Friedel-Crafts烷基化反应

傅克反应傅-克反应傅里德-克拉夫茨反应，简称傅-克反应，是一类芳香族亲电取代反应，1877年由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel C）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts J）共同发现。

该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。

傅-克反应:(1)傅-克烷基化反应;(2)傅-克酰基化反应傅-克烷基化反应傅-克烷基化反应在强路易斯酸的催化下使用卤代烃对一个芳环进行烷基化。

假设使用无水氯化铁作为催化剂，在氯化铁的作用下，卤代物产生碳正离子，碳正离子进攻苯环并取代环上的氢，最后产生烷基芳香族化合物和氯化氢。

总反应式如下：傅-克烷基化机理这类反应有个严重缺点：由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高的亲核性，于是产物苯环上的另一个氢继续被烷基所取代，导致了过烷基化现象而形成了众多副产物。

由于这类反应是可逆的，还可能出现烷基被其他基团所取代的副产物（例如被氢取代时，也称为傅-克脱烷基化反应）；另外长时间的反应也会导致基团的移位，通常是转移至空间位阻较小、热力学稳定的间位产物。

另外如果氯不是处于三级碳原子（叔碳原子）上，还有可能发生碳正离子重排反应，而这取决于碳正离子的稳定性：即三级碳>二级碳>一级碳。

空间位阻效应可以被利用于限制烷基化的数量，比如1，4-二甲氧基苯的叔丁基化反应。

1,4-二甲氧基苯的叔丁基化烷基化的底物并不局限于卤代烃类，傅-克烷基化可以使用任何的碳正离子中间体参与反应，如一些烯烃，质子酸，路易斯酸，烯酮，环氧化合物的衍生物。

如合成1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷就可以从苯与3-氯-2-甲基丙烯进行反应:1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷的合成曾有研究实例表明亲电试剂还能选用由烯烃和NBS生成的溴离子。

通过烯烃的傅-克烷基化在这个反应中三氟甲磺酸钐被认为在卤离子形成中活化了NBS的供卤素能力。

傅-克去烷基化反应傅-克烷基化是一个可逆反应。

在逆向傅-克反应或者称之为傅-克去烷基化反应当中烷基可以在质子或者路易斯酸的存在下去除。

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《药物合成反应》综合习题与答案（答案附后）一、判断题。

1.NBS是N-氯代丁二酰亚胺。

2.烃化试剂如R-Br，一般提供烃化反应的负电中心。

3.酰化试剂一般提供酰化反应的正电中心，表现在羰基的碳原子上。

4.SN1反应的典型特征是生成构型反转的产物。

5.Friedel-Crafts烷基化底物中苯环上存在给电子基团，会促进反应的发生。

6.LiAlH4的还原性弱于NaBH4。

7.卤仿反应为甲基酮类化合物在酸性条件下发生的α-H的多次卤代水解。

8.还原反应是有机分子中增加H的反应。

9.氰基是一种吸电子能力极强的基团，这种能力强于硝基。

10.不饱和烃与卤素的加成反应中，Cl2易按桥型卤正离子机理进行。

二、选择题。

1. 药物合成反应的主要任务是。

A. 研究药物的毒性反应B. 研究药物的生物活性C. 研究药物合成及修饰方法D. 研究药物的剂型改造2．下列碳正离子稳定性最弱的是。

A. RCH2+B. H3C+C. R2CH+D. R3C+3．以下有关Friedel-Crafts烷基化反应的影响因素正确的是。

A．底物芳环上存在吸电子基团，有助于反应的发生B．底物芳环上存在给电子基团，有助于反应的发生C．质子酸的催化活性强于Lewis酸D. HF的催化活性弱于磷酸4．氰基还原得到的产物类型是。

A. 酰胺B. 脂肪胺C. 羟基D.亚甲基5．以下基团的吸电子能力最强的是。

A. 硝基B. 苯基C. 磺酰基D. 酯基6．亲核反应、亲电反应最主要的区别是。

A. 反应的动力学不同B. 反应要进攻的活性中心的电荷不同C. 反应的热力学不同D. 反应的立体化学不同7．共轭二烯烃与烯烃、炔烃（亲二烯）进行环化反应，生成环己烯衍生物的反应称为。

A. Diels-Alder反应B. Perkin反应C. Michael反应D. Blanc反应8．由羧酸为原料制备酰氯的过程中，最常的优良试剂是。

A. PCl5B. SOCl2C.PCl3D. POCl39. 自由基反应的条件通常是。

英文回答：The process known as Friedel-Crafts hydroxyalkylation polymerization involves the incorporation of hydroxyalkyl groups into a polymer chain utilizing the Friedel-Crafts reaction mechanism. The Friedel-Crafts reaction itself is classified as an electrophilic aromatic substitution reaction, wherein an aromatic ring is substituted with an alkyl or acyl group. In the context of hydroxyalkylation polymerization, the substituent introduced onto the aromatic ring takes the form of a hydroxyalkyl group, such as hydroxymethyl or hydroxyethyl. This method of polymerization can yield a variety of hydroxyalkylated polymers with distinct properties and applications.称为Friedel—Crafts 羟基化聚合的过程涉及利用Friedel—Crafts反应机制将羟基团并入聚合链。

