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恶性淋巴瘤WHO新分类的特点
朱雄增
【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》
【年(卷),期】2001(017)002
【摘要】@@1 WHO新分类及其特点 1995年，美国血液病理学学会和欧洲血液病理学家协会的52名专家共同参与制订血液和淋巴组织肿瘤性疾病的WHO新分类，共成立了10个分组国际委员会，分别制订髓细胞肿瘤、淋巴组织肿瘤、肥大细胞疾病以及组织细胞和树突细胞肿瘤的分类。
每个分组制订的推荐分类提交给由Jaffe、Harris、Diebold、Flandrin、Miller-Hermelink、Vardiman、Berard和Lennert组成的指导委员会审查。
为了使这个推存分类能得到临床医师最大限度应用，指导委员会邀请了以Bloomfield和Lister为主席的30多位血液病学家和肿瘤学家组成的临床顾问委员会对该分类提出问题，并与所有的病理学家共同讨论，取得一致意见，由WHO予以发表。
【总页数】4页(P157-160)
【作者】朱雄增
【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院病理科
【正文语种】中文
【中图分类】R733.4
【相关文献】
1.62例原发性胃肠道恶性淋巴瘤病理新分类形态研究 [J], 蔡瑞霞;张惠箴;周健华;陈洁晴
2.根据WHO(2008)新分类对371例蒙古族患者恶性淋巴瘤的临床病理分析 [J], 赵志新;刘建;金志荣;周凤林
3.WHO恶性淋巴瘤最新分类注释 [J], 张蕾蕾
4.恶性淋巴瘤国际新分类中的新类型(二) [J], 朱雄增;许越香;许良中
5.恶性淋巴瘤WHO新分类的临床意义 [J], 朱雄增
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霍奇金淋巴瘤诊疗规范（2014版）霍奇金淋巴瘤（HL）是累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。
大部分好发于15-30岁，另一发病高峰为大于55岁成年人。
一．临床表现和诊断要点（一）临床表现：1.无痛性淋巴结肿大是最常见的临床表现，其中浅表淋巴结肿大最多见，如颈、腋下和腹股沟；2.皮肤瘙痒；3.肝、脾肿大；4.全身症状如发热和盗汗，乏力，体重减轻；如果上述表现持续2周以上，应该考虑进一步检查，如肿大淋巴结活检。
（二）诊断要点：本病确诊主要依赖病变淋巴结或肿块的病理活检。
对于疑难病例，要参考临床表现和疾病发展过程，由病理学家和临床医师共同讨论，有助于提高确诊率。
WHO分类将HL分为经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)和淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）。
CHL分为4种亚型：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型和富淋巴细胞型。
CHL的特点是在炎性背景下存在R-S细胞，R-S细胞大多表达CD15和CD30,而CD3和CD45常阴性。
而LPHL缺乏R-S细胞，但存在肿瘤性淋巴细胞，有时称为爆米花细胞，LPHL细胞通常为CD45阳性和CD20阳性，不表达CD15,极少表达CD30。
LPHL表现为结节性或弥漫性形式。
结节性亚型表现为大量B淋巴细胞中出现肿瘤性淋巴细胞，而弥漫性亚型的背景细胞主要为T细胞。
CHL典型的免疫表型：CD15+、CD30+、PAX-5+(弱)；CD3-、CD20-（大多数）、CD45-、CD79a-。
LPHL典型的免疫表型：CD20+、CD45+、CD79a+、BCL6+、PAX-5+、CD3-、CD15-、CD30-。
本病需要与富T细胞/组织细胞性大B细胞性淋巴瘤（T/HRLBCL）和间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL）鉴别，在鉴别中需要结合细胞形态学、细胞免疫表型和分子遗传学检查结果综合分析。
慢性炎症、结节病和肿瘤淋巴结转移等引起的淋巴结肿大，也需要鉴别。
病变组织检查是关键。
二、临床分期和预后（一）分期：以Ann Arbor分期系统为基础。
WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作者：郭熙哲（福建医科大学附属第二医院血液科）1997年，来自美、欧、亚等各大洲的国际血液病学家和肿瘤学家组成的临床医师委员会与病理学家共同讨论，提出了世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类法。
通过2年的临床试用后，于1999年及2000年对新分类进行了修订，做了进一步的解释和认定，形成WHO2001分类。
下面就WHO关于造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作简单的介绍。
WHO将髓系恶性病分为4类：急性髓系白血病（AML），骨髓增生异常综合征（MDS），慢性骨髓增殖性疾病（CMPD），骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MD/MPD）。
一、急性白血病（一）急性髓细胞白血病分类WHO是根据形态学，免疫表型，遗传学和临床特点来综合分类，WHO与FAB分类的显着不同点：<1>诊断AML时FAB要求骨髓原始细胞数≥30%，而WHO则为原始细胞数≥20%；<2>伴有特殊染色体类型AML如t（15；17）；t（8；21）；inV（16）和t（16；16）等。
