促红细胞生成素的研究进展

gen 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 批 准 。 rHuEPO 主要用 于 治 疗 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引 起 的 贫 血、 癌 症 及 骨 髓 衰 竭 导 致 的 贫 血、 失血后贫血 ［2］ 等 。 rHuEPO 的应 用 减 少 了 贫 血 患 者 的 输 血 次 数， 但 rHuEPO 的体内消除半衰期较短 ， 需要频繁 给药 ， 开发具有更长体内消除半衰期的 rHuEPO 逐 渐成为研究热点 。 近 10 年来多种新型 EPO 药物 EPO 药物不断更新换代 ， 见表 1 。 本文 获批上市 ， 将对 EPO 的发展 、 长效 EPO 的设计方法和新进展 进行综述 。
EPOＲ 的多个酪氨酸残基被磷酸化， 从而激活多个 下游信号通路。 下游信号通路包括磷脂酰肌醇 3JAK2激酶 （ PI3K / Akt ） 、 信号转导子和转录因子 5 （ STAT5 ） 、 促分裂原活化蛋白激酶 （ MAPK ） 、 核转录 G 蛋白 （ ＲAS ） 、 因子κB （ NFκB ） 、 钙离子通道及蛋
Ｒesearch advances of erythropoietin
2 LIAO Feilong1， ，YANG Zhongfan2 ，LIU Yu1 ，WU Yanzhuo2 （ 1 College of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009 ， China； 2 Beijing SL Pharmaceutical Co． ， Ltd． ，Beijing 100143 ，China）
［作者简介］ 廖飞龙， 男， 硕士研究生， 研究方向： 微生物与生化药 Email： flliaocpu@ 163． com。 学。联系电话： 15501190548 ， ［通讯作者］ 刘煜， 女， 博士， 教授， 研究方向： 单抗药物研制。 联系 Email： liuyuyaoda@ 163． com。 吴彦卓， 电话： （ 025 ） 83271298 ， 男， 博 Email： 士， 研究员， 研究方向： 生物制药。联系电话： （ 010 ） 88627879 ， yanzhuowu@ 163． com。

Ｏ Ｏ １ １ Ｏ １ ２
天代 谢 异 常等 。需 要 立 即评 估 以确 定 其特 别 病 因和 治 疗 。 新 生儿 惊 厥是 指 异 常的 、 复 的 、 板 的 动作 或 行 为 ， 表 现 为 无 定 型 反 刻 常 多变 的各种 各 样 的异 常 动作 ， 呼 吸 暂 停 ， 规 则 ， 眼 凝 视 ， 如 不 两 阵发 性 苍 白或 发绀 ， 是新 生 儿 死亡 和导 致 后遗 症 最 常见 的原 因之 一 Ｊ 。 本 组 资料 显示 ， 生儿 惊 厥 临床 表 现类 型本 组 以微 小 型 最 多 见 ， 次是 新 其 ｌ ０ Ｏ Ｏ １ Ｏ Ｏ 强直 型 和 多灶 性 阵挛 型 。缺 血 缺氧 性 脑 病 、 内 出 血 、 脓 性 脑 膜 炎惊 厥 多 颅 化 见微 小 型 和强 直 型 ， 由此 可见 病 因与 惊 厥 类 型 有 一 定 的关 系 。 由 于新 生 儿 大脑 皮 层 发育 不成 熟 ， 限性 的异 常 放 电 常不 易 向 临 近 部 位 和 对 侧 半 球 扩 局 散 ， 表 １ 为局 Ｏ 性发作 ； ｌ皮层 下 结 构 相 对 较 成熟 ， 对 缺 氧 敏 感 ， 常Ｏ 现 Ｏ 限 Ｏ ０ 而 但 易发 生 皮层 下 发作 ， 现 为眨 眼或 眼球 颤 动 、 表 口颊 部 抽 动 、 肢 呈 游 泳 样 划 动 或 踏 四 水样 运 动 、 屏气 发作 等 ， 且形 式 多 变 ， 易 被 发 现 。 因 此 应 密 切 观 察 新 生 儿 不 情况 ， 以发 现惊 厥发 作 ， 早 治 疗 。 低 钙 血 症 亦 是 惊 厥 发 作 病 因之 一 ， 儿 及 患
文章 编 号 ：０６—１５ （０ １ ０ １０ ９９ ２ １ ）一 ２—０６ ４ ８—０ ２
最 早发 现 应用 到 临床 的造 血 因 子 中就 有 促 红 细 胞 生 成 素 ， 右 让 祖 细 量 ， 其 且不 良反应 少 。并 提到 未 用 Ｔ Ｏ及 白介 素 １ 刺激 血小 板 生成 ， Ｐ １ 仅用 Ｅ Ｏ Ｐ 胞成熟、 分化 、 增殖 、 存活 ， 以有 效 地 增 加 患者 血液 中 的红 细 胞 的 数 值 。其 加 Ｇ—Ｃ Ｆ亦 收到 了提 升 血小 板 的功 效 ， 与 Ｅ Ｏ亦 可作 用 于 巨核 细 胞 ， 可 Ｓ 这 Ｐ 从