Friedel—Crafts反应本身被归类为电离芳香取代反应，其中芳香环被烯烃或烯烃组取代。

在羟基化聚合中，引入到芳香环上的亚基采取羟基团的形式，如羟基甲基或羟基乙基。

这种聚合法可以产生多种具有不同特性和应用的羟基化聚合物。

化学史Fr iedel -Craf ts 反应的发现史张殷全(广州师范学院化学系　广州　510405)张殷全　男,52岁,副教授,从事有机合成及化学史研究。

1999209221收稿摘　要　介绍F riedel 和C rafts 在进行Gustavson 反应的实验过程中如何发现了Zincke 反应的本质,从而创立了以无水三氯化铝等金属卤化物为催化剂的烷基化和酰基化反应。

关键词　傅克反应　烷基化反应　酰基化反应　化学史1999年4月20日,是F riedel 逝世一百周年的纪念日。

回顾他们创立F riedel 2C rafts 反应的过程,是一件很有意义的事情,从中我们会得到一些有益的启发。

在芳环上引入烃基的反应,最初是由德国化学家Zincke (T heodo r Zincke ,1843～1928)在1869年首次报道的[1]。

当时他想从苄氯和氯乙酸(以苯为溶剂)出发,在铜粉(或银粉)催化和封管加热下,通过类似W u rtz 反应的方法制备苯丙酸:PhCH 2C l +C lCH 2COOH Cu　PhH PhCH 2CH 2COOH +C l 2但是他发现反应时放出了大量的氯化氢,所得产物中竟含有二苯甲烷。

他意识到这是苄氯与溶剂苯发生下列反应造成的:PhCH 2C l +PhH Cu　150～160℃　PhCH 2Ph +HC l于是他饶有兴致地研究起在苯环上引入苄基的方法。

在1871～1872年间,他改进了反应条件,用锌粉或还原铁粉代替铜粉或银粉,用普通烧瓶在100℃下的加热回流代替封管强热,以此实现了若干苄基化反应:PhCH 2C l +PhH　Zn PhCH 2Ph PhCH 2C l +PhCH 3　Zn PhCH 2CH 3这种反应在历史上曾被称为“Zincke 反应”。

类似的现象也出现在苯甲酰氯的反应中。

1873年,Zincke 试图在铜粉(银粉或锌粉)存在下,通过两分子苯甲酰氯的W u rtz 型偶联反应来制备联苯酰:2PhCOC l Zn PhH PhCOCO Ph +C l 2但他再次观察到有大量的氯化氢气体放出。

乙酰二茂铁制备的注意事项乙酰二茂铁（Acetylferrocene）是一种重要的有机金属化合物，具有广泛的应用。

制备乙酰二茂铁的方法主要有四种：Grignard试剂法、Friedel-Crafts烷基化反应、酰化反应和溶剂交换法。

下面我将针对乙酰二茂铁的制备注意事项进行详细介绍。

首先，通过Grignard试剂法制备乙酰二茂铁时，应注意以下几个方面。

首先，乙酰二茂铁的合成需要使用无水环己烷等惰性溶剂，因此需要对溶剂进行干燥处理，以避免水分和氧气对反应的干扰。

其次，应注意对环己酸的干燥和保护，环己酸是制备Grignard试剂的前体，其干燥程度会影响反应的进行和产率的高低。

另外，制备Grignard试剂时，应保持反应体系的无氧和无湿的条件，避免与空气和水分接触。

其次，通过Friedel-Crafts烷基化反应制备乙酰二茂铁时，需注意以下几个要点。

首先，合成时选择合适的芳烃底物，选用易与乙酰氯反应的芳烃，如苯、甲苯等。

同时，应选择适当的Lewis酸催化剂，常用的有硼氟化镁、氯化铝等，以促进反应的进行。

其次，反应温度对于该反应的选择也很重要，通常采用低温条件进行，以避免副反应的发生。

此外，反应物和催化剂的摩尔比例也需合理控制，以保证产率和选择性。

第三种方法是通过酰化反应制备乙酰二茂铁。

在酰化反应中，乙酰氯与二茂铁在较强的催化剂存在下反应生成乙酰二茂铁。

制备过程中需注意若干方面。

首先，合成过程需要使用无水氯化亚铁作为催化剂，因此应注意对催化剂的选择和处理。

其次，在该反应中，乙酰氯的用量应控制得当，过量的乙酰氯可能会导致副反应的发生，降低产率。

同时，反应温度也会影响反应的进行，通常在室温下进行较好。

最后一种方法是溶剂交换法制备乙酰二茂铁。

溶剂交换法是在二茂铁和乙酰乙酸铁之间进行配合物的交换反应，制备乙酰二茂铁。

制备时需注意以下几点。

首先，应选择合适的溶剂，如二氯甲烷、丙酮等，以促进反应的进行，同时应保证溶剂的质量纯净。

傅-克反应傅里德-克拉夫茨反应，简称傅-克反应，是一类芳香族亲电取代反应，1877年由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel C）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts J）共同发现。

