恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗

恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗 摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。直至近期，全身治 疗选择有限， 反应率差和无生存益处。 但是， 通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤 已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼［vemurafenib］，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗 体，易普利单抗 ［Ipilimumab］ ，是第一批药物被证实有生存获益。尽管这些治疗的成功，大 多数患者最终进展， 和研究进入反应和耐药性机制， 合理地设计联合治疗和评价这些药物在 辅助情况中的转移是至关重要的。

关键词： BRAF 抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素瘤，突变

引言 在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。 美国估计在 2012 年将有 76,250 例新黑色 素瘤被诊断和预计 9180 例死于此病 ［Siegel 等 2012］ 。早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外 科切除治愈， 但一部分患者经受淋巴结或远处复发。 转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶 性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从 8至18个月取决于亚期［Balch等2009］。

直至最近， 对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪 ［dacarbazine ， DTIC］ 和白介素(IL-2)。对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。达卡巴嗪反应率约 10%与中位反

应时间4 -个月［Chapman等1999］; IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解［Atkins 等 2000］。一项 30 项 III 期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率 增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存 (OS没有改善［Eggermont和Kirkwood ,

2004 ; Eggermont和Schadendorf, 2009］。在过去2年，两个新药，抗细胞毒 T淋巴细胞抗 原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和 BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照

试验中改善生存和已被批准治疗 ［Chapman等2011; Hodi等2010; Robert等2011］。这些药

物正在作为单药治疗或联合治疗在临床情况范围进一步评价。 本文总结对转移黑色素瘤新颖

治疗临床发展，包括分子学靶向治疗和免疫 -调节药物，和讨论它们如何使用可能在临床实

践中优化改善对这个挑战性实体肿瘤类型的结局。

在晚期黑色素瘤中靶向治疗

现已鉴定致癌基因体细胞基因突变，与临床病理学特征一起定义不同的黑色素瘤患者亚组

［Garnett 等 2004; Curtin 等 2005］。相关基因和信号传导通路包括 RAS/RAF/MEK/ERK 有丝分

裂原的活化蛋白质(MAP)激酶通路，c-KIT(CD117,磷酸肌醇3激酶(PI3K)/ AKT/哺乳动物雷帕 霉素靶点(mTOR)通路和GNAQ/GNA11，和在以下节中讨论。表 1中总结了黑色素瘤亚型中

常见致癌基因突变。

RAS/RAF/MEK/ERK MAP 激酶通路是皮肤黑色素瘤病理发生的中心。当构成性活化时，促进 细胞增殖，生存和侵袭［Hocker等2008］。在黑色素瘤中此通路主要驱动物是 BRAF突变体。

活化的BRAF蛋白质引起随后磷酸化和 MEK的激活，接着ERK

BRAF

在2002年第一次描述恶性黑色素瘤 BRAF突变［Davies等2002］。恶性黑色素瘤的一半以上

BRAF突变的发现强烈提示致癌性潜能。在文献中曾描述超过 40种不同的BRAF突变［Garnett 和Marais ,

2004］。最常见体细胞 BRAF突变发生在外显子-15和涉及在密码子 600谷氨酸取 代缬氨酸(V600E)［Cheng 等

2011; Davies 等 2002; Long 等 2011］。V600K 和 V600G/R 突变较 不常见和分别代表约 16%和3%的BRAF突变［Davies等2002; Long等2011］.

表1+在不同黑色素瘤亚型中常见突变的怙算频数一

黑色素瘤类型 常见基因突变

Aft BRAF -50% |Davies^2002； Cheng等2011； Lui^$2UIl]

V6

6(H)G

NRAS 20% [God等J»koh尊

肢端需膜 c-KIT 10% [Curtin*2006$ Jiang*2OO8)

BRAF NRAS <10%

*葡萄膜 GNAQ - 45% |Onkui等 NWX； \rAn Runmuih”疵等

GNA11 60% [OnkenVftn RAHmMlonk等朴！

所有黑色素瘤的约 50%包藏一种在 BRAF中活化的突变［Curtin等2005; Lee等2011 ;

Maid on ado等2003］。原发性黑色素瘤的特点与某种 BRAF突变明显关联包括在诊断时浅表 扩散和结节病理组织学亚型， 存在有丝分裂，存在单一或隐匿原发， 躯干定位和较年轻年龄 小于 50 岁)［Long 等 2011］。

现在已被开发抑制 BRAF的化合物和是高度临床有效。两个选择性 BRAF抑制剂在III期研究

中已被对达卡巴嗪化疗测试， 显示改善总生存 OS维罗非尼(PLX4032, Zelboraf, Roche Pharma

AG, Germany)是一个口服突变体 BRAF高选择性和竞争性抑制剂。 BRAF在黑色素瘤(BRIM-3)

III期研究在有BRAF V600E突变体转移黑色素瘤患者中比较维罗非尼 (960 mg 口服每天2次)

与达卡巴嗪(1000 mg/m2每3周静脉)作为一线治疗［Chapman等2011］。对维罗非尼反应率 为48%和对达卡巴嗪

5%与在维罗非尼臂中位无进展生存 (PFS)5.3个月与之比较达卡巴嗪臂

中为1.6个月危害比(HR) 0.26; 95%可信区间(CI) 0.20-0.33, p < 0.0001］。最近，报道了更新 生存数据［Chapman等2012］;用维罗非尼治疗患者中位随访 12.5个月后和对随机化至达卡

巴嗪为9.5个月，维罗非尼臂总生存［OS］为13.6个月与之比较达卡巴嗪比 9.7个月(HR 0.70,

95% CI 0.57-0.87, p < 0.001)。在最后分析时25%左右患者曾交叉至维罗非尼臂， 可能低估用

维罗非尼生存获益。与 2011年初始发表结果(48%)比较用维罗非尼总反应率［ORR］较高(57%)