促红细胞生成素临床应用的进展1促红细胞生成素的药理促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种分子量约30～39kD的糖蛋白，为强效的造血生成因子，在0.05～1U/mL时即呈剂量依赖效应。

EPO主要由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成，也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生，但肾外产生量不足总产生量的10％～15％。

EPO的产生受机体内血容量和氧分压的调节，在失血或低氧的刺激下，EPO水平迅速上升。

EPO活性单一，只作用于骨髓巨核前体细胞，可刺激祖红细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落，对红细胞造血过程的调节尚需其他细胞因子(如IL-3、GM-CSF和IL-1等)的协同作用才能完成。

目前关于EPO治疗贫血的机制不清楚，可能的机制有：1)EPO与红细胞干细胞上的受体结合并激活，使之发展成为成熟的红细胞；2)EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。

EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂，所以与其说EPO促进了红细胞前体的增殖和分化，不如说是EPO强大的抗凋亡作用，使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。

2EPO在肾性贫血中应用的临床价值EPO是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一且安全可靠的升血红蛋白制剂。

对于肾性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血红蛋白尿等均有一定疗效。

由于EPO主要由肾小管内皮细胞产生，肾脏疾患引起的贫血是EPO的首选适应证。

目前研究证明，EPO能显著改善肾性贫血患者的生活质量、活动能力、有氧活动水平、性能力和免疫功能。

由于可减少输血次数甚至不输血，使用EPO 后患者输血相关并发症(包括铁负荷过重、血源性感染等)有所减少。

更重要的是，EPO可降低心血管并发症发生率，使左心室肥厚消退，从而有助于尿毒症患者心血管并发症的预防和治疗。

因此，充血性心力衰竭(CHF)患者不论是什么年龄、何种种族，均应达到血红蛋白目标浓度。

ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｎ ｕ ｍｂ ｅ ｒ ｏ ｆ ｅ ｒ ｙ ｔ ｈ ｒ ｏ ｃ ｙ ｔ ｅ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｉ ｒ ｃ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ａ ｄ ｅ ｑ ｕ ａ ｔ ｅ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｒｅ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｎ ｔ ｈ ｕ ｍａ ｎ ｅ ｒ ｙ ｔ ｈ ｒ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ －
皮欣 灵 ， 甘 华
４ ０ ０ ０ １ ６ ） （ １ ． 重庆 医科 大学； ２ ． 重庆 医科大 学附属 第一 医院肾 内科 ， 重庆
摘要 ： 促红细胞生成 素（ Ｅ Ｐ Ｏ） ， 是一种 由。 肾皮质近 曲小管周 围的间质细胞或基底产生 ， 通过调节和维持循环 中红细胞生理 水平 ， 提供有效 的组 织供氧的细胞 因子 。重组 人红细胞生成 素（ ｒ Ｈ ｕ Ｅ Ｐ Ｏ ） ， 具有与 Ｅ Ｐ Ｏ相同的生物学活性 ， 广泛 用于治疗 各种原 因所
安 徽 医 药
Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ２ ０ １ ３ Ｊ ａ ｎ ； ｌ ７ （ １ ）
・１ ３ ７・
Ｅ Ｐ Ｏ 的组织保护 作用临床应 用研 究进展
ｄ ｕ ｃ ｅ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｒ ｅ ｄ — ｃ ｅ ｌ ｌ ｔ ｒ ｎｓ ａ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｏ ｕ ｔ ｃ ｏ ｍｅ ｓ ｉ ｎ ｓ ｏ ｍｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ． Ｏｖ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｓ ｔ １ ０ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ， ｔ ｈ ｅ ｐ ｌ ｅ ｉ ｏ ｔ ｒ ｏ ｐ ｉ ｃ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ Ｅ Ｐ Ｏ