该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。

傅-克反应:(1)傅-克烷基化反应;(2)傅-克酰基化反应傅-克烷基化反应傅-克烷基化反应在强路易斯酸的催化下使用卤代烃对一个芳环进行烷基化。

假设使用无水氯化铁作为催化剂，在氯化铁的作用下，卤代物产生碳正离子，碳正离子进攻苯环并取代环上的氢，最后产生烷基芳香族化合物和氯化氢。

总反应式如下：傅-克烷基化机理这类反应有个严重缺点：由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高的亲核性，于是产物苯环上的另一个氢继续被烷基所取代，导致了过烷基化现象而形成了众多副产物。

由于这类反应是可逆的，还可能出现烷基被其他基团所取代的副产物（例如被氢取代时，也称为傅-克脱烷基化反应）；另外长时间的反应也会导致基团的移位，通常是转移至空间位阻较小、热力学稳定的间位产物。

另外如果氯不是处于三级碳原子（叔碳原子）上，还有可能发生碳正离子重排反应，而这取决于碳正离子的稳定性：即三级碳>二级碳>一级碳。

空间位阻效应可以被利用于限制烷基化的数量，比如1，4-二甲氧基苯的叔丁基化反应。

1,4-二甲氧基苯的叔丁基化烷基化的底物并不局限于卤代烃类，傅-克烷基化可以使用任何的碳正离子中间体参与反应，如一些烯烃，质子酸，路易斯酸，烯酮，环氧化合物的衍生物。

如合成1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷就可以从苯与3-氯-2-甲基丙烯进行反应:1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷的合成曾有研究实例表明亲电试剂还能选用由烯烃和NBS生成的溴离子。

