含二氟亚甲基苯甲酰类化合物的合成研究

热门新型医药中间体及其制备工艺介绍医药作为精细化工领域中重要的行业，成为近十年来发展与竞争的焦点，随着科学技术的进步，许多医药被源源不断的开发出来，造福人类，这些医药的合成依赖于新型的高质量的医药中间体的生产，新药受到专利保护，而与之配套的中间体却不存在那样的问题，因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好。

新型医药中间体品种众多，不可能完全介绍，本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注的新型的医药中间体及一些重要医药中间体的新工艺。

1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线的高选择性、环境友好性，使得羰基化合成的非甾体消炎药优于传统的路线。

羰基化合成萘普生的关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇。

国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品。

4-丙硫基邻苯二胺4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑的关键中间体，阿苯达唑是20世纪80年代末才上市的新药，对人体和动物毒性低，是苯并咪唑类药物中药性最强的。

以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可*。

另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离。

α-亚甲基环酮α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心，其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间体。

含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，已广泛应用于医药、农药及材料等精细化学品领域。

含氟农药的高选择性、高活性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点，符合当代农药发展的趋势而日益受到人们的重视。

近十年来国际上新开发的86种化学农药中，含氟农药有34个，由此可见，含氟农药已成为当今新农药研究热点之一。

但在我国生产的200多个农药品种中，上规模生产的含氟农药仅占8％左右，且产量低，品种单一，远不及世界农药的发展水平。

本文将从我国含氟农药发展现状出发，介绍一些具有开发前景的含氟农药以供参考。

1含氟杀虫剂含氟杀虫剂在杀虫剂中占有重要的地位，一些产量较大、应用范围较广的杀虫剂大都含有一个或多个氟原子。

以下就不同类型的含氟杀虫剂作一些简单介绍。

1．1含氟拟除虫菊酯类杀虫剂含氟杀虫剂中的一大类型是拟除虫菊酯类杀虫剂。

1976年美国氰胺公司由氰戊菊酯开发出结构类似的氟氰菊酯，其杀虫效果明显优于氰戊菊酯，为拟除虫菊酯类杀虫剂开辟了新的研究领域—含氟拟除虫菊酯。

随后，一大批高活性的含氟拟除虫菊酯先后被推向市场，如：五氟苯菊酯、四氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氟硅菊酯、氯氟氰菊酯、联苯菊酯、氟酯菊酯、三氟醚菊酯、氟氰戊菊酯、溴氟菊酯等。

但其中的溴氟菊酯和氟氰戊菊酯在2004年被欧盟禁用。

我国在含氟拟除虫菊酯类杀虫剂的研发中也投入较大的力量，取得了显著的进步。

目前，国内能够生产的品种有四氟苯菊酯、五氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟氰菊酯、联苯菊酯等。

1．1．1精高效氯氟氰菊酯精高效氯氟氰菊酯是由丹麦Cheminova公司和美国陶氏益农公司联合开发的，其结构式如图1所示。

精高效氯氟氰菊酯与其他的拟除虫菊酯均含有多个立体异构体，但该产品构型简单，活性却更高，制剂中有效成分使用量最少。

精高效氯氟氰菊酯可用于防治玉米、棉花、小粒谷物、果树与蔬菜等多种作物上的蚜虫、蓟马、甲虫等害虫。

含二氟甲基药物及二氟甲基化试剂研究进展陶雪芬;章颖;郑杰锋;王玉新;金银秀;唐富琴【摘要】This paper presentes all Difluoromethyl-containing drugs approved by FDA in the United States from 2011 to 2018 for the first time. And briefly introduces their clinical applications. The Difluoromethylation reagents reported domestic and foreign are reviewed and classified based on their electrical effect. Among them, the nucleophilic difluoromethylation reagents are the most common ones. They mainly include TMS, PhXCF2H, BrCF2PO(OEt)2, Phenylsulfonyl and Phenylsulfonyl Difluoroacetic acid metal salts. The researches on electrophilic Difluoromethylation reagents are relatively fewer. Difluoromethyl radical donors and Difluorometallic salts have been reported.%本文首次介绍了2011～2018年美国FDA 批准上市的所有含二氟甲基的药物,并总结了它们的主要临床用途.以化合物的电性效应为基准对国内外文献报道的二氟甲基化试剂进行分类综述,其中较为常见的是亲核二氟甲基化试剂,主要包括TMS 类、PhXCF2H 类、BrCF2PO(OEt)2、苯磺酰二氟甲基类和苯磺酰二氟乙酸金属盐类,而亲电二氟甲基化试剂的研究和应用相对较少,已报道的主要有二氟甲基自由基供体和二氟有机金属盐类.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2019(000)011【总页数】4页(P38-41)【关键词】含氟药物;亲核二氟甲基化试剂;亲电二氟甲基化试剂;二氟甲基自由基供体【作者】陶雪芬;章颖;郑杰锋;王玉新;金银秀;唐富琴【作者单位】台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州 310008;台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州 310008;台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州 310008;台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州310008;台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州 310008;台州职业技术学院医学与制药工程学院, 浙江台州 310008【正文语种】中文【中图分类】R914氟原子以及C-F键的特殊性决定了含氟化合物具有独特的性质，在分子中引入氟元素往往能较大程度地改变化合物的生物活性和物理特性。