诊断时除单独列出外，BM（骨髓）原始细胞可≤20%；<3>由MDS（骨髓增生异常综合征）或MPD（骨髓增殖性疾病）转化而来及治疗相关性的AML（treatment related AML）单独列出；<4>免疫表型需用单克隆抗体，常用的特异单抗有：造血干/组细胞为CD34、HLA-DR；粒细胞为MPO、CD13、CD15、CD117、CD33；单核细胞为CD14等；<5>增加了AML新的病谱，分类具体如下：1、AML伴有重现细胞遗传学异常此类AML不仅具有明确的形态学特点，而且其细胞遗传学的异常是预后比较好的标志，即CR率高，长期生存率及治愈倾向较大。
1.1 AML有t（8；21）（q22；q22）[AML-（CBFα/ETO）]其细胞形态学的特点相当于我国AML分类的M2b，本型年轻患者较多，常有粒细胞肉瘤，骨髓原始粒细胞≤20%，免疫表型为粒细胞抗原：CD13 ，CP33 ，MPO ，CD34 ，偶有CD19和CD45呈阳性，占AML发生率的15%。
WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准福建医科大学附属第二医院血液科郭熙哲1997年来自美、欧、亚等各大洲的国际血液病学家和肿瘤学家组成的临床医师委员会与病理学家共同讨论，提出了世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类法，通过2年的临床试用后，于1999年及2000年对新分类进行了修订，做了进一步的解释和认定，形成WHO 2001分类，下面就WHO关于造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作简单的介绍。
WHO将髓系恶性病分为4类：急性髓系白血病（AML），骨髓增生异常综合征（MDS）,慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）,骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MD/MPD）。
一、急性白血病<一>急性髓细胞白血病分类WHO是根据形态学，免疫表型，遗传学和临床特点来综合分类,WHO与FAB分类的显著不同点:<1>诊断AML时FAB要求骨髓原始细胞数≥30%，而WHO则为原始细胞数≥20%；<2>伴有特殊染色体类型AML如t(15；17)；t（8；21）；inV(16)和t(16；16)等.诊断时除单独列出外，BM（骨髓）原始细胞可≤20%； <3>由MDS(骨髓增生异常综合征)或MPD（骨髓增殖性疾病）转化而来及治疗相关性的AML （treatment related AML）单独列出；<4>免疫表型需用单克隆抗体，常用的特异单抗有:造血干/组细胞为CD34、HLA-DR；粒细胞为MPO、CD13、CD15、CD117、CD33；单核细胞为CD14等；<5>增加了AML新的病谱，分类具体如下：1. AML伴有重现细胞遗传学异常；此类AML不仅具有明确的形态学特点，而且其细胞遗传学的异常是预后比较好的标志，即CR率高，长期生存率及治愈倾向较大。
1.1 AML有t（8；21）（q22；q22）[AML-（（CBFα）/ETO）]：其细胞形态学的特点相当于我国AML分类的M2b，本型年轻患者较多，常有粒细胞肉瘤，骨髓原始粒细胞≤20%,免疫表型为粒细胞抗原：CD13+，CP33+，MPO+，CD34+，偶有CD19和CD45呈阳性，占AML发生率的15%。
【639】2021版WHO淋巴肿瘤分类修订解读正文自2021年第4版世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类(以下称2021版)发布以来，淋巴组织肿瘤的临床与根底研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，同时也报道一些新的亚型。
2021年5月15日，2021版的主编Swerdlow等在Blood杂志发表了新分类(以下称2021版)的修订说明。
在此根底上，我们查找了相关文献，通过比照2021版，对上述2021版分类修订说明中的主要更新内容进展了如下解读，以飨国内读者。
一、成熟B细胞肿瘤(一)慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)2021版诊断标准：到达以下3项标准可以诊断：(1)外周血B 淋巴细胞计数≥5×109/L; B淋巴细胞2021版更新诊断标准对第一项'B淋巴细胞9/L，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL'修改为'如果没有骨髓外病变，在淋巴细胞9/L时，即使存在血细胞减少或疾病相关病症也不诊断CLL' 。
2021版还强调'增殖中心(proliferative centre, PC)'的临床意义：一些典型的CLL/SLL患者可见PC，30%的PC可伴有细胞周期蛋白(cyclin) D1表达，表达Myc蛋白。
多项研究说明，伴有大的融合型或高增殖指数的PC是CLL/SLL独立的不良预后因素。
同时提出认识TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM和BIRC3基因突变的潜在临床意义。
(二)单克隆性B淋巴细胞增多症(MBL)2021版诊断标准：MBL是指安康个体外周血存在少量的单克隆B淋巴细胞。
诊断标准：(1)B细胞克隆性异常；(2)外周血B淋巴细胞2021版变化：诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型MBL和高计数型MBL。