通过烯烃的傅-克烷基化在这个反应中三氟甲磺酸钐被认为在卤离子形成中活化了NBS的供卤素能力。

傅-克去烷基化反应傅-克烷基化是一个可逆反应。

在逆向傅-克反应或者称之为傅-克去烷基化反应当中烷基可以在质子或者路易斯酸的存在下去除。

2009年第29卷有 机 化 学V ol. 29, 2009 第3期, 403～408Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 3, 403～408* E-mail: gqlai@hznu.eReceived April 23, 2008; revised September 11, 2008; accepted November 3, 2008.浙江省自然科学基金(No. Y4080380)和浙江省钱江人才计划基金(No. 2008R10018)资助项目.404有 机 化 学 V ol. 29, 20091 实验1.1 试剂所用FeCl 3, AlCl 3, ZnCl 2, TiCl 4, InCl 3, CuCl 2, 有机溶剂, 羰基化合物和芳香烃及杂环化合物均为市售化学纯药品; 氯硅烷为市售分析纯药品. 溶剂和氯硅烷在使用前需经过干燥或蒸馏. 1.2 仪器GC-MS 采用Trace DSQ GC-MS Column 测定; 核磁共振谱采用Bruker Advance 400 M Hz 型核磁共振仪测定, CDCl 3为溶剂, TMS 为内标; 红外光谱采用液膜或压片法, 在Bruker Tensor-27型红外仪上测定. 1.3 羰基化合物的还原烷基化反应在25 mL 三口烧瓶中加入路易斯酸催化剂(0.025 mmol), 5 mL 有机溶剂, 羰基化合物1 (0.5 mmol), 噻酚或者芳烃2 (0.55 mmol)和二甲基氯硅烷(0.5 mmol), 在氮气保护下加热回流数小时. 实验过程中通过薄层硅胶板(TLC)跟踪, 用紫外灯检测. 反应完全后, 加入稀盐酸终止反应. 乙醚萃取, 有机层用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液各洗两次, 然后用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去有机溶剂, 经柱层析得烷基化产物3.Scheme 12.3 产物数据2-(1-苯基乙基)噻吩(3a )[15a]: 1H NM R (400 M Hz, CDCl 3) δ: 7.30～7.17 (m, 5H, ArH), 7.11 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.94～6.87 (m, 1H, thiophene-H), 6.78 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 4.32 (q, J ＝4.6 Hz, 1H, CH), 1.69 (d, J ＝4.8 Hz, 3H, CH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ: 150.84, 146.41, 128.64, 128.40, 127.69, 126.89, 126.67, 125.52, 123.77, 123.11, 41.05, 23.32; IR (film) νmax : 3026.5, 2968.6, 1610.2, 1492.9, 1451.5, 1383.5, 1262.8, 1223.6, 1047.9, 1027.3, 850.6, 828.9, 760.0, 698.1 cm －1; MS m /z (%): 188 (M ＋, 45), 173 (100), 129 (10).2-[1-(4-氯)苯基乙基]噻吩(3b ): 1H NM R (400 M Hz, CDCl 3) δ: 7.32～7.16 (m, 5H, Ar-H and thiophene-H), 6.97 (t, J ＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.83 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 4.36 (q, J ＝4.2 Hz, 1H, CH), 1.72 (d,J ＝3.0 Hz, CH 3CH); 13C NM R (100 M Hz, CDCl 3) δ: 150.01, 144.45, 132.28, 128.70, 127.70, 126.63, 125.70, 124.14, 123.15, 120.08, 40.28, 23.17; IR (film) νmax : 3080.3, 3040.2, 3026.0, 2965.2, 2891.3, 2843.5, 1594.5, 1492.3, 1451.6, 1390.4, 1372.5, 1060.2, 1092.0, 1014.1, 950.6, 827.7, 804.5, 761.6, 745.2, 698.7 cm －1; M S m /z(%): 223 (M ＋, 19), 222 (52), 209 (36), 207 (100), 172 (25), 171 (30).2-[1-(4-甲氧基)苯基乙基]噻吩(3c ): 1H NM R (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.27～7.14 (m, 3H, ArH), 6.92 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, ArH), 6.88～6.84 (m, 2H, thiophene-H), 6.80 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 4.31 (q, J ＝4.2 Hz, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, CH 3OAr), 1.69 (d, J ＝4.6 Hz, 3H, CH 3CH);13C NM R (100 M Hz, CDCl 3) δ: 158.15, 151.34, 138.29,128.24, 126.53, 123.44, 122.74, 119.70, 113.84, 55.27, 39.98, 23.35; IR (film) νmax : 2965.8, 2910.3, 2812.5, 1610.6, 1582.3, 1462.1, 1403.7, 1302.5, 1266.7, 1246.2, 1178.4, 1035.1, 862.6, 631.0, 810.8, 697.9, 581.3 cm －1;MS m /z (%): 218 (M ＋, 40), 203 (100), 160 (9).2-[1-(4-硝基)苯基乙基]噻吩(3d )[15a]: 1H NM R (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.48～7.89 (m, 4H, ArH), 7.75～7.36 (m, 2H, thiophene-H), 7.25 (d, J ＝8.2 Hz, 1H, thiophene-H), 4.25 (q, J ＝4.2 Hz, 1H, CH), 1.71 (d, J ＝5.6 Hz, 3H, CH 3CH); MS m /z (%): 233 (M ＋, 51), 218 (100), 172 (28).2-(1-苯基正丁基)噻吩(3e ): 1H NM R (400 M Hz, CDCl 3) δ: 7.30～7.24 (m, 3H, ArH), 7.20～7.15 (m, 2H, ArH), 7.11 (d, J ＝8.6 Hz, 1H, thiophene-H), 6.89 (t, J ＝8.2 Hz, 1H, thiophene-H), 6.80 (d, J ＝8.0 Hz, 1H, thio-phene-H), 4.12 (dd, J ＝4.2, 4.2 Hz, 1H, CHC 3H 8), 2.04 (m, 2H, CH 2C 2H 5), 1.29 (m, 2H, CH 2CH 3), 0.91 (t, J ＝5.2 Hz, 3H, CH 3); 13C NM R (100 M Hz, CDCl 3) δ: 149.93, 146.43, 144.92, 128.51, 127.84, 126.38, 125.32, 123.55, 119.98, 46.72, 39.69, 21.13, 14.05; IR (film) νmax : 3062.6, 3026.6, 2957.0, 2929.4, 2870.7, 1598.2, 1493.5, 1452.6, 1350.8, 1259.6, 1221.3, 1067.4, 1031.3, 851.2, 806.0, 775.6, 749.3, 679.3 cm －1; MS m /z (%): 216 (M ＋, 16), 173(100), 129 (8).2-(1,1-二苯基甲基)噻吩(3f )[15b]: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.30～7.18 (m, 11H, ArH and thiophene-H), 6.92 (dd, J ＝8.2, 8.2 Hz, 1H, thiophene-H), 6.68 (d, J ＝8.6 Hz, 1H, thiophene-H), 5.67 (s, 1H, CH); 13C NM R (100 M Hz, CDCl 3) δ: 143.88, 129.07, 129.01, 128.92, 128.83, 128.75, 128.60, 128.54, 128.45, 126.79, 126.65, 126.52, 126.15, 125.57, 124.61, 122.85, 52.45; IR (KBr) νmax : 3060.5, 3022.6, 1597.4, 1493.6, 1448.4, 1075.6, 1029.4,No. 3 李志芳等：FeCl3催化羰基化合物与芳烃的还原Friedel-Crafts烷基化反应405750.6, 737.3, 698.5 cm－1; MS m/z (%): 250 (M＋, 100), 217 (20), 173 (68), 165 (30).2-苄基噻吩(3g)[15c]: 1H NM R (400 M Hz, CDCl3) δ: 7.35～7.18 (m, 5H, Ar-H), 7.12 (d, J＝8.2 Hz, 1H, thio-phene-H), 6.93～6.89 (m, 1H, thiophene-H), 6.80 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 3.97 (s, 2H); MS m/z (%): 174 (M＋, 100), 129 (11), 96 (42).2-(4-氯代苄)噻吩(3h)[15d]: 1H NM R (400 M Hz, CDCl3) δ: 7.29～7.09 (m, 4H, ArH), 7.03 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 6.95～6.91 (m, 1H, thiophene-H), 6.82 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 4.15 (s, 2H); M S m/z (%): 210 (29), 208 (M＋, 88), 173 (100), 171 (25.29), 129(18), 97 (36), 85 (27).(E)-1-苯基-3-(2-噻吩)-1-丙烯(3i)[15e]:1H NM R (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48～7.29 (m, 5H, ArH), 7.25 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 7.08～7.01 (m, 1H, thiophene-H), 6.96 (d, J＝8.2 Hz, 1H, thiophene-H), 6.60 (d, J＝8 Hz, 1H, CH(Ar)＝CH), 6.50～6.43 (m, 1H, CH(CH2)＝CH), 3.82 (d, J＝4.6 Hz, 2H, CH2); MS m/z (%): 200 (M＋, 100), 184 (21), 167 (25), 114 (32), 96 (20).2-环己基噻吩(3j)[15e]: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, J＝8 Hz, 1H, thiophene-H), 6.92～6.90 (m, 1H, thiophene-H), 6.81 (d, J＝8 Hz, 1H, thiophene-H), 3.10～3.02 (m, 1H, CH), 2.13～2.09 (m, 2H), 1.81～1.75 (m, 2H), 1.69～1.64 (m, 2H), 1.62～1.58 (m, 2H); M S m/z (%): 152 (M＋, 31), 86 (100), 68 (89), 56 (65).1,1-二苯基乙烷(3k)[15c]: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29～7.12 (m, 10H, ArH), 4.14 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H, CH), 1.63 (d, J＝4.0 Hz, 3H, CH3); MS m/z (%): 182 (M＋, 37), 167 (100), 65 (21), 152 (19).1-对甲苯基苯乙烷(3l)[15a]: 1H NM R (400 M Hz, CDCl3) δ: 7.21～7.02 (m, 9 H, ArH), 4.08 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H, CH), 2.27(s, 3H, CH3Ar), 1.58 (d, J＝4.6 Hz, 3H, CH3CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 146.57, 143.39, 135.39, 130.39, 129.03, 128.41, 127.64, 126.07, 125.80, 44.36, 21.92, 20.94; MS m/z (%): 196 (M＋, 36), 184 (100), 166 (35), 114 (9), 89 (15).1-(2,5-二甲基苯基)-1-苯基乙烷(3m)[15a]: 1H NM R (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38～7.07 (m, 9H, ArH), 4.40 (dd, J＝8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H, CH), 2.42 (s, 3H, CH3Ar), 2.31 (s, 3H, CH3Ar), 1.74 (d, J＝5.6 Hz, 3H, CH3CH); M S m/z (%): 210 (M＋, 46), 195 (100), 180 (29), 165 (28).4-(1-苯基乙基)苯酚(3n)[15a]: 1H NM R (400 M Hz, CDCl3) δ: 7.38～7.02 (m, 9H, ArH), 4.62 (s, 1H, OH), 4.34 (q, J＝5.6 Hz, 1H, CH ), 1.60 (d, J＝5.6 Hz, 3H, CH3); MS m/z (%): 198 (M＋, 47), 183 (100), 165 (25), 153 (12).2-甲基-5-(1-苯基乙基)噻吩(3p)[15a]:1H NM R (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34～7.13 (m, 5H, ArH), 7.08 (d, J＝8.6 Hz, 1H, thiophene-H), 6.79 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene- H), 4.21 (q, J＝5.6 Hz, 1H, CH), 2.39 (s, 3H, CH3-thio- phene), 1.61 (d, J＝4.6 Hz, 3H, CH3CH); MS m/z (%): 202 (M＋, 15), 200 (46), 200 (31), 187 (100), 185 (39).3-甲基-2-(1-苯基乙基)噻吩(3q)[15c]:1H NM R (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26～7.15 (m, 5H, ArH), 7.11～7.06 (m, 1H, thiophene-H), 6.57～6.53 (m, 1H, thiophene-H), 4.34 (q, J＝5.2 Hz, 1H, CH), 2.06 (s, 3H, CH3-thiophene), 1.62 (d, J＝5.2 Hz, 3H, CH3CH); M S m/z (%): 202 (M＋, 17), 200 (36), 187 (100), 185 (41).2-氯-5-(1-苯基乙基)噻吩(3r):1H NM R (400 M Hz, CDCl3) δ: 7.25～7.15 (m, 3H, ArH), 7.08 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 6.63 (d, J＝7.8 Hz, 1H, thiophene-H), 6.46 (d, J＝8.0 Hz, 1H, thiophene-H), 4.11 (q, J＝4.6 Hz, 1H, CH), 1.53 (d, J＝5.6 Hz, 3H, CH3CH); 13C NM R (100 M Hz, CDCl3) δ: 148.80, 143.68, 132.54, 128.77, 128.57, 128.41, 128.05, 125.59, 123.03, 40.49, 22.77; IR (film) νmax: 2951.3, 2920.2, 2854.6, 1491.3, 1446.3, 1416.5, 1094.0, 1022.7, 1014.1, 976.2, 829.0, 786.2 cm－1; MS m/z (%): 222 (M＋, 22), 207 (100).2 结果和讨论2.1 苯乙酮的还原烷基化反应以苯乙酮和噻吩为底物, 二甲基氯硅烷为质子源, 选用不同的催化剂和溶剂研究苯乙酮和噻酚的还原烷基化反应, 优化反应条件(表1).