浅析含氟聚合物的合成反应技术摘要：含氟高聚物由于航天、新式武器、半导体、计算机和通讯领域高速发展对新材料的需求，取得了巨大的进展，且仍在发展之中。

目前，合成含氟高分子材料主要有两种方法：（1）利用含氟单体聚合，如聚四氟乙烯的合成；（2）利用合适的氟烷基化试剂，在普通高分子材料中引入氟烷基。

按氟元素连接在高分子链中的位置，可将含氟聚合物分为主链含氟聚合物、侧链含氟聚合物和端基含氟聚合物。

关键词：含氟聚合物；合成反应前言含氟聚合物由于侧链或主链含有的氟原子极化率低、电负性强、范德华半径小、氟碳键能高等因素，体现出一些独特的、其他材料无法比拟的优良性能：（1）抗紫外线；（2）高耐候性；（3）高耐化学性；（4）高耐老化性；（5）低表面能带来的拒水、拒油和抗沾污性；（6）优异的光学性能和电学性能。

氟聚合物的历史始于1938年Plunket博士发现四氟乙烯室温下聚合生成白色粉末。

50年代，工业上Dupont开始大量生产牌号为Teflon的聚四氟乙烯。

经过半个多世纪，含氟高聚物作为一类特种工程材料及特种橡胶，取得了巨大的进展，且仍在发展之中。

按氟元素连接在高分子链中的位置，可将含氟聚合物分为主链含氟聚合物、侧链含氟聚合物和端基含氟聚合物。

1.主链含氟聚合物传统的聚四氟乙烯等含氟乙烯基聚合物均为主链含氟，这类聚合物通常先制备氯氟烯烃单体，再进行自由基聚合或阴离子聚合得到，最后通过热消解等反应即可获得氟烯烃。

除此之外，现在工业上制备有机氟化物主要有三种方法：（1）电解法，以碳氢羧酰氯或磺酰氯为原料，将其溶解或分散于HF溶液中，控制一定温度、电压进行反应，电解最终产物为全氟羧酰氟或全氟磺酰氟。

（2）齐聚法，用氟阴离子催化四氟乙烯或六氟丙烯进行阴离子聚合反应，得到带不饱和双键的支链型全氟烷烃；（3）用五氟碘乙烷作调聚剂，以四氟乙烯作调聚单体，在过氧化物引发剂作用下进行调聚反应，最终产物为全氟碘代烷。

氟原子与CO2之间存在特殊的相互作用，超临界CO2流体能溶解氟聚合物，可代替氯氟烃作溶剂，在超临界CO2流体上实施氟碳单体的自由基聚合也是近年来氟聚合物合成的热点[1]。

二氟甲基化反应研究进展李中原; 曾慧意; 黄金文; 吴晶晶; 吴范宏【期刊名称】《《应用技术学报》》【年(卷),期】2019(019)003【总页数】24页(P198-221)【关键词】有机氟化合物; 二氟甲基化试剂; 二氟甲基化反应【作者】李中原; 曾慧意; 黄金文; 吴晶晶; 吴范宏【作者单位】[1]上海应用技术大学药物创新研究所上海201418【正文语种】中文【中图分类】TQ213有机氟化合物在新药研发、农业、材料科学等领域方面一直发挥着不可或缺的作用。

目前，市场上含氟农用化学品占比35%，含氟药物约为20%～30%。

药物分子中引入的氟原子或含氟官能团有助于调节分子的膜渗透性、代谢稳定性及改善生物利用度，具有强吸电子性和亲脂性，还能成为药物分子中的氢键供体，影响药物分子在人体内的生理作用。

氟原子的引入不仅是单氟、二氟、三氟原子的引入，更包括了含氟甲基、含氟片段(砌块)的引入；值得注意的是，二氟甲基(CF2H)在药物设计中不仅可以作为替代酰胺、醇、硫醇和异羟肟酸的亲脂的电子等排体，还可作为氢键供体，二氟甲基化反应也受到越来越多研究者的关注。

然而引入二氟甲基的方法还相对较少，也缺少稳定、易得的二氟甲基化试剂，因此，二氟甲基化试剂的开发以及将二氟甲基高效引入分子中的方法是目前有机氟化学及药物合成领域的研究热点。

吕剑课题组[1]此前就不同化合物的二氟甲基化反应类型进行综述，本文将以近年来二氟甲基化反应中所涉及的二氟甲基化试剂进行归纳总结，并对吕剑课题组综述未涉及内容进行补充。

通常来看，目前各种进行二氟甲基化反应的试剂按照其反应机理可分为亲核二氟甲基化试剂、亲电二氟甲基化试剂以及二氟甲基自由基供体等。

按照二氟甲基化试剂的不同结构，本文将分以下几个部分进行讨论。

第一部分为含氟甲烷类(XCF2H，X=F、Br、Cl、I)，简明介绍了该类试剂在设计和合成中的应用；第二部分为TMS 类，由于该类试剂应用较为广泛，该部分较为详细介绍了TMS类试剂对不同杂化碳原子、巯基、杂环、醛、酮、羧酸等结构的二氟甲基化反应；第三部分为含氟羧酸及羧酸衍生物类，较为详细介绍了芳基、O、N原子的二氟甲基化反应；第四部分为含氟磷酸酯类，简要介绍了N、O原子的二氟甲基化反应；第五部分为含氟砜类，介绍了烯烃、杂芳环、O原子的二氟甲基化及扩环反应；第六部分为二氟甲基金属试剂，主要介绍了酰氯、烯丙位、芳杂环的二氟甲基化反应；第七部分为其他类型试剂，介绍了相应的反应实例。