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第四章线粒体遗传病课件

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第四章线粒体遗传病【共33张PPT】

第四章线粒体遗传病【共33张PPT】
（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；

线粒体遗传病培训课件

线粒体遗传病培训课件
个体是否体现突变基因的表型，取决于突 变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。
线粒体遗传病
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或 器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定 组织或器官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为 阈值。
mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍 表型的出现, 与某种组织野生型与突变型mtDNA 的相对比例有关。
线粒体遗传病
18
(七)母系遗传（maternal inheritance） 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,
她的女儿又将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时, 精子提供的主要是核DNA,
精子细胞变态为精子时, 大部分细胞质丢失, 精子中段虽然含线粒体, 但几乎不可能进入 卵细胞中, 因此, 受精卵的胞质绝大部分来 自卵子, 即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提 供的。
10000
遗传瓶颈: 在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目 从100000个锐减到少于100个的过程。
若某个带有mtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶颈， 在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成 体组织细胞中带有mtDNA突变的线粒体可达到 很高的比例，并影响细胞的供氧功能。
线粒体遗传病
15
（五）同质性与异质性
临床特点:
复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和 耳聋
乳酸性酸中毒 :
线粒体功能障碍，影响丙酮酸的代谢，大量 丙酮酸生成乳酸并积聚在血液和体液中
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒 体集聚
约80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243
位点A→G，即: MTTL1 线粒*体遗M传E病LAS3243G

线粒体遗传病ppt课件

线粒体遗传病ppt课件
线粒体遗传病
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）

线粒体疾病课件PPT

线粒体疾病课件PPT

线粒体（mitochondria）
1894年发现线粒体。 细胞呼吸中氧化还原反应在线粒体中进行，并在此过程中 产生大量的能量供生命活动细胞能量代谢中心。 1963年Nass首次在鸡卵细胞发现线粒体中存在DNA， Schatz于同年分离到完整的线粒体DNA （mitochondrial DNA, mtDNA）。 1988年Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病 （遗传性视神经病之间关系的研究后，明确提出线粒体 DNA突变可引起人类疾病。
人线粒体的结构
每个线粒体可含2－10条DNA链， 单个细胞内可存在多个线粒体。
线粒体的核糖体与原核生物相似， 对一些抗生素敏感，
线粒体可能是细胞内处于共生状态 的微生物独立进化而来
Lynn Margulis
线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA, 但 是
细胞核和线粒体在功能上相互依赖。
人线粒体DNA的结构
痴呆等症状；当MTTL1* Jaber et al, 1993
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
MELAS3243G线粒体达40－50％，
就可能出现慢性进行性眼外肌麻痹、肌病、耳聋等症状。 在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。
K，表示赖氨酸 2. MERRF：描述疾病临床特征的字母缩略词 3. 8344G：表示碱基改变的位置 疾病编号MIM---- ：Mendelian Inheritance in Man
MERRF 8344G
MELAS Syndrom（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes）—线粒体肌病脑病伴乳酸 中毒及中风样发作综合症

线粒体遗传病ppt课件

线粒体遗传病ppt课件

（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织中 mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变型， 称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/突变 型 )。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的所 有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为同质 性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或组织 称为同质。
(七)母系遗传（maternal inheritance）
母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又 将其mtDNA传给下一代的传递方式。 精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，精子细 胞变态为精子时，大部分细胞质丢失，精子中段 虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞中，因 此，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵 中的mtDNA几乎都是母亲提供的。
第二节
线粒体基因突变
一、线粒体基因突变的类型
（一）点突变
1.错义突变
指mtDNA分子编码13种多肽链的基因突变，又称氨基酸替 代突变。 2.蛋白质生物合成基因突变 指mtDNA分子中tRNA基因突变。直接影响tRNA携带氨基酸 的功能，间接影响线粒体蛋白质的合成。这类突变所 致疾病的表现更具有系统性特征。
遗传密码与通用密码的差异
密码子 UGA AUA 通用密码 终止密码 异亮氨酸 线粒体密码 色氨酸 甲硫氨酸
AGA
AGG
精氨酸
精氨酸
终止密码
终止密码
(四)mtDNA的功能
1.复制： 半保留复制，不局限在S期，整个细胞周期 都进行复制，重链先于轻链复制，OH、OL为 复制起点，mtDNA加倍后，线粒体进行分裂。
个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的 比例、突变基因所在细胞的类型。

