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《医学免疫学》第十二章 免疫耐受

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口腔执业医师资格考试辅导《医学免疫学》第十二章免疫耐受

口腔执业医师资格考试辅导《医学免疫学》第十二章免疫耐受

第十二章免疫耐受本章的和考纲相关的重点内容有：免疫耐受的概念：免疫耐受形成的机制：中枢耐受和外周耐受机制免疫耐受和免疫抑制的区别：免疫耐受的分类和区别：从不同角度分包括中枢耐受，外周耐受；低带耐受和高带耐受；T细胞耐受和B细胞耐受；完全耐受和不完全耐受。

免疫耐受和临床的关系（如何建立和打破）：免疫耐受一、免疫耐受的发现和基本概念1.天然免疫耐受的发现：2.人工免疫耐受的建立：3.和免疫耐受有关的学说：Burnet的克隆丢失学说:4.免疫耐受的概念和正免疫应答的共性：机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原表现的特异性无应答现象。

对未引起耐受的抗原，仍然进行良好的免疫应答。

耐受原：引起免疫耐受的抗原。

如自身组织抗原，引起天然免疫耐受；非自身抗原。

注意耐受原的持续存在是维持免疫耐受的必要因素。

虽然免疫耐受和正免疫应答相反，属于特殊类型的免疫应答，但有适应性免疫应答的共性：5.免疫抑制的概念；免疫耐受和免疫抑制的区别在哪？免疫抑制：指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性无应答或应答减弱状态。

这种状态主要由两方面原因引起的。

共性：包括产生条件，持续性下面我们比较一下免疫耐受和免疫抑制的不同：讲完了免疫耐受和正适应性免疫应答的共性和免疫抑制的区别后，看一下：6.免疫耐受类型：根据机制不同将其分为固有性免疫耐受和适应性免疫耐受，后者根据形成的时期不同又分为中枢耐受和外周耐受。

1）固有性免疫耐受（天然免疫耐受）：像自身抗原诱导产生的免疫耐受A.缺乏识别自身抗原的受体：B.某些细胞表面存在着抑制性受体或抑制性结构。

适应性免疫耐受（获得性免疫耐受）：根据形成的时期不同：包括：中枢耐受和外周耐受A.中枢耐受：1.克隆缺失/克隆清除（这是中枢耐受的最主要机制）：注意：这里自身抗原通常是指各组织表达的共同自身抗原，他们是较多引起中枢免疫耐受的抗原）具体而言即1）T细胞在胸腺发育过程中，经过阴性选择，识别自身抗原的未成熟的T细胞凋亡。

医学免疫学第十二章免疫耐受级讲课文档

医学免疫学第十二章免疫耐受级讲课文档
T 细胞耐受（T cells tolerance）
B 细胞耐受 （B cells tolerance）
6
第六页，共54页。
三、免疫耐受的类型
按形成 特点分
天然耐受（nutural tolerance）
获得耐受 （acquired tolerance）
按形成 时期分
按形成 细胞分
中枢耐受（central tolerance）
13
第十三页，共54页。
三、Medawar 等的实验证实
1953 年，
Medawar等用 不同品系的纯 系小鼠(遗传基 因不同)人工诱 导出对同种异 体皮肤移植物
的耐受。
*
14
第十四页，共54页。
嵌合体（chimaeric）小鼠
*
15
第十五页，共54页。
1960年，Burnet 和 Medawar因获得性 免疫耐受的发现而获诺贝尔医学奖
医学免疫学第十二章免疫耐受级文档ppt
第一页，共54页。
一、免疫耐受的概念
• 免疫耐受是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后， 针对该抗原，表现出特异性的无应答现象。
• 诱导免疫耐受形成的抗原称为 耐受原（tolerangen）。 • 同一种抗原物质在不同的条件下，既可以是免疫原，又
可以是耐受原。
按形成 中枢耐受（central tolerance） 时期分 外周耐受（peripheral tolerance）
按形成 细胞分
T 细胞耐受（T cells tolerance） B 细胞耐受 （B cells tolerance）
*
4
第四页，共54页。
三、免疫耐受的类型
按形成 特点分
按形成 时期分

第十二章 免疫耐受

第十二章 免疫耐受
4
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
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四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
13
第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
14
思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
10
பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。