Ｃ２１的主要结合 蛋 白是成纤维细胞裂解 物 中的 ＣＤ ，这也
细胞凋亡 。此外 ，细胞因子通过诱导一氧 化氮合酶 （ＮＯＳ）对红 正好是骨桥蛋 白（ＯＰＮ）主要的受体 。据先前发现 ，ＯＰＮ是骨髓
系祖细胞产生直接 的毒性影 响。
中骨内膜生态位 中较 大的细胞 因子 ，负 向调节 造血 干细胞池 的
疗作用作一综述 。
胞 生成 素依赖性 内皮 蛋 白）如 血小 板 一４（ＴＳＰ 一４） Ｊ，分子
１ ＥＰＯ抵 抗 的原 因
伴 侣 １０ ，ＩＧＦＢＰ一３和 ＴＳＰ一１ ，能够起 到影 响红细胞增殖 或分化 的作用 。
引起 ＥＰＯ抵抗的原因很多 ，最常见原因是铁缺乏和炎症 。
２．１ Ｃ２１和 ＴＳＰ一４ ｃ２１是 ＴＳＰ一４的 Ｃ末端残基 ，是促
通过刺激 Ｈｅｐｃｉｄｉｎ的合成影 响铁代谢 。
剂 －ｌ 。因此 ，Ｃ２１通过 防止 ＯＰＮ的作用 ，可以间接增 加了造血
Ｈｅｐｃｉｄｉｎ是 一种主要在肝脏 中产生 的 ＩＩ型 急相蛋 白，是铁 干细胞池 的大小 。此 外 ，ＯＰＮ在巨 噬细胞 、树 突状 细胞 和 Ｔ细
代谢的重要调节器 Ｊ。其 作用 是抑制 小肠 的铁 吸收 。除 了其 胞趋化 因子 的免疫调 控 中发 挥 了作用 。如果 Ｃ２１在免疫 细胞
１．３ 受体相 互作 用 促 红细 胞生成 素 与 ＥＰＯ受体 结合 成素治疗 的患者 比非 治疗 患者浓度 高 。因为促 红细 胞生成
对于成熟 的血红细胞 的产生 至关 重要 。在红系 细胞 ，ＥＰＯ受体 素在内皮细胞上调 ＴＳＰ一１ｍＲＮＡ的合成 ，刺激 ＣＫＤ患者的 ＩＧ－
是 由两个相 同亚基组成 的同型二聚体 ，而 ＩＬ一３受体是一 种异 ＦＢＰ－３的合成。ＩＧＦＢＰ一３实际上抑制红 系细胞的增殖。ＴＳＰ一１ 二聚体 ，包括对 ＩＬ一３具有 高亲 和力 的 Ａ亚基 和共 同亚 基 ＢＣ 消除在 同一 细胞 中 结 合 蛋 白 一３介 导 的抑 制 ＤＮＡ 合 成 作

促红细胞生成素在临床中的应用进展刘容麟张卫婷（通讯作者）华北制药金坦生物技术股份有限公司050035摘要促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）作为一种刺激骨髓生成红细胞的重要激素，不仅在贫血治疗中具有显著效果，也在肾脏，心血管，肿瘤化疗的治疗中具有重要意义，另外对器官和脑神经也具有保护和恢复作用。

其作为一种多用途的细胞因子，对机体器官起到修复和保护的作用，随着该领域研究人员不断深入的研究，使得EPO的临床应用范围变得更加广阔。

关键词促红细胞生成素；临床应用；贫血引言促红细胞生成素是由肾脏合成的一种糖蛋白，该糖蛋白具有生物学活性，EPO作用于骨髓中红系造血祖细胞，具有促进其增殖、分化的作用。

因为EPO的应用范围较广泛正因为其潜在的巨大价值，一直是人们研究和关注的热点。

重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）是利用基因重组技术，将人类EPO的基因转入哺乳动物细胞后，在哺乳动物细胞中进行表达，其具有和人源EPO相同的效果，能够实现促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。

目前EPO不仅应用于肾性贫血的治疗，同时也用于治疗临床疾病。

1 EPO在贫血和预防中的应用rhEPO具有和EPO相同的效果，能够促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。

Hava[2]等做了临床统计，结果显示rhEPO可以有效治疗绝大多数血液透析患者的贫血症状，治疗有效率为100%，完全治愈率达到90%。

李莹莹等[3]通过观察rhEPO防治早产儿的疗效发现早期应用rhEPO能够改善骨髓造血功能，提高极低出生体重儿的网织红细胞数、红细胞压积、血红蛋白，减少输血次数，降低不良反应，从而起到防治早产儿贫血的作用。