如果外周血克隆性B淋巴细胞9/L，那么定义为低计数型MBL，如果克隆性B淋巴细胞≥×109/L那么为高计数型MBL。
2008年恶性淋巴瘤WHO分类解读复旦大学附属肿瘤医院病理科朱雄增2008年造血和淋巴组织肿瘤WHO分类由美国（SH）和欧洲（EAHP）血液病理学协会的8位专家负责修订，参与修订的病理学家共75名，来自美国、加拿大、欧洲、亚洲和澳大利亚，并由100位国际血液病学家和肿瘤学家组成的WHO临床顾问委员会,在2007年2月和3月分别在Chicago和Airlie House, V A 讨论髓系肿瘤和急性白血病以及淋巴瘤分类，提出修改意见，2007年9月在Lyon 举行病理学家共识会议定稿，于2008年9月出版。
由于WHO分类原则未变，即按形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来定义每一个类型淋巴瘤，并提出可能起源的假定相应正常细胞和分化阶段，每种淋巴瘤都是一个独立病种（disease eatity）。
因此，WHO分类仅对原有类型作必要的修正和补充，并增加了近年来被认识的和明确的新类型。
霍奇金淋巴瘤的分型在WHO分类中没有变动。
以下对2008年分类中有关成熟B细胞肿瘤和成熟T/NK细胞肿瘤作一简要解读。
一、成熟B细胞肿瘤（一）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）1．分级和弥漫性区域研究显示FL1和FL2在临床表现、治疗和预后上没有差别，故将两者并合在一起。
目前，虽有人认为FL3B可能是滤泡型DLBCL，但还没有足够的资料保证FL3B和DLBCL可以归在一起。
因此，WHO分类仍然依据中心母细胞的多少将FL分成3级：FL1-2＝CB少（“低级别”）；FL3A＝CB多（＞15/hpf），仍存在中心细胞（CC）；FL3B＝成片CB。
在FL中如果存在含有15CB/hpf的弥漫性区域，则不再诊断为“FL伴有弥漫性区域”，而应直接诊断为DLBCL伴有FL（1-2级、3A级和3B级）。
2．亚型和变型（1）儿童滤泡性淋巴瘤（paediatric follicular lymphoma）：肿瘤好发于青少年或年轻男性。
复旦大学附属肿瘤医院恶性淋巴瘤多学科综合治疗小组恶性淋巴瘤诊断和治疗指南（2006年）2006年12月霍奇金淋巴瘤一．WHO分类：经典型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型（NDHL）混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）富含淋巴细胞型（LRHL）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）二．分期（COTSWALDS）I期：病变累及单个淋巴结区I期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位EII期：病变累及横膈同侧2个或以上的淋巴结区II期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和它的区域淋巴结，E伴或不伴横膈同侧的其它淋巴结区受累）*注明受累的淋巴结区数目（如II3III期：病变累及横膈两侧淋巴结区期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位，加横膈两侧淋巴结区受累IIIE期：病变累及脾脏，加以横膈两侧淋巴结区受累IIISIII期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和脾脏，加横膈两侧淋巴结E+S区受累IV期：弥漫性（多灶性）侵犯1个或以上淋巴结外器官，伴或不伴相关淋巴结受累；或侵犯单个结外器官伴远处（非区域）淋巴结受累另外根据有无全身症状分为A、B。
A 无全身症状B 有以下一个以上症状：不能解释的发热＞38℃；盗汗；体重减轻＞10%三.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和免疫亚型1结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL）肿瘤细胞（L&H细胞）表达CD45、CD20、CD79a、BCL6，Oct2+/BOB.1+，不表达CD15、CD30（少数病例CD30弱阳性），大多数病例肿瘤细胞还表达EMA、J链、CD75、及免疫球蛋白轻、重链。
肿瘤细胞常被CD3+、CD57+的反应性小T细胞所围绕而形成花环样结构。
但肿瘤细胞所在的淋巴样大结节基本由反应性小B细胞（CD20+、CD79a+）所构成。
临床实践中，石蜡切片免疫组化辅助诊断NLPHL常用抗体组合及典型免疫表型：肿瘤细胞CD45（LCA）+、CD20（L26）+、CD79a+、EMA+/-、CD15-、CD30-/+、CD3-、CD45RO（UCHL1）-、CD68（KP1）-、Ki-67+（检测瘤细胞增殖活性），背景细胞多为CD20+的小B细胞和散在分布的CD57+的T细胞。