但是初始发表时并非所有患者对反应评估是可评价的。完全缓解 (CR)率也较高(5.6%)和约

51%患者有部分缓解(PR)o伴随维罗非尼最频 2级和以上不良事件(AEs)是关节痛(21%),皮疹 (18%),疲乏(13%),脱发(8%),光敏性(12%),恶心(8%)和腹泻(5%)o皮肤鳞状细胞癌(SCC) 角化棘皮瘤(KA)或两者均发生在18%患者，但在所有病例，只需要简单切除。在 38%患者为

毒性需要中断给药或调整。

达拉非尼［Dabrafenib］(GSK2118436)注：2013年被FDA批准，是突变体 BRAF的一个可逆性选 择性抑制剂。最近发表 III期研究(BREAK-3结果［Hauschild等2012］，患者有既往未治疗过，

不能切除的III或IV期BRAF V600E突变的黑色素瘤被随机化 (3:1)至达拉非尼(150 mg 口服每 天2次)或达卡巴嗪(1000 mg/m2静脉每3周).达拉非尼被证实显著改善 PFS和反应率超过

达卡巴嗪 有可接受的安全性图形。 对达拉非尼中位 PFS为5.1个月而达卡巴嗪为2.7个月(HR 0.30 95% , CI 0.18-0.53, p < 0.0001)。对达拉非尼的总反应率 ［ORR］为 53%(PR 50%和 CR 3%) 和对达卡巴嗪为19%o未报道生存数据。伴随达拉非尼常见 2级和以上AEs为角化过度(12%), 头痛(5%),发热(11%),关节痛(5%),和皮肤乳头状瘤(24%)o有趣的是，尽管与维罗非尼是 相同类型药物， 鳞状皮肤癌/角化棘皮瘤［SCC/KA］(6%和光敏性(3%)的发生率达拉非尼与维

罗非尼比较似乎较低。但是，达拉非尼引起 28%患者发热(所有级别)，是用维罗非尼不常观

察到的副作用。

在临床试验中曾评价两种非选择性 BRAF抑制剂。索拉非尼［Sorafenib］是一种靶向 BRAF,

CRAF血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) c-KIT, Flt-3和RET口服小分

子多激酶抑制剂。 曾在 II/III 期研究测试单药治疗或与化疗 (卡铂 [carboplatin]/ 紫杉醇 [paclitaxel]

和达卡巴嗪)联合但未能显示改善总生存 [OS][Eisen等2011; Hauschild等2009; McDermott

等2008]。RAF-265是另一个小分子突变体 /野生型BRAF和VEGFR的多激酶抑制剂。在一项 I期研究中，RAF-265在BRAF突变体黑色素瘤中伴反应率 16%和在BRAF野生型黑色素瘤为 13%[Sharfman 等 2011]。由于剂量限制血液学毒性,将被评价调整给药案 [ identifier ：

NCT00304525]。

MEK是靶向BRAF下游的另一个治疗药。曲美替尼 [Trametinib](GSK1120212)注：2013年5月

被美国FDA批准，是一个口服小分子 MEK1和MEK2选择性抑制剂[Gilmartin等2011]。最近 报道用MEK抑制剂曲美替尼第一项 III期研究[Flaherty等2012]。有晚期BRAF突变体黑色素

瘤患者以2:1比值被随机接受或曲美替尼 (2 mg 口服)每天1次或用达卡巴嗪(1000 mg/m2)

或paclitaxel(175 mg/m2)每3周化疗。曲美替尼组中位 PFS为4.8个月与之比较化疗组为 1.5

个月(HR 0.45, 95% CI 0.33-0.63, p < 0.001)。尽管交叉在 6个月时曲美替尼组总生存 [OS]率

81%和化疗组为67% (HR 0.54, 95% CI 0.32-0.92 , p = 0.01)。伴随曲美替尼最常见 2级和以 上副作用是皮疹

(27%)，疲乏 (9%)，腹泻 (6%)和周边水肿 (5%)但对患者的大多数不严重。与 BRAF抑制剂治疗相反，用曲美替尼未曾报道继发性皮肤肿瘤。 曲美替尼组约9%患者发生眼

毒性 (大多数 1 或 2 级)。视力模糊是最常见眼不良事件 (4%);只有 1 例患者法身 3 级脉络膜

视网膜病变但是可逆性。曲美替尼组有 14 例患者(7%)射血分量减低和 2例患者由于归咎于 曲美替尼的 3级心脏毒性永久终止治疗。

司美替尼[Selumetinib(AZD6244)是一种MEK1和MEK2的选择性非-ATP竞争性抑制剂[Yeh 等 2007] 。一项不能切除 III/IV 期黑色素瘤患者中 II 期研究比较司美替尼与替莫唑胺 [temozolomide],不能改善 PFS但研究人群不是选定对 BRAF/NRAS突变[Kirkwood等2012]。

在总体人群中， 在 6例(5.8%)患者接受司美替尼和 9例(9.4%) 替莫唑胺组患者观察到客观反 应。有BRAF突变患者中，司美替尼和替莫唑胺组间客观反应相似 份别11.1%和10.7%)。130

例死亡后进行致死亡时间(TTD分析提示用替莫唑胺比用司美替尼 TTD改善份别369天相比

284天)但无统计显著性(HR 1.351, 95% CI 0.95 -.93，双侧 p = 0.099)。探索用司美替尼未 改善生存可能理由但未发现确定解释。尽管用替莫唑胺比用司美替尼 TTD 无显著改善，两