2 EPO 在肾脏疾病的临床应用慢性肾衰竭患者都会发生贫血，不仅严重阻碍肾病患者的正常生活，还增加了终末期肾病、突发心血管和死亡风险 [4]。

・
１ ６０ ・ ４
吉林医学 ２ １ ３月第 ３ ０ ２年 ３卷第 ７期
促 红 细胞 生 成 素 非造 血 功 能 的研 究进 展
刘剑楠， 伟 （ 张 吉林大学口腔医院Ｉ腔颌面外科 ， Ｚ ｌ 吉林 长春 １０２ ） ３０ １
［ 关键词 ］ Ｅ Ｏ Ｅ Ｏ受体 ； Ｐ ；Ｐ 红细胞生成 ； 非造血功能 促红细胞 生成素 （ Ｐ ） Ｅ Ｏ 是一种相对分子量为 ３． ａ Ｏ４ｋ 的 Ｄ
联 。
胞缺失来增强神经再生Ⅲ－］ ． ｌ。Ｃ 缺血性损伤。 ａ 此外， 有研究证明 Ｅ Ｏ对于神经毒性引起的神经损伤同 Ｐ
样 具有保护作 用。ＹｕＳａｇ ｏ ｈｎ 等人通 过建立 氯胺 酮诱 导 的大 脑皮层神经元坏死模 型， 发现 Ｅ Ｏ通过 Ｐ３ ／ ｋ和 Ｇ Ｋ一 ｐ Ｐ ＩＫ Ａ ｔ Ｓ ３
风实验的基础上进行亚 组分析 ， 结果 显示未 接受 溶栓 的患者
来 自肝脏及其他组 织。近年来 的研究表 明 ，Ｐ Ｅ Ｏ及其受 体 同
时存在于 多种非 造血 组织 中并 发挥 着 相应 的功能 。本 文对
Ｅ Ｏ多种非造 血功能及机制做一综述 。 Ｐ
１ Ｅ Ｏ的 生 物 性 Ｐ
经 Ｅ Ｏ治疗后 临床 效果 优 于对照组 Ｐ 引。这为 中风 的治 疗提
神经保护作用与梗死 一致 。细 胞具 有抵抗损伤 的能 力。张伟
等人 的研究证 明， 高剂量 （ ０ ／ ， ０Ｕ Ｌ Ｅ Ｏ能够促 ５ ０ Ｌ１ ０ ／ ） Ｐ ０ Ｕ ００
进鼠面神经损伤的功能性恢复¨ 并可通过抑制诱导型一氧
化氮合酶（Ｎ Ｓ 和肿瘤 坏死 因子 Ｔ Ｆ一 提高面 神经 ｉＯ ）ｌ Ｎ ¨ 元的存活 ， 而对 Ｂｘ ａ 的表达无影 响。 目 前认为 ，Ｐ Ｅ Ｏ对 外伤性 脑损伤及 脊髓 损伤 的神经 保护 作用可能的原因 ：． Ａ 在急 性期提 高代谢 能量 。Ｂ 对 于十 ． 天之后的亚急性创伤性脑 损伤 ， 可能 通过减 少病 变范 围和细

新型促红细胞生成素研究现状【摘要】促红细胞生成素(EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,用基因工程方法生产的重组人红细胞生成素在治疗肾性贫血及其他类型的贫血等方面有很好的疗效。

本文综述了近年来各种新型促红细胞生成素的研究现状及市场前景。

【关键词】促红细胞生成素促红细胞生成素(Erythropoietin ,EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏) ,由皮质管周围的间质细胞合成。

在基因重组技术诞生之前, EPO 主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,得率非常低,且极不稳定,理化和生物学性质难以测定,亦无法大规模应用。

1985 年Lin 等首先从人类基因库中分离EPO 基因,测定其核苷酸序列,并在哺乳动物细胞中获得表达。

1989年美国Amgen 公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素( rhEPO) ,用于治疗肾性贫血,取得了令人瞩目的疗效[1 ] 。

EPO 在癌症相关性贫血(CRA)[2 ] 、自身免疫性疾病伴发性贫血[3 ] 、骨髓增生异常综合症(MDS) 、再生障碍性贫血(AA) 、单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA) 、慢性髓系白血病(CML) 、特发性骨髓纤维化( IMF) 、溶血性贫血、造血干细胞移植、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血及用于择期手术的自身输血血液储备等方面也有一定疗效。