医学免疫学第十二章免疫耐受级

医学免疫学第十二章免疫耐受级
第二十页，共55页
一、固有性免疫耐受
• 是指在固有性免疫应答中执行功能的有吞噬细胞、NK细胞和补体等 ，不识别和杀伤正常的自身组织成分，对自身组织抗原呈现耐受状态
• 机制一：正常自身细胞缺乏被吞噬细胞识别的表面分子，或被唾液酸等特殊结构 遮盖未暴露出来，使自身抗原处于被忽视的状态
• 机制二：某些细胞(如NK细胞)表面存在抑制性受体（如杀伤抑制受体 KIR）或抑制性结构，当抑制性信号传递到细胞内，该细胞就处于无应 答状态
• 口服抗原，可建立全身耐受（耐受分离）—治疗自身免疫病 • “旁路抑制”：口服来自同一靶器官的相关抗原后，调节性T细胞被特异性抗
原所激活并移至靶器官，分泌抗原非特异性细胞因子抑制微环境中的炎症反应— 口服Ⅱ型胶原治疗风湿关节炎
第四十三页，共55页
4. 抗原在体内的持续时间
二、Burnet 的理论解说
• 1949年，Burnet 对欧文的发现做出了理论解说，即克隆 选择（clonal selection）和克隆清除（clonal deletion） 学说，认为：
• 自身耐受是机体免疫系统对自身抗原的一种免疫无应答 状态。
• 在中枢免疫器官中，能识别自身抗原的不成熟淋巴细胞 克隆会被清除。
1. 抗原的性质
• 小分子、可溶性、非聚合单体物质（如：非聚合的血清蛋白 、多糖、脂多糖等）以及抗原表位密度高者（使抗原受体 广泛交联而封闭），容易形成免疫耐受。
• 大分子、颗粒性及蛋白质的聚合物（如：血细胞、细 菌及丙种球蛋白的聚合物等），不易形成免疫耐受（ 它们容易被吞噬细胞迅速摄取、处理，并以强免疫原 性的形式提呈给免疫活性细胞，诱导免疫应答）
B能细识胞别耐自受身（抗B原c的el细ls胞to克le隆ra被nc清e）除

《医学免疫学教学资料》免疫耐受

《医学免疫学教学资料》免疫耐受
免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.

《医学免疫学教学课件》12免疫耐受与免疫调节

《医学免疫学教学课件》12免疫耐受与免疫调节

类型：免疫调节
细胞免疫调节
通过T细胞和巨噬细胞等细胞介导的机制调节免疫应答。
体液免疫调节
通过免疫球蛋白和其他体液分子介导的机制调节免疫应答。
神经免疫调节
通过神经系统介导的机制调节免疫应答。
应用：免疫调节治疗
探索免疫调节在疾病治疗中的应用，如自身免疫病、癌症等。
总结
总结免疫耐受与免疫调节的重要性，以及它们在促进健康和治疗疾病方面的 潜力。
固有免疫耐受
机体对特定病原体产生免疫应答的能力低下。
感染免疫耐受
机体对某些病原体产生免疫应答的能力降低，使其能在其感染下持续存活。
机制：自身免疫病
探索自身免疫病的发生机制，包括免疫系统对自身抗原的错误识别与攻击。
定义：免疫调节
免疫调节是机体通过调控免疫应答来维持免疫系统的平衡和功能。了解免疫 调节有助于疾病治疗。
《医学免疫学教学课件》12免 疫耐受与免疫调节
探索免疫系统中的免疫耐受与免疫调节，以及它们在疾病治疗中的重要性。
定义：免疫耐受
免疫耐受是指机体对抗原产生免疫应答的能力降低或丧失的状态。了解免疫 耐受对疾病研究和治疗有着重要的意义。

