去甲基化药物治疗MDS精品PPT课件

• 导致以贫血为主要表现的造血功能障碍性疾病。
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临床特点
1.年龄及性别 50岁以上的老年人好发，男多于女。 2.病因 多为原发性；少数为继发性，与烷化剂、放射性核素、
含苯的有机溶剂、氯霉素及乙双吗啉等密切接触有关。 3.主要表现 难治性的慢性进行性血细胞减少，
以贫血为主，病程中可出现感染和出血。 4.转归 1/3以上的病人发展为急性髓系白血病。
血象
骨髓象
（原始细胞） （原始细胞）
<1%
<5%
RA伴环状铁粒幼细胞（RAS） <1% RA with ring sideroblasts
<5% 环状铁粒幼≥15%
RA伴原始细胞过多（RAEB） RA with excess blasts
<5%
5~20%
转化型RAEB（RAEB-T） RAEB in transformation
项目十 骨髓增生异常综合征
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任务20 MDS骨髓象分析
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组后天获得性的造
血功能严重紊乱的造血干细胞克隆性疾病，外周血任一系 或两系或全血细胞减少，骨髓中常有一系、二系或三系的 形态异常。
造血功能障碍性贫血(AA)
• 是由于造血干（祖）细胞增生、分化障碍
和/或骨髓造血微环境发生异常或破坏，
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血象及骨髓象病态造血是诊断本病 的主要依据。
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骨髓增生异常综合征的病态造血
红系
粒单核系
巨核系
巨幼样红细胞；多核 原幼细胞比例增多，浆内 或畸形核幼红细胞； 颗粒减少或缺乏 骨 铁粒幼细胞增多，幼 髓 红细胞PAS染色阳性 H-J小体、卡波环、

慢性粒-单核细胞白血 病(CMML)（单核细胞 >1,000/ mcl 血） <5
21~30
5~20
原发MDS分型系统 2008 WHO分型
分 类 外周血 骨 髓
一系细胞增生异常≥10%，原始细胞 <5% 只有红系发育异常，原始细胞<5%， 铁粒幼细胞≥15% ≥2系细胞增生异常且>10%，原始细 胞<5%，铁粒幼细胞≥15% 单系或多系增生异常，无Auer小体， 原始细胞5%~9% 一系或两系血细胞减少 难治性血细胞减少伴有 单系增生异常（RCUD） 环形铁粒幼细胞性贫血 （RARS） 贫血，无原始细胞

DNA 甲基化
NH2 H N
N NH2
CH3
O N H
O
N
H
Cytosine
SAM
DNA甲基转移酶
5-MethylCytosine
SAH
• DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG二核苷酸5'端
的胞嘧啶转变为5'甲基胞嘧啶。这种DNA 修饰方式并没有改变基因序列，但是它调 控了基因的表达
20–79
<10
ZO-1
FHIT
Closed a small ring protein
Open reading frame
<10
<10
Adapted from Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.
p15INK4b
定位于染色体9P21位点附近
SAM = S-adenosyl methionine; SAH = S-adenosyl homocysteine. /leukemia/methylation.

DNMT1
CH3
CH3 CH3
全甲基 化DNA
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CG CG CG DNMT3a GC GC GC DNMT3b
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CpG Islands
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
DNA甲基化
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一
DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA 稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从 而控制基因表达。
NH2 H
从而导致： 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） 血细胞功能和形态异常（发育不良） 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
MDS典型特征: 骨髓中异常增高的原始细胞 外周血成熟细胞减少 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率

MDACC预后评分模型
2008
.
7
分型
FAB 分型 WHO 分型 国际预后积分系统 IPSS
.
8
FAB分型
MDS 亚型
难治性贫血 (RA)
难治性贫血伴 环铁粒幼细胞 增多(RARS)
难治性贫血伴 原始细胞增多
(RAEB)
难治性贫血伴 原始细胞增多
转变型 (RAEB-t)
慢性粒-单核细 胞白血病 (CMML)
5
G
Int
P
VP
11-30% 5%-10%
血红蛋白（g/dl） ≥10
中性粒细胞（/ul） ＞0.8 ≤0.8
血小板（*10 9/l） ≥100
<100
危险度 分组
非常良好 组 良好组 中危组 不良组 极度不良 组
评分
0-2 2-3.5 3.5-5 5-6 ＞6
治疗
支持、促进造血、 去甲基化、生物反应调节剂
Japan: 16,401
AUS/NZ: 4,171
注：中国MDS的发病率较高，亚太地区. 占有全球一半以上MDS人口
5
MDS 疾病分型
法、美、英MDS分型系统
FAB 1982
世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2001、2008和2016
国际预后评分系统
IPSS 1997
世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005
巨核细胞多数增多。可见小巨核、大单个核巨
核细胞、多核巨核细胞,胞浆中颗粒增大或形态异常。
血小板减少, 形态异常,可见. 巨大血小板。
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骨髓增生异常综合征的常见病态造血表现
骨髓 外周血
红系
红系比例过多或过少； 核出芽、核间桥、核碎 裂、核分叶过多； 巨幼样变， RAS 环形铁粒幼细胞 >15% 胞质空泡 PSA染色阳性