7.前驱淋巴细胞肿瘤7.1B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,非特殊类型9811.3B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴重现性细胞遗传学异常.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴t(9;22)..(q34;q11.2);BCR.ABL19812.3 .B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴t(v;11q23);..MLL重排9813.3.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴t(12;21)..(p13;q22);TEL.AML1(ETV6.RUNX1)9814.3.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴超二倍体9815.3.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴低二倍体..(伴低二倍体ALL) 9816.3.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴t(5;14)..(q31;q32);IL3.IGH 9817.3.B淋巴母细胞白血病.淋巴瘤,伴t(1;19)..(q23;p13.3);E2A.PBX1(TCF3.PBX1)9818.37.2.T淋巴母细胞白血病.淋巴瘤9837.38.成熟B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病.小淋巴细胞性淋巴瘤9823.3B细胞前淋巴细胞白血病9833.3脾B细胞边缘带淋巴瘤9689.3毛细胞白血病9940.3脾B细胞淋巴瘤.白血病,无法分类9591.3.脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤9591.3.毛细胞白血病变异型9591.3淋巴浆细胞淋巴瘤9671.3.Waldenstr.m巨球蛋白血症9761.3重链病9762.3.IgA重链病9762.3.IgG重链病9762.3.IgM重链病9762.3浆细胞骨髓瘤9732.3骨孤立性浆细胞瘤9731.3骨外浆细胞瘤9734.3黏膜相关淋巴组织结外边缘带淋巴瘤(MALT)9699.3结内边缘带淋巴瘤9699.3.儿童结内边缘带淋巴瘤9699.3滤泡性淋巴瘤9690.3.儿童滤泡性淋巴瘤9690.3原发皮肤滤泡中心淋巴瘤9597.3套细胞淋巴瘤9673.3弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),非特殊类型9680.3.T细胞.组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤9688.3.原发中枢神经系统DLBCL9680.3原发皮肤DLBCL,腿型9680.3 .老年性EB病毒阳性DLBCL9680.3慢性炎症相关DLBCL 9680.3淋巴瘤样肉芽肿9766.1原发纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤9679.3血管内大B细胞淋巴瘤9712.3ALK阳性大B细胞淋巴瘤9737.3浆母细胞淋巴瘤9735.3起源于HHV8相关的多中心Castleman病大.B细胞淋巴瘤9738.3原发渗出性淋巴瘤9678.3Burkitt淋巴瘤9687.3不能分类的B细胞淋巴瘤, .特征介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间9680.3 不能分类的B细胞淋巴瘤, .特征介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间9596.39.成熟T细胞和NK细胞肿瘤T细胞前淋巴细胞白血病9834.3T细胞大颗粒淋巴细胞白血病9831.3.慢性NK细胞淋巴增殖性疾病9831.3侵袭性NK细胞白血病9948.3儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴增殖性疾病9724.3种痘水疱病样淋巴瘤9725.3成人T细胞白血病.淋巴瘤9827.3结外NK.T细胞淋巴瘤,鼻型9719.3肠病相关T细胞淋巴瘤9717.3肝脾T细胞淋巴瘤9716.3皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤9708.3蕈样霉菌病9700.3Sezary综合征9701.3原发皮肤CD30+T细胞增殖性疾病.淋巴瘤样丘疹病9718.1.原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤9718.3原发皮肤.T细胞淋巴瘤9726.3.原发皮肤CD8+侵袭性嗜表皮细胞毒性..T细胞淋巴瘤9709.3.原发皮肤CD4+小.中T细胞淋巴瘤9709.3外周T细胞淋巴瘤,非特殊类型9702.3血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤9705.3ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤9714.3.ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤9702.310.霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤9659.3经典霍奇金淋巴瘤9650.3.结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤9663.3.淋巴细胞丰富型经典霍奇金淋巴瘤9651.3混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤9652.3.淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤9653.311.组织细胞和树突细胞肿瘤组织细胞肉瘤9755.3Langerhans细胞组织细胞增生症9751.3Langerhans细胞肉瘤9756.3指状突树突细胞肉瘤9757.3滤泡树突细胞肉瘤9758.3纤维母细胞性网织细胞肿瘤9759.3尚未确定的树突细胞肿瘤9757.3播散性幼年性黄色肉芽肿12.移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生9971.1.传染性单核细胞增多症样PTLD9971.1多形性PTLD9971.3单形性PTLD(B和T.NK细胞类型)*经典霍奇金淋巴瘤型PTLD*注释:.斜体数字为WHO4版ICD.O的临时编码,希望在下一个ICD.O版中能够收录,但目前可能还会变化。