应用EPO 可减少输血及提高病人生活质量,但因应用其治疗需大剂量频繁给药,给病人经济上及生活上带来诸多不便。

目前已有不同策略用于提高EPO 的产量和内源活性以及研制其他促红细胞生成素。

如EPO 融合蛋白( EPO fusion protein) 、新红细胞生成刺激蛋白( novel erythropoiesis stimulatingprotein ,NESP) 、造血细胞磷酸酶( haematopoiesis cellphosphatase ,HCP) 抑制物、EPO 模拟肽( EPO2mimeticpeptide) 、EPO 基因治疗等。

形 成 单 位 （ Ｅ） 红 系 集 落 形 成 单 位 （ Ｅ） ＢＵ Ｆ２ 和 Ｃ ＦＵ２ ，促 进 其 分 化 、 增 殖 ，发 展 成 为 成 熟 的 红 细 胞 ，而 且 亦 为 作
Ｍ ｇ、 巨核 细 胞 的 细 胞 因子 之一 ，具 有 促 进 ＥＰＯ基 因位于 第７ 染 色体长 臂 １ ～１ 区 ， 由４ 内含 用 于 ＣＦＵ２ ｅ 号 ２ １ 个 Ｅ、巨核细 胞分化 和增 殖的作 用 。作为血 小板前 驱细 子（ ５ ２ ） 个 外显子 （８ ｂｐ 构成 。正 常血 清中ＥＰＯ浓 ＣＦＵ２ １ ６ ｂｐ 和５ ５２ ）
２ ＰＯ对肿 瘤微血 管的生 理改变 。Ｗ Ｃｅ ｌｎ 的研 、Ｅ ｅｅ 等 究表 明放 疗对 结 肠癌 肿 瘤微 血 管的 生理 学作 用 在空 间上 受
ＧＭ２ ＣＳＦ 白细 胞介 素２ （Ｌ １等 因子的 协助 下与红 系干 到ＥＰＯ的 调控 。与对 照实验 动物 相比用 ＥＰＯ处理 可防止 放 、 １Ｉ ２ ） 细胞 （ Ｅ／ＣＦＵ２ 表 面 的 受体 结 合 ，促 使 其 增生 和 疗 诱导 的 在微 血 管渗 透性 和 肿瘤 血管 体 积上 以及 直径 和 空 ＢＦＵ２ Ｅ） 成熟 ，并 促 使网 织细 胞从 骨髓 中释 出 。肾 脏疾 病 、骨 髓损 间复 杂度 的 变化 。 目前还 不 清楚 是否 这 种微 血管 的调 节 可 伤 、铁 供应 不足 等均 可干 扰该 过程 。此 外 ，ＥＰＯ还是 一种 以增加 放疗 的抗 肿瘤 效率 。然 而 ，由于 ＥＰＯ导 致 了肿瘤边 有效 的细 胞保 护 因子 ，能 增加 细 胞低 氧 条件 下 的生 存 力 。
能可明显提 高患者的血 红蛋 白（ａ ｍ ｇｏ ｉ ，Ｈ ） ｈ ｅ ｏ ｌｂｎ ｂ水平 ，Ｑ Ｌ Ｏ 和生存率 ，是治疗肿瘤相关贫血 的一 种有效 的方法 。随 着研 究的逐

ｙ ｅ ａ ｒ ｓ ， ＥＰ Ｏ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｅ ｎ ｓ ｈ ｏ ｗｎ ｔ ｏ ｈ ａ ｖ ｅ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｎ ｏ ｎ ｈ ｅ ｍａ ｔ ｏ ｐ ０ ｉ ｔ ｉ ｃ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｖ － － ｏ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ．Ｎｏ ｎ ｅ ｙｔ ｒ ｈ ｒ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｃ ａ ｃ — ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ Ｅ ＰＯ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｅ ａ ｃ ｉ ｒ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ，ｍａ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ａ ｎ ｃ ｅ ，ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ．Ａ ｗｉ ｄ ｅ ｖ ａ ｒ ｉ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｅ ｘ ｐ ｅ ｍｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｓ ｈ ａ ｖ ｅ ｓ ｈ ｏ ｗｎ ｔ ｈ ａ ｔ ＥＰ Ｏ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｓ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｒ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｖｏ ｒ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ａ ｎ ｄ ＥＰ Ｏ ｅ ｘ ｅ ｒ ｔ ｓ ｒ ｅ ｍａ ｒ ｋ ａ ｂ ｌ ｅ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｎ ｄ ａ ｎ ｉ ｍａ ｌ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ ｎ ｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｓ ．Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ，ｗ ｅ
Ｒｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｎ ｅ ｕ ｒ Ｏ ｐｒ ０ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ Ｖ ｅ ｅ ｆｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｅ ｒ ｙ ｔ ｈｒ ｏ ｐｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｎ ａ ｎｄ ｅ ｒ ｙ － ｔ ｈｒ ｏ ｐｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐｔ ｏ ｒ