首先考察不同的路易斯酸催化苯乙酮的还原烷基化反应, 从表1可以看出FeCl3的催化效果最佳(Entry 1), 以良好的收率得到目标产物2-(1-苯基乙基)噻吩, 区域选择性也较为理想(o∶m＝89∶11). 在InCl3催化下, 得到2-(1-苯基乙基)噻吩和2,5-二(1-苯基乙基)噻吩的混合物, 二者的比例是2∶1 (Entry 2). 其它路易斯酸, 如: ZnCl2和AlCl3虽然也能得到预期的产物, 但收率较低(Entries 3和4). 而TiCl4和CuCl2对该反应没有催化效果(Entries 5和6) .我们还考察了不同溶剂对该反应的影响. 在THF, CH3CN, CHCl3和CH2Cl2溶剂中, 以较低的收率得到烷基化产物2-(1-苯基乙基)噻吩(Entries 8, 9, 10和11). 而在DM E, DM F和DMSO溶剂中, 没有检测到目标产物(Entries 12, 13和14). 同时, 温度对该反应的影响也比406有 机 化 学 V ol. 29, 2009表1 二甲基氯硅烷作用下FeCl 3催化苯乙酮和噻酚的还原Friedel-Crafts 烷基化反应Table 1 FeCl 3 catalyzed reductive Friedel-Crafts alkylation of thiophene with acetophenone in the presence of chlorodimethyl-silaneEntry Solvent Lewis acid Yield a/% Regiosel. (o ∶m )b1 n -Hexane FeCl 3 93 89∶112 n -Hexane InCl3 20c 3 n -Hexane ZnCl 2 104 n -Hexane AlCl 3 105 n -Hexane CuCl 2 06 n -Hexane TiCl 4 0 7dn -Hexane FeCl 3 88 THFFeCl 3 109 CH 3CN FeCl 3 35 71∶29 10 CHCl 3 FeCl 3 45e 67∶3311 CH 2Cl 2 FeCl 3 75 81∶19 12 DME FeCl 3 0 13 DMFFeCl 3 0 14 DMSO FeCl 3 0a Isolated yields based on 1 used.b Selectivities were determined by GC-MS. cThe ratio of 2,5-di(1-phenyl ethyl )thiophene to 2-(1-phenyl ethyl )thiophenewas 2∶1. d r.t., 24 h. e 2,5-Di(1-phenylethyl)thiophene was obtained in 15% isolated yield.较大, 在室温下, 把反应时间延长至24 h, 产率只有8% (En try 7). 因此, 羰基化合物的还原烷基化的最佳反应条件为: FeCl 3为催化剂, 以正己烷为溶剂, 在回流状态下进行反应.2.2 FeCl 3催化羰基化合物和噻酚的还原烷基化反应在上述优化的反应条件下考察了该试验方法的使用范围, 从表2可以发现, 芳香族酮和醛都可以与噻吩进行还原烷基化反应, 以良好的收率得到相应的烷基化噻吩衍生物.在该反应条件下醚键、硝基和C ＝C 双键不受影响. 但是, 当二苯甲酮作为反应底物时, 由于位阻效应, 在相同的反应条件下反应8 h, 产率只有15% (En try 6). 在不使用其它任何有机溶剂, 而以过量的噻吩作为溶剂, 则以93%的收率得到烷基化产物2-(1,1-二苯基甲基)噻吩, 区域选择性为99∶1 (Entry 7). 在FeCl 3催化下, 环己酮也能与噻吩进行反应, 以77%的收率和99%的区域选择性得到2-环己基噻吩(Entry 11). 链状脂肪族醛和酮在该体系下不能进行还原烷基化反应, 只得到羰基化合物的还原氯代物和醚[14].在FeCl 3催化下, 芳烃, 2-甲基噻酚, 3-甲基噻酚和2-氯噻酚也能与苯乙酮进行还原烷基化反应, 以良好的收率得到相应的烷基化产物(表3). 由于氯苯的反应活性较差, 仅以31%的收率得到烷基化产物(Entry 5). 2.3 反应机理探讨FeCl 3催化的羰基化合物的还原烷基化反应的可能表2 FeCl 3催化羰基化合物和噻酚的还原Friedel-Crafts 烷基化反应Table 2 FeCl3 catalyzed reductive Friedel-Crafts alkylation of thiophene with carbonyl compoundsEntry R 1 R 2 Time/h Yield a /% Major product Regiosel. (o ∶m )b1 PhCH 3 493 3a 89∶11 2 4-ClC 6H 4 CH 3 4 89 3b 75∶25 3 4-MeOC 6H 4 CH 3 4 93 3c 91∶9 4 4-NO 2C 6H 4 CH 3 8 84 3d 65∶35 5 Ph n -C 3H 7 5 87 3e 83∶17 6 Ph Ph 8 15 3f 7cPh Ph 4 93 3f99∶18 PhH 4933g 92∶8 9 4-ClC 6H 4 H 4 89 3h 77∶23 10 C 6H 5CH ＝CH H 8 80 3i 80∶20 11 (C 2H 4)5 4 77 3j 99∶112 C 5H 11 CH 3 40d13 C 4H 9 H 4 0aIsolated yields based on 1 used . b Selectivities were determined by GC-MS. c FeCl 3 (5 mol%), benzophenone (1 mmol), thiophene (5 mL), chlorodimethylsilane (1mmol), reflux. dA mixture of 2-chloroheptane (17%) and ether (65%). e A mixture of 1-chloropentane (51%) and dipentyl ether (47%).No. 3李志芳等：FeCl 3催化羰基化合物与芳烃的还原Friedel-Crafts 烷基化反应 407表3 FeCl 3催化苯乙酮与芳烃的还原烷基化反应Table 3 FeCl 3catalyzed reductive Friedel-Crafts alkylation of arenes with acetophenoneEntry ArH Time/h Yield a /% Major product Regiosel.b1 Benzene 4 93 3k2 Toluene 4 96 3l o ∶p ＝28∶723 1,4-Dimethylbenzene4 983m 4 Phenol 4 95 3n o ∶p ＝44∶565 Chlorobenzene8 313o 6 2-Methylthiophene 4 99 3p o ∶m ＝95∶5 7 3-Methylthiophene 4 99 3q o ∶m ＝72∶28 8 2-Chlorothiophene 4 963ro ∶m ＝99∶1 aIsolated yields based on 1 used. b Selectivities were determined by GC-MS.机理为(Scheme 2): (1) FeCl 3催化下, 羰基化合物被二甲基氯硅烷还原成相应的硅醚A ; (2)硅醚A 生成碳正离子中间体B ; (3)该中间体B 与芳烃进行亲电取代反应生成相应的烷基化产物C . 反应过程中, 如果碳正离子中间体稳定性较弱会产生氯代物和醚. 如: 2-庚酮与噻吩的反应(表2, En try 12), 得到2-氯庚烷和二庚醚的混合物. 说明脂肪族的酮所形成的碳正离子中间体B 稳定性比较差, 反应按Step 2'或者Step 3'进行[11].Scheme 23 结论在二甲基氯硅烷作用下, FeCl 3能催化羰基化合物与芳香烃及噻酚的还原Friedel-Crafts 烷基化反应, 以良好的收率和区域选择性得到相应的烷基化产物.References1 (a) Bastock, T. 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《药物合成反应》综合习题与答案（答案附后）一、判断题。