WHO淋巴瘤分类2008年WHO淋巴瘤分类（4th版）一、前驱肿瘤（PRECURSOR NEOPLASMS）1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM），以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。
2、谱系未定的急性白血病（ACUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE）－急性未分化白血病（–Acute undifferentiated leukaemia ，AUL)－混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常（–Mixed phenotype acute leukaemia ，MPAL) ( /- recurrent genetic abnormalities)二、前驱淋巴性肿瘤（PRECURSOR LYMPHOID NEOPLASMS）1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型【B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not otherwise specified】2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL 【B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged，【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1)【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1)】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体【B lymphoblasticleukaemia/lymphoma with hyperdiploidy】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，【 B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)】－B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，【B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)】3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤【T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma】三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤－胃肠道滤泡性淋巴瘤－儿童滤泡性淋巴瘤－“原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤－弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤－脓胸相关淋巴瘤－慢性骨髓炎相关淋巴瘤－植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤－淋巴瘤样肉芽肿－原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤－血管内大B细胞淋巴瘤－原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型－浆母细胞性淋巴瘤－原发渗漏性淋巴瘤－ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤－起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）－儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）－种痘水疱病样淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤－结节硬化型－淋巴丰富型－混合细胞型－淋巴细胞消减型。
恶性淋巴瘤WHO分型---以病理学为基础的治疗策略World Health Organization Classification of Malignant Lymphoma:Therapeutic Strategies Based on Pathology四川大学华西医院血液科刘霆【关键词】恶性淋巴瘤，WHO分型，病理学，治疗近年来，随着病理学、免疫学、遗传学和分子生物学的发展，对恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）疾病的特征有了更深入的认识，根据其病理组织学结构特征和淋巴瘤细胞的生物学特性的差异，将ML分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）两大类，二者在发病率、临床经过、治疗及预后等方面存在明显差异。
两大类淋巴瘤进而还可细分为不同的组织学亚型，每一种病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。
因此，正确的病理分型是临床诊断、制定治疗方案和判断预后的重要前提，以病理学为基础的治疗策略已成为当今淋巴瘤治疗的趋势。
一、霍奇金淋巴瘤病理分型演进自Thomas Hodgkin1832年正式命名霍奇金氏病（Hodgkin’s disease，HD）以来，由于其病理形态的多样性，以及瘤组织中存在混杂的反应性细胞，长期以来对其特征性的异常细胞“里-斯细胞（Reed-Sternberg cell，RS）”的性质和起源存在争论，故近170年来一直沿用“霍奇金氏病”的名称。
1994年Martin-Leo Hansmann，和1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者瘤组织分离的里-斯细胞中检测到免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变，证实了霍奇金氏病肿瘤细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。
典型RS细胞的表型特征为：CD30、CD15、CD40阳性；而CD45阴性；CD20在40%的病例阳性，B细胞特异激活蛋白（B-cell specific activator protein, BSAP）阳性。
1966年的Rye分类法从病理形态学上将HD分为四个类型：淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、以及淋巴细胞消减型。
Rye分类简单实用，目前仍被广泛使用。
1994年欧美修订的REAL分类法将HD分为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance）和经典型（classical Hodgkin’s disease）两大类。
经典型中包含富淋巴细胞型（lymphocyte-rich classical）、结节硬化型（nodular sclerosis）、混合细胞型（mixed cellularity）、和淋巴细胞消减型（lymphocyte depletion）四个亚型。
1997年和2000年的WHO分类法基本沿用了REAL分类，但有两处重要改变：①将霍奇金氏病（HD）正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL）；②明确地将结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma）作为独立的类型从淋巴细胞为主型中分出，其余的沿用REAL分类中经典型的分类。
见表1。
表1 WHO 霍奇金淋巴瘤分类（2000）结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma，NLPHL ）经典型（classical Hodgkin’s lymphoma，CHL）1.富淋巴细胞的经典型（lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma，LRCHL）2.结节硬化型（nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma，NSHL）3.混合细胞型（mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma，MCHL）4.淋巴细胞消减型（lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma，LDHL）二、霍奇金淋巴瘤治疗进展HL约占全部淋巴瘤的14%，虽然病因学尚未阐明，但EB病毒（Epstein Barr virus）感染是患病的高危因素之一。
HL的疗效取决于病理类型和疾病分期。
病理学类型上：NLPHL被认为是一种惰性疾病，发展很慢；在经典型中，富淋巴细胞型预后最佳，结节硬化型大多良好，混合细胞型居中，淋巴细胞减少型预后最差；少数病例不稳定，病程中可发生转化。
临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法，通常将I-II期的患者定义为早期HL，而将III-IV期患者定义为晚期HL，IV期或有B症状者预后差。
1．结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗WHO分类中将NLPHL作为一种新的病理类型从淋巴细胞为主型中分离出来。
其典型RS细胞罕见，肿瘤细胞具有特征性折痕，核仁不明显，细胞核呈扭曲、分叶状，即“爆米花（popcorn）样”特征，又称“L&H细胞”。
免疫表型为CD20阳性，CDl5、CD30阴性，借此可与经典型HL鉴别（CD20+/-，CDl5、CD30阳性）。
NLPHL临床并不多见，在初发患者中占3~8%，男性与女性患者的比例2~3：1，平均发病年龄为35岁，表现为局限性淋巴结受累，全身症状少见，纵隔病变少于20％。
由于生存期长，晚期复发常见，35％患者可能发展为大B细胞型NHL，影响患者总体生存率的不利预后因素是疾病处于进展期和高龄。