促红细胞生成素对神经系统作用的研究进展
何娅;刘文超;赵英贤
【期刊名称】《陕西医学杂志》
【年(卷),期】2006(35)7
【摘要】促红细胞生成索（Erythropoietin，EPO）是调节红细胞生成的细胞因子，可通过抑制红细胞生成组织中的红系祖细胞凋亡，促进红细胞的产生。

近年来研究发现，包括神经组织在内的多种非红细胞生成组织表达功能性促红素受体（EPO—R），提示EPO是具有多种活性的生长因子。

脑内的EPO糖基化水平低，含唾液酸较少，分子量较小，作用更强，具有神经营养、神经保护和促进神经发育的作用。

EPO和EPO—R在神经系统的表达和作用，已成为目前研究的重点。

【总页数】4页(P859-862)
【作者】何娅;刘文超;赵英贤
【作者单位】西安交通大学第二医院干部病房,西安,710004;西安交通大学第二医
院干部病房,西安,710004;西安交通大学第二医院干部病房,西安,710004
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.注射重组人促红细胞生成素对早产儿贫血及神经系统作用的防治分析 [J], 罗小燕;周翔;韩静
2.促红细胞生成素对中枢神经系统及视网膜神经元的保护作用 [J], 牛建军;王一
3.促红细胞生成素对中枢神经系统的保护作用 [J], 林慧;梁敏
4.促红细胞生成素对中枢神经系统的保护作用 [J], 丁倩;熊利泽
5.促红细胞生成素在中枢神经系统缺氧缺血时的保护作用 [J], 孟宪栋;陈俊抛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

形核 自细胞 ,单 核细 胞 ,淋 巴细胞 ) 无
(Gs R C ) ,血 管 内 皮 细 胞 及 人 乳 腺 研究认为 ,E O可 直接 刺激 B淋 巴细 胞 变化 ,多形核 白细胞的吞 噬功能得到一定 P 癌 细胞 ( F一7 . MC )1 3凋亡 的作 用 ,其 机 产生免疫球 蛋 白.李 宓 等 发现 使用 重 程度 的改善 ,但其 化学 趋 化功 能没 有 变
[ ] t k ,2 0 ,3 :4 5- 2 J .S oe 0 1 2 0 41. r
v clrdsae [ ] A J ye es s a ua ie s J . m H p ~ n ,
19 9 7, 1 0: 1 91—1 95 3 3 .
( 收稿 日期 :20 0 7一l —1 ) 1 5 ( 本文编辑 :焦骞)
细胞 因子 .
I U/L" .
肾脏 的缺 氧可导 致 E O合成增 增 强 E O基 因的表 达 .此外 ,最 新研 P P
1 E O的调 节 P
加并刺 激红 细胞 生成 ,当缺 氧 因素 刺激 究还发现在成人肾脏及胎儿肝脏以外 的组
时,产 E O的管周 细胞参 与 E O的合成 , 织也合 成 一定数 量 的 E O,而这 种 E O P P P P 缺氧 因素消 除后 ,此 细胞 恢 复非 分 泌状 不刺激红细胞生成 ,却促进脑发育 ,并刺
—
的关 系 [ ] .中 华 医 学 遗 传 学 杂 志, J
20 0 0, 1 7: 2 6 —2 8 5 5.
1 张颖冬 ,葛剑青,石 静萍 ,等 .血管紧张 8
6 5. 6
1 管立学 ,高颖 ,高丽 ,等 . 4 血管 紧张素原
基 因 b2 5 i3 T多态性 与 高血 压合 并 脑梗 赛 的关 系 [ ].潍 坊 医 学 院 学 报 ,20 , J 0 0