类型：免疫耐受
自身免疫耐受
机体不对自身组织进行免疫应答，防止发生自身免疫病。

医学免疫学 第十二章免疫耐受05级

第十二章 免疫耐受
8
三、免疫耐受的类型
按形成 特点分 按形成 时期分 按形成 细胞分
天然耐受（nutural tolerance）
获得耐受 （acquired tolerance） 中枢耐受（central tolerance） 外周耐受（peripheral tolerance） T 细胞耐受（T cells tolerance） 在外周免疫器官，成熟的T和B细胞 B 细胞耐受 （B cells tolerance） 遇到自身或外源性抗原形成的耐受
• 正常的自身组织细胞不向 APCs 传递危险信号， APCs
处于静息状态，T、B 细胞未被活化而致耐受。 • 但当细胞受损或异常死亡时，危险信号出现并活化局 部的 APCs，活化后的 APCs 可以提供给静息 T 细胞 第一信号和第二信号，活化T、B 细胞使之成为效应
细胞。
第十二章 免疫耐受
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第三节 人工诱导免疫耐受形成
第十二章 免疫耐受
22
中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择
启动细胞凋亡，致克隆消除
减少生后自身免疫病的发生
第十二章 免疫耐受
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三、外周耐受
• 是指在外周免疫器官，成熟的 T、B 细胞，遇自身 （内源性）或外源性抗原，不产生免疫应答。
• 其机制包括：克隆无反应性、活化诱导的细胞死亡、
一、固有性免疫耐受
• 是指在固有性免疫应答中执行功能的有吞噬细胞、NK细胞和补体
等，不识别和杀伤正常的自身组织成分，对自身组织抗原呈现耐 受状态 • 机制一：正常自身细胞缺乏被吞噬细胞识别的表面分子，或被唾 液酸等特殊结构遮盖未暴露出来，使自身抗原处于被忽视的状态 • 机制二：某些细胞(如NK细胞)表面存在抑制性受体（如杀伤抑制 受体 KIR）或抑制性结构，当抑制性信号传递到细胞内，该细胞 就处于无应答状态

《医学免疫学教学》12 免疫耐受与免疫调节

整理课件
二、抗 体 的 调 节 作 用
(1) 正调：IgM能促进免疫应答，其机制： • 调理作用 • 激活补体 (2) 负调：IgG能抑制免疫应答，其机制： • 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 • 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：形成IC，发挥间接调节作用
（详见抗原抗体复合物的调节作用） 整理课件
➢骨髓中未成熟Ｂ细胞之BCR与可溶性自身 抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而 转变为“无能”Ｂ细胞。
➢普通抗原很难激活“无能”Ｂ细胞，但丝 裂原、超抗原可以激活“无能”Ｂ细胞。
整理课件
（二）B细胞外周耐受机制
1、未进入淋巴滤泡而调亡 2、缺少刺激信号而调亡 3、Th细胞可杀死无能B细胞 4、缺乏Th细胞的辅助 5、成熟B细胞处于无能状态
整理课件
Medawar诱导耐受实验(1953年)
整理课件
二、免疫耐受的类型
根据引起耐受抗原的不同
自身耐受（self-tolerance） 诱导性耐受（induced-tolerance）
根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同
中枢耐受（central tolerance）
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗 原所形成的免疫耐受。
整理课件
FDC及CR参与记 忆性B细胞的维持
共受体 CR2/CD19/CD81辅
助B细胞的活化
整理课件
五、细胞因子的调节作用
• 细胞因子具有广泛的免疫调节作用。其中包 括可正向调节免疫应答的细胞因子，例如IL2，IFN-γ，IL-6，IL-8等。以及能负向调节 免疫应答的细胞因子，例如TGF-β，IL-10等。
*免疫豁免
整理课件
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非特异性Ts细胞抑制了新生鼠的免疫应答 抗原 +LPS等 T细胞
（正常成年鼠）
新生鼠
不产生抗体 产生抗体
新生鼠
不产生抗体
抗原 抗Thy-1血清+补体 新生鼠T细胞 产生抗体
成年鼠T细胞 抗原

特异性Ts细胞的作用
小鼠甲 耐甲鼠 抗SRBC（-） 耐甲鼠
①大剂量SRBC 同系正常 鼠脾细胞
抗HGG（+）

2. 抗原剂量不适 T、B淋巴细胞激活受阻

“克隆无能”的淋巴细胞克隆
多数 一些
细胞凋亡
存活
适当条件
克隆排除
免疫应答


（三）与B细胞抗原受体有关的免疫耐受 机制
1.幼稚B细胞接触抗原 发生抑制信号 阻 断SmIgM的进一步表达，从而对抗原物质不能 应答。 但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活。 2. 大量TI-2Ag与与BCR广泛交联时，可封闭 BCR ，使细胞处于“冻结”状态，导致 B 细胞 产 生免疫耐受性。形成机制
一、免疫耐受的细胞学基础
T 细胞和 / 或 B 细胞对某种抗原物质形成了免疫 耐受性， 可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，即 不能产生抗体。