大部分NLPHL患者病变局限，目前认为治疗病变局限的NLPHL患者应采用短程化疗与适度放疗结合的优化方案，通常2个疗程ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴肼）后给予受累野局部放射治疗即可。
预测这些患者的10年以上的总体生存率超过90%，而继发肿瘤的危险性小。
进展期NLPHL患者一般不具有不利预后因素，因此主张以6个疗程ABVD方案治疗，尽可能减少使用有致癌作用的抗肿瘤药物。
避免过度治疗，减少致命的后期并发症的发生。
NLPHL现在已成为一种可治疗、常能治愈的疾病。
以免疫表型、病理学为基础，建立高效低毒的治疗方案是目前和将来的研究万向。
2．早期霍奇金淋巴瘤的治疗对于无大肿块的IA/IIA期HL患者，放射治疗是标准治疗，95％患者可达完全缓解，长期无病存活率达80%以上，其中一些患者可进一步获得治愈。
虽然采用高能量、扩大野的放射治疗已使HL的预后有了显著改善，但随着追踪观察时间的延长，一些治疗相关的长期不良反应也逐渐显示，使人们对过去认为“成功的”治疗有进一步调整和修正的要求。
总的来说，HL治疗学上的发展可分为三个阶段。
①1960年~1985年，主要研究目标是提高总体生存率；②1985年~1995年，以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容；③1995年至今，以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容。
目前，对早期HL的治疗正出现以下趋势：①过去单纯的放疗普遍被整合入适当的化疗，即注意到在早期HL给以适量全身化疗的重要性；②放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围；③从既往标准的MOPP（COPP）、COPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案。
意大利淋巴瘤研究组的资料表明：早期HL患者给予ABVD方案化疗4疗程之后，联合36Gy 受累区域放疗，就已能达到巩固疗效和预防复发的作用，无需进行扩大野放疗。
欧洲癌症研究组采用EBVP方案（表阿霉素、博莱霉素、长春花碱、泼尼松）治疗6疗程后，完全缓解率为79％。
具有有利预后因素者被随机分为30Gy、20Gy受累区域放疗、或不放疗三组，3年无病存活分别为86%，88%，和68%，总生存率95%。
预后不利因素组继续给予ABVD或BEACOPP （博莱霉素、足叶乙甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）方案化疗，达完全缓解后给予小于30Gy的受累区域放疗，6年无事件生存率（EFS）92%，总生存率（OS）98%。
Diehl等比较了4疗程与2疗程ABVD化疗后联合30Gy或20Gy受累部位放疗的结果，2年无失败存活96.6%, 4组间无显著差异。
3．晚期霍奇金淋巴瘤的治疗晚期HL患者分期III~IV期，通常有B症状或大的瘤块。
上世纪60年代提出的MOPP方案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）是晚期HL患者治疗上的一个主要进步，5年OS为66%，70年代推出的ABVD方案，其抗肿瘤作用更强，5年OS为73%，是目前晚期HL的标准治疗方案。
MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同。
新的强烈化疗方案，如BEACOPP、和Stanford V方案（阿霉素、长春花碱、氮芥、长春新碱、博莱霉素、足叶乙甙、泼尼松）取得了令人鼓舞的结果，可延长患者无病存活时间。
BEACOPP方案8疗程化疗后，通常对原发病灶给予30Gy、残余病灶给予40Gy的巩固放疗，3年OS为91%，强化组OS为92%。
但该方案实施中需要造血生长因子的支持，在65岁~75岁组病人由于化放疗毒性，与ABVD方案相比，并不占优势，且有致不育作用。
Stanford V方案是中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固。
该方案的主要目标是保留患者生育功能，降低白血病发病率。
在用药上减少了阿霉素、博莱霉素、和氮芥的累积剂量，不再使用甲基苄肼。
12周化疗结束后对原发病灶进行36Gy的放疗。
6年EFS为89%，OS为96%，远期继发性白血病少见，大部分患者保留了生育能力。
具体选择化疗方案时，应对患者作预后因素分析。
表2是HL国际预后危险因素评分标准。
表中每项不利预后因素都会使5年EFS下降7%，同时具有4~7项不利预后因素者5年EFS低于50%。
积分＞5分者，不提倡选择BEACOPP方案。
表2 霍奇金淋巴瘤国际预后危险因素评分指标危险因素相对危险度预后评分年龄（岁）＞45 1.39 1性别男性 1.35 1Ann Arbor 分期IV期 1.26 1血红蛋白（g/L）＜105 1.35 1淋巴细胞（×109/L）＜0.6或＜8% 1.38 1白细胞（×109/L）≥15.0 1.41 1白蛋白（g/L）＜40 1.49 1三、非霍奇金淋巴瘤病理分类的演进NHL发病率远高于HL，根据美国2004年的统计，NHL高居肿瘤年发病率和年死亡率的第五位。
自从1863年Wrchor提出“淋巴肉瘤“的概念以来，NHL的病理分型经过数次变化，其中较重要的分类如下：1966年的Rappaport分类完全基于形态学将NHL分为淋巴细胞高分化型、淋巴细胞低分化型、组织细胞型、混合细胞型和未分化型。
由于便于使用和具有良好的临床联系，直到80年代初仍广泛使用，缺点是末阐明淋巴瘤细胞来源。