1.Gabriel反应能得到纯净伯胺。

2.DCC为缩合试剂。

3.亚甲基上连有给电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大，该亚甲基被称为活性亚甲基。

4.酰化试剂一般提供酰化反应的正电中心，表现在羰基的碳原子上。

5.SN1反应的典型特征是生成构型反转的产物。

6.Friedel-Crafts烷基化底物中苯环上存在给电子基团，会促进反应的发生。

7.还原反应是有机分子中减少氢的反应。

8.药物合成反应主要研究反应类型、反应机理、影响因素和应用特点。

9.Lewis碱常被用于Friedel-Crafts反应的催化剂。

10.亲核反应、亲电反应最主要的区别是反应要进攻的活性中心的电荷不同。

二、选择题。

1. 本门课主要的研究内容是A. 研究药物的毒性反应B. 研究药物的生物活性C. 研究药物合成及修饰方法D. 研究药物的剂型改造2．下列碳正离子稳定性最强的是。

A. RCH2+B. H3C+C. R2CH+D. R3C+3．以下有关Friedel-Crafts烷基化反应的影响因素正确的是。

A．底物芳环上存在吸电子基团，有助于反应的发生B．底物芳环上存在给电子基团，有助于反应的发生C．质子酸的催化活性强于Lewis酸D. Friedel-Crafts反应的催化剂只能是Lewis酸4．不同的卤化磷对羧羟基卤置换反应活性顺序正确的是。

A. PCl5 > PCl3 > POCl3B. PCl5 > POCl3 > PCl3C. PCl3 > PCl5 > POCl3D. POCl3 > PCl5 > PCl35．化学制药工业的特点不包括。

A. 药物的化学结构一般都较为复杂，需经过多步化学反应才能得到产品B. 质量要求严格, 符合GMP要求C. 生产技术复杂，工艺流程长，所需设备种类多，生产成本高D. 新药创制周期短、耗资多6．下列化合物最易发生卤取代反应的是。

傅-克反应傅里德-克拉夫茨反应，简称傅-克反应，是一类芳香族亲电取代反应，1877年由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel C）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts J）共同发现。