线粒体遗传病PPT课件

线粒体遗传病PPT课件
无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护； DNA损伤修复能力弱。
二、mt DNA的遗传特征
mtDNA复制具半自主性 mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同 mtDNA为母系遗传 复制分离(Replicative segregation)
mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNAቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ变率极高
1. mtDNA复制具半自主性
2-10 copies of mtDNA per mitochondrion
Major Function of mitochondria electron transport chain Oxidative Phosphorylation producing energy, ATP
NADH Proton gradient NAD FADH2 O2 ADP H2O ATP FAD
1. mtDNA 复制频率高，复制时程的不
对称；
2. 缺乏组蛋白的保护； 3. mtDNA直接受到氧自由基的损伤
4. 缺乏完整的修复酶系。
5. mtDNA内基因排列紧凑；
第二节 线粒体基因突变与疾病 一、线粒体DNA的突变类型 二、常见线粒体基因病
一、线粒体DNA的突变类型
1. 碱基突变 2. 插入、缺失 3. 拷贝数目改变
4. 复制分离 (replicative segregation ) 在有丝和减数分裂期间要经过复制分离;
随机分配到子代细胞。
遗传瓶颈 (genetic bottleneck) 卵细胞mtDNA数目从100,000骤减到10～100个
有丝分裂的不均等分离 vs. 随机分配
5. mtDNA的杂质性与阈值效应
mtDNA11778位点G→A的突变
（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF综合征)

《医学遗传学》课件 第四章 线粒体病 ppt

《医学遗传学》课件 第四章 线粒体病 ppt

相关基因 tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6
表
型
MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
第四章 线粒体遗传病 （mitochondrial diseases）
线粒体
➢一个细胞有多个线粒体 ➢一个线粒体有多个DNA分子 ➢主要功能为合成ATP
线粒体基因组
人类的mtDNA编 码13条多肽链、22 种tRNA和2种 rRNA。13种蛋白 质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。
16 569 bp
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
1．Kearns-Sayre综合征(KSS) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病
➢临床表现：中剂量氨基糖苷类抗生素致听力丧失 ➢分子基础：12S rRNA基因1555 A → G突变； ➢致病机理：氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体
ATP的产生。
常用氨基糖苷类抗生素：
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星
巴金和陈景润都是帕金森病患者
黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内 出现Lewy体。

线粒体病ppt课件

线粒体病ppt课件

(一)Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是 被证实的第一种母系遗传的 疾病，至今尚未发现一个男 性患者将此病传给后代。 LHON是以德国眼科医生 Theodor Leber的名字命名的， 为一种急性或亚急性发作的 母系遗传病。男女病人比例 5:1。
Leber T 医生
调、肌阵挛、痴呆和耳聋。 少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头疼、糖尿
病。 进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，
眼外肌麻痹，眼脸下垂。肌无力，身材矮小等。
在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代 谢丙酮酸，导致大量的丙酮酸生成乳酸，而 后者在血液和其他体液中累积。
MELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌 肉的小动脉和血管壁中有大量的形态异常的 聚集的线粒体。
线粒体基因排列非常紧凑,不含内含子。
唯一的非编码区是D环,约1000bp。该区包 括mtDNA重链复制的起始点和轻重链转录的 启动子以及四个高度保守的序列。
因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因 组中的一个重要功能区域。
与核基因不同，mtDNA分子缺少组蛋白 的 保 护 ， 并 且 无 DNA 修 复 系 统 。 这 是 mtDNA易于突变，而且突变难以修复并 遗传到子代细胞的分子基础。
各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同， 脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的 依赖性依次降低。
因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征！
（六）线粒体DNA的突变率极高
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体基因
（二）表型的高度多态（polymorphism）
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•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导 致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病 率约为1/8,500
线粒体基因突变 表现的临床特征：
线粒体突变导致的疾病主要 累及中枢和外周神经系统， 肌病和脑病症状。与贫血和
糖尿病等疾病也相关。
问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些
•（一）碱基突变
•1、错义突变：称氨基酸替换突 变。 Leber遗传性视神经萎缩.
• 线粒体病有累加效应因此线粒体病 有随着年龄的增加病情会越来越严重 的特征。
• 问题：什么叫阈值效应？
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 但因为都是中性和中度有害的mtDNA的 突变，有害的突变会通过选择(例如遗传 瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不常 见。
相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病， 老年性痴呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌 病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。
•
复习思考题：
• 1、线粒体DNA的结构特征如何？
• 2、简述线粒体遗传的特点。
• 3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？
• 4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？
• 5、何谓多基因遗传方式？
•2、蛋白质生物合成基因突变： 为tRNA基因突变，
（二）缺失、插入突变： 例如，肌阵挛性癫痫
（MERRF综合征）等
•例如，眼肌病，如KSS综 合征（无家族史、散发）
mtDNA拷贝数目低 于正常。例如致死 （三）mtDNA拷贝数目突变：性婴儿呼吸障碍等
突变 mt-3243 mt-3256 mt-3271 mt-3303 mt-3260 nmt-4269 mt-5730 nmt-8344 mt-8356 mt-15990 mt-8993 mt-11778 mt-4160 mt-3460 mt-7444 mt-14484 mt-15257
•表示一个细胞或组织既含有突变
型，又含有野生型线粒体基因组