活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量 的X射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细 胞，使之成为无免疫功能小鼠。
如：一对异卵双生小牛 双方均为血型嵌合体 （胚胎期共一个胎盘） 相互进行皮肤移植 不发生移植排斥反应
（可用克隆选择学说解释）
异卵双胎牛，胎盘融合 → 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥


二、获得性免疫耐受现象
1. 胚胎期致耐 A系白鼠的胚胎内
CBA系黑鼠的脾细胞
子代A系白鼠8周龄后
可接受CBA系黑鼠的皮肤移植
注射多聚HGG 细胞组合 抗多聚HGG Tt +Bt Tt +Bn Tn +Bt - (短） Tn +Bn + 注射多聚TGG 抗多聚TGG + + + +
实验： 活试管 1 2 3 4

注解： 1.大剂量单体HGG致高区带耐受小鼠处死后的胸腺细胞（Tt） 和骨髓细胞（Bt）。 2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞（Bn）。 3.TGG为火鸡丙种球蛋白。
换注适量 多聚HGG
适量SRBC
说明正常脾细胞产生抗SRBC抗体的能力被 特异性抑制。
②耐甲鼠 脾细胞 适量 SRBC 同系另一正 常鼠体内 抗SRBC（-） 抗HGG（+）
换注适量多 聚HGG
特异性免疫耐受可由细胞转移
③耐甲鼠脾细胞+抗小鼠T细胞Thy-1抗体+补体 同系另一正 常鼠体内
适量SRBC
2.成年期致耐 反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答

实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚 胎期和新生期明显困难。
第二节 一、抗原 （一）性质


免疫耐受形成的条件
遗传背景接近或分子量小的抗原 致耐能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为致耐原
二、免疫耐受形成的机制
（一）克隆排除及克隆丢失 中枢免疫耐受 对某一种特定的抗原 起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失

T 、 B 细胞的“克隆排除”主要见于胚胎 期 中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择” 形成自身耐受

（二）克隆无能及克隆失活 外周免疫耐受

1. 缺乏活化信号 缺少任一活化信号， T 、 B 细胞仍不能被 激活，而是处于无应答状态。
（二）剂量 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。

低剂量 高剂量

低区带耐受 高区带耐受
仅使T细胞耐受 T、B细胞均致耐受


（三）入体途径
口服或静脉注入易致耐受。 易致耐顺序：静脉>腹腔>皮下及肌肉注射

此实验证明： . 免疫耐受有特异性， T 、 B 细胞在形成免疫耐受 中起作用。 T细胞比B细胞更易致免疫耐受。


T、B细胞免疫耐受性比较

T细胞 耐受形成 较易 抗原 TDAg （ 低、高剂量） 诱导期 较短（1~2天） 维持时间 较长（数月）
B细胞 较难 TDAg（高剂量） TI-Ag（高剂量） 较长（数十天） 较短（数周）
辅以佐剂不易引起免疫耐受 低剂量抗原长期在体内易致耐。



二、机体
（一） 种系 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要 在胚胎期 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 （二） 免疫系统状态 免疫系统发育不成熟的个体易致耐。 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受


单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受 联合用药才能使诱导耐受成为可能。
第十二章 免疫耐受


免疫耐受：
机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无 应答状态。 免疫耐受也称为负免疫应答。 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。
免疫缺陷：遗传或疾病等因素 非特异性 免疫抑制：使用免疫抑制剂 非特异性

第一节

免疫耐受现象
一、天然免疫耐受现象 机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自 身耐受性。 在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产 生免疫耐受性。
抗SRBC （ +）
特异性免疫耐受转移成功与T细胞有关
④耐甲鼠脾细胞+抗小鼠Lyt-1、-2+、-3+抗体+补体 同系另一正 常鼠体内 抗SRBC （ +）
适量SRBC
特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移 成功的细胞学基础。
第四节 研究免疫耐受性的意义


一、促进免疫学基础理论研究的发展
目前已明确，免疫耐受的形成机制，涉及免疫 细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免 疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节。因 此，有关免疫耐受形成机制的深入研究，必将 有力的促进免疫学基础理论研究的发展。

（四）抑制性T细胞的作用 1. 非特异性Ts细胞抑制了新生鼠的免疫应答


2. 特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础 Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原呈 递，阻断 TH细胞的功能，抑制B细胞分化为抗体形成细胞等机 制诱导T细胞、B细胞耐受。 （五）独特型网络的作用 独特型和抗独特型免疫调节网络在免疫耐受性的形成和维持上 也起重要作用。