促红细胞生成素的研究进展XXX（X班 X学院 XX大学 XX 000000）摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，由于其糖蛋白分子结构中特异性的糖链结构能与骨髓红细胞表面的特异性的糖链识别受体结合，促进骨髓红细胞的增殖与成熟。

其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，随着促红细胞生成素产生机制与信号转导机制的研究，促红细胞生成素在神经系统以及血管壁修复、心肌疾病等方面的研究有了新的应用并广泛应用于临床实践。

关键词：促红细胞生成素（EPO）；促红细胞受体（EPOR）；生物学活性；信号转导；临床应用The research progress of ErythropoietinXxxAbstract：Erythropoietin is produced by the kidneys secrete a specific glycoprotein because of their sugar specificity of the molecular structure of protein, sugar chain structure of the surface of red blood cells with bone marrow-specific sugar chain recognition receptor binding to promote the bone marrow of red blood cells proliferation and maturity。

It used to treat some disease that caursed by genetic, cancer, chronic renal failure and other inflammation caused by anemia. with the mechanism of erythropoietin signal transduction mechanism study of erythropoietin in the nervous system and blood vessel wall repair,so it widely used in many aspect especially in clinical practice.Key words: erythropoietin (EPO); erythropoietin receptor (EPOR); biological activity; signal transduction; clinical application促红细胞生成素（EPO）是调节红细胞产生的必需的细胞因子，在胎儿期主要由肝脏产生，成年肌体主要来源于肾脏，由肾小管及管旁毛细血管内皮细胞与间质细胞合成分泌[1]。

ｐｌａｎｔ，２００７，２２（８）：２３４９－２３５３．
６ Ｃｈｕｌ Ｗｏｏ
Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ Ｈ．ｂａ．ｈｌｍａｎｎ，Ｒｏｎｇ ＳｏｒＩｇ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｔｈｅｍｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｌｏｎｇ—ａｃｔｉｎｇ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｄｉａｌ Ａｋｔ
ｔｈｅ
ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｓｃｈｅ－
ｒｅｎａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ
ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ［Ｊ】．Ｎｅｐｈｒｏｌ
Ｄｉａｌ
Ｔｒａｍ－
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ｍｉａ—ｒｅｐｅｆｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００４，１５：２１１５—２１２４．
ＥＰＯ治疗急性肾衰竭的应用前景 目前在动物试验和体外细胞研究中发现对于缺血再灌注、
肾毒性药物、缺氧诱导的急性肾衰竭ＥＰＯ能够减轻损伤，加 快肾脏的修复。ＥＰＯ对保护急性肾衰竭的作用机制和信号途 径也有大量的研究证实。Ｓｈａｒｐｉｅｓ ＥＪ等¨３Ｊ对ＥＰＯ治疗肾脏损 伤的动物实验进行分析，发现大剂量短期给药方式可以迅速抑 制肾小管细胞凋亡，减轻氧化应激反应，促进小管上皮细胞的 增殖，通过激活Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ以及ＨＳＰ一７０发挥急性肾脏保护作 用，可以用于急性肾损伤的治疗；目前，急性肾衰竭仍是高死
１２
ｍｅｓａｎ＃ａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ
Ｚｈｅｑｉｎｇ Ｃａｌ，Ｃｒｅｓｓｌ．Ｓｅｍｅｎｚａ．ｅｔ ａ１．Ｅｘｔｒａ—Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ
Ｉｎｔ，２００４，６５：４５２－４５８． Ｓｈａｒｐｉｅｓ ＥＪ，Ｓｈａｒｐｉｅｓ ｇＪ，Ｐａｔｅｌ Ｎ，Ｂｒｏｗｎ Ｐ．ｅｔ ａ１．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｃｔｉｎ

综述重组人促红细胞生成素的研究进展王丽，周勇*(中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京100050)人促红细胞生成素（Erythropoietin, EPO），是一种高糖蛋白类激素，也是最早发现的细胞因子之一。

EPO主要是在肾脏合成分泌，进入血液循环系统，作用于骨髓中的红系祖细胞，促进红系祖细胞增殖、分化和成熟为红细胞。

它能够刺激骨髓造血功能，及时有效地增加红细胞的数量，从而提高血液的携氧能力，增强机体对氧的结合、运输和供应能力，改善缺氧状态，是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子。

1989年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Amgen公司生产的rHuEPO上市，在临床上主要用于治疗肾性贫血以及肿瘤等各种慢性疾患所伴发的贫血。