mtDNA突变型+ mtDNA野生型
阈值效应
threshold effect
• 当突变的mtDNA达到一定的比例时， 才有受损的表型出现。称为阈值效应。
• 线粒体病表型表达的阈值，明显依赖 于特定细胞或组织对能量的需求情况。脑、 骨骼肌、心脏、肝脏对能量的需求依次降 低。
(四) mtDNA在细胞分裂复制分离 过程中存在遗传瓶颈(genetic bottleneck)。
即卵母细胞的遗传瓶颈：卵母细胞约10万个线粒体，卵 子形成时只有10~100个线粒体，
胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1万个。 这种线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称
为遗传瓶颈。 如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带 有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可
（mitochondrial diseases）
第一节 线粒体DNA的结构与遗传特征 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
线粒体DNA
线粒体(mitochondria)的研究史
• 1、线粒体为真核细胞的能量代谢中心
• 2、1963年Nass发现线粒体中存在mtDNA
• 3、线粒体遗传属母系遗传
• 4、1987年，Wallace提出线粒体DNA突变可引
线粒体遗传病的特点：
1、母系遗传，母亲将她的mtDNA传给儿和女， 但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。
2、杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子 细胞的基因型有：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常 mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。
3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的 mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过 mtDNA突变体向下代传递。
能接受大量的携带突变基因的线粒体。
杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的 mtDNA以不同比例传递给子细胞。
“纯质性”（homoplasmy “杂质性”heteroplasmy
指一个细胞或组织中所 有线粒体具有相同的线 粒体基因组，全是野生
型或者全是突变型。
问题：什么叫线粒体遗 传属母系遗传？
6、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？
• 7、微效基因的累加效应使患多基因遗传病的家庭中会出现 哪些不同的表现？
• 8、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？
• 9、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。
10、名词解释：杂质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、 遗 传率、发病阈值。患病一致率
表
型
MELAS/PEO/耳聋
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON m
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
二、常见线粒体基因病
• （一）Leber遗传性视神经病（MIM535000） • （二）MERRF综合征（MIM545000） • （三）MELAS综合征（MIM540000） ） • （四） KSS综合征（MIM530000） • （五）非胰岛素依赖性糖尿病 • （六）线粒体心肌病 • （七）线粒体基因突变与衰老
第一节 线粒体DNA的 结构特点与遗传特征
一、线粒体DNA的 结构特点
二、线粒体DNA的 遗传特性
(一)mtDNA的复制 具有半自主性
(二) mtDNA遗传密码 与通用密码不同
(三) mtDNA为母系遗传 （maternal inheritance ）
特点：母亲将她的mtDNA传给 所有的儿女，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
•
起人类的疾病
• 5、目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA
•
突变有关
• 线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致 线粒体疾病。
Leber遗传性视神经病（leber hereditary optic neuropathy
I
1
2
II
1
2
3
4
5
6
III
1
2
3
4
5
6
7
❖有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷
mtDNA点突变引起的疾病
相关基因 tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6