25 22.7 31.2
16.4 24.4
1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783–792.
PPT课件
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评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机 临床试验：5年DFS 和OS
CALGB 9344 (n = 3170)
NSABP B28 (n = 3060)
PACS 01 (n = 1999)