该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。

傅-克反应:(1)傅-克烷基化反应;(2)傅-克酰基化反应傅-克烷基化反应傅-克烷基化反应在强路易斯酸的催化下使用卤代烃对一个芳环进行烷基化。

假设使用无水氯化铁作为催化剂，在氯化铁的作用下，卤代物产生碳正离子，碳正离子进攻苯环并取代环上的氢，最后产生烷基芳香族化合物和氯化氢。

总反应式如下：傅-克烷基化机理这类反应有个严重缺点：由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高的亲核性，于是产物苯环上的另一个氢继续被烷基所取代，导致了过烷基化现象而形成了众多副产物。

由于这类反应是可逆的，还可能出现烷基被其他基团所取代的副产物（例如被氢取代时，也称为傅-克脱烷基化反应）；另外长时间的反应也会导致基团的移位，通常是转移至空间位阻较小、热力学稳定的间位产物。

另外如果氯不是处于三级碳原子（叔碳原子）上，还有可能发生碳正离子重排反应，而这取决于碳正离子的稳定性：即三级碳>二级碳>一级碳。

空间位阻效应可以被利用于限制烷基化的数量，比如1，4-二甲氧基苯的叔丁基化反应。

1,4-二甲氧基苯的叔丁基化烷基化的底物并不局限于卤代烃类，傅-克烷基化可以使用任何的碳正离子中间体参与反应，如一些烯烃，质子酸，路易斯酸，烯酮，环氧化合物的衍生物。

如合成1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷就可以从苯与3-氯-2-甲基丙烯进行反应:1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷的合成曾有研究实例表明亲电试剂还能选用由烯烃和NBS生成的溴离子。

通过烯烃的傅-克烷基化在这个反应中三氟甲磺酸钐被认为在卤离子形成中活化了NBS的供卤素能力。

傅-克去烷基化反应傅-克烷基化是一个可逆反应。

在逆向傅-克反应或者称之为傅-克去烷基化反应当中烷基可以在质子或者路易斯酸的存在下去除。

friedel crafts烷基化反应
Friedel-Crafts烷基化反应是一种重要的有机合成方法，它可以将烷基基团引入芳香烃分子中。

该反应通过使用无机铝卤化物催化剂和烷基卤化物进行反应，生成烷基苯。

反应机理如下：
1. 铝卤化物与烷基卤化物形成复合物。

2. 铝卤化物与芳香烃发生Lewis酸碱反应，使芳香烃生成活性的电子空缺。

3. 烷基卤化物经由亲电取代作用进攻芳香烃的活性电子，芳香烃负电荷被消除。

4. 重复以上步骤，直到反应结束。

该反应具有高效、高选择性和多样性的优点，被广泛应用于有机合成领域。

傅-克反应傅里德-克拉夫茨反应，简称傅-克反应，是一类芳香族亲电取代反应，1877年由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel C）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts J）共同发现。

该反应主要分为两类：烷基化反应和酰基化反应。

傅-克反应:(1)傅-克烷基化反应;(2)傅-克酰基化反应傅-克烷基化反应傅-克烷基化反应在强路易斯酸的催化下使用卤代烃对一个芳环进行烷基化。

假设使用无水氯化铁作为催化剂，在氯化铁的作用下，卤代物产生碳正离子，碳正离子进攻苯环并取代环上的氢，最后产生烷基芳香族化合物和氯化氢。

总反应式如下：傅-克烷基化机理这类反应有个严重缺点：由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高的亲核性，于是产物苯环上的另一个氢继续被烷基所取代，导致了过烷基化现象而形成了众多副产物。

由于这类反应是可逆的，还可能出现烷基被其他基团所取代的副产物（例如被氢取代时，也称为傅-克脱烷基化反应）；另外长时间的反应也会导致基团的移位，通常是转移至空间位阻较小、热力学稳定的间位产物。

另外如果氯不是处于三级碳原子（叔碳原子）上，还有可能发生碳正离子重排反应，而这取决于碳正离子的稳定性：即三级碳>二级碳>一级碳。

空间位阻效应可以被利用于限制烷基化的数量，比如1，4-二甲氧基苯的叔丁基化反应。

1,4-二甲氧基苯的叔丁基化烷基化的底物并不局限于卤代烃类，傅-克烷基化可以使用任何的碳正离子中间体参与反应，如一些烯烃，质子酸，路易斯酸，烯酮，环氧化合物的衍生物。

如合成1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷就可以从苯与3-氯-2-甲基丙烯进行反应:1-氯-2-甲基-2-苯基丙烷的合成曾有研究实例表明亲电试剂还能选用由烯烃和NBS生成的溴离子。

通过烯烃的傅-克烷基化在这个反应中三氟甲磺酸钐被认为在卤离子形成中活化了NBS的供卤素能力。

傅-克去烷基化反应傅-克烷基化是一个可逆反应。

在逆向傅-克反应或者称之为傅-克去烷基化反应当中烷基可以在质子或者路易斯酸的存在下去除。