继重组人促红细胞生成素（rHuEPO）出现之后，出现了很多新型的EPO，如新促红血球生成蛋白NESP(new erythropoietin stimulating protein，亦称高度糖基化Epo-Darbepoetin），CERA，EPO 模拟肽EMP（EPO mimeticpeptide）等，为临床治疗提供更好的条件。

rHuEPO自从上市以来，rHuEPO可以减少病人输血次数，提高病人的生活品质，成为迄今为止用基因工程代替体液因子治疗人类疾病的一个最成功的范例之一。

1. 人促红细胞生成素的发现人们对EPO的认识可以追溯到上个世纪初，1906年Carnot 和Deflandre发现：将放血后兔子的血浆注射给正常的兔子，正常兔子的外周血中的红细胞数量增多。

他们认为贫血兔血浆中存在一种体液因子能够刺激红细胞生成,并称其为生成素[1]。

这对EPO的发展无疑是一项突破。

1948年，Bonsdorff和Jalavisto等将这种调控因子命名为红细胞生成素。

1950年Reissman用连体鼠试验观察到，给连体之一呼吸低氧空气，另外一只鼠呼吸正常空气，结果两只均呈现同样程度的骨髓红细胞增生现象，这是由于红细胞生成素从低氧鼠进入非低氧鼠从而刺激红细胞的生成。

新型促红细胞生成素研究现状【摘要】促红细胞生成素(EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,用基因工程方法生产的重组人红细胞生成素在治疗肾性贫血及其他类型的贫血等方面有很好的疗效。

本文综述了近年来各种新型促红细胞生成素的研究现状及市场前景。

【关键词】促红细胞生成素促红细胞生成素(Erythropoietin ,EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏) ,由皮质管周围的间质细胞合成。

在基因重组技术诞生之前, EPO 主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,得率非常低,且极不稳定,理化和生物学性质难以测定,亦无法大规模应用。

1985 年Lin 等首先从人类基因库中分离EPO 基因,测定其核苷酸序列,并在哺乳动物细胞中获得表达。

1989年美国Amgen 公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素( rhEPO) ,用于治疗肾性贫血,取得了令人瞩目的疗效[1 ] 。

EPO 在癌症相关性贫血(CRA)[2 ] 、自身免疫性疾病伴发性贫血[3 ] 、骨髓增生异常综合症(MDS) 、再生障碍性贫血(AA) 、单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA) 、慢性髓系白血病(CML) 、特发性骨髓纤维化( IMF) 、溶血性贫血、造血干细胞移植、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血及用于择期手术的自身输血血液储备等方面也有一定疗效。

应用EPO 可减少输血及提高病人生活质量,但因应用其治疗需大剂量频繁给药,给病人经济上及生活上带来诸多不便。

目前已有不同策略用于提高EPO 的产量和内源活性以及研制其他促红细胞生成素。

如EPO 融合蛋白( EPO fusion protein) 、新红细胞生成刺激蛋白( novel erythropoiesis stimulatingprotein ,NESP) 、造血细胞磷酸酶( haematopoiesis cellphosphatase ,HCP) 抑制物、EPO 模拟肽( EPO2mimeticpeptide) 、EPO 基因治疗等。

促红细胞生成素的研究进展
段爱华
【期刊名称】《中国全科医学》
【年(卷),期】2008(11)3
【摘要】以往研究认为，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的主要生物
学作用为促进红系祖细胞分裂分化为成熟的红细胞，增加循环中红细胞数量，因此，在临床上EPO被广泛应用于治疗各种原因引起的贫血，包括肾性贫血、新生儿贫血、癌性贫血等。

但是，近年来研究发现，EPO受体（EPOR）还广泛分布于各种非造血组织，具有多种非造血作用，如促进血管生成、胚胎发育、组织保护、抗炎等作用，所以被认为是一种全身性的保护性细胞因子。

【总页数】4页(P264-267)
【作者】段爱华
【作者单位】063000,河北省唐山市,河北医科大学附属医院唐山工人医院呼吸科【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展 [J], 李娟
2.人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展 [J], 赵芪;刘艳姝;刘红艳
3.促红细胞生成素治疗糖尿病视网膜病变的研究进展 [J], 刘丹丹;徐国彤;张敬法
4.促红细胞生成素与早产儿视网膜病变关系的研究进展 [J], 张恒;李筱荣;张珑俐
5.促红细胞生成素及其衍生物对神经保护作用的研究进展 [J], 胡明沛;王丹丹;徐明波;杨仲璠;曹荣月
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