喹诺酮—药物史系列15

喹诺酮药物的发展（综述）随着人们对喹诺酮类药物的化学及其作用与耐药发生机理的深入了解，喹 诺酮类药物的开发现已获得了实质性的进步，正在向同时有临床疗效更强、毒性 更小、安全性更大、耐药性倾向更低、患者顺应性更好、有效治疗期更短及价效 比更佳的方向发展。

构成喹诺酮类药物顺利发展最为重要和基础的因素当首推 DNA 螺旋酶或拓 朴异构酶Ⅱ的鉴别。

此工作由 Gellert 等完成，它使人们新喹诺酮类药物强力抗 菌作用的分子基础有了更好的理解。

目前虽已知在细菌中存在着 4 种 DNA 拓朴异 构酶； 但其中仅拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ才是喹诺酮类药物的两大作用靶的，拓朴异构 酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物是不敏感的。

喹诺酮类药物的作用机制已为拓朴异构酶 Ⅱ所鉴别并得到解析。

推动喹诺酮类药物顺利发展的第二个主要因素应归于对 4-喹诺酮类化合 物构效关系认识，即人们已经清楚对此母核 N-1 位进行修饰并同时在其 C-6.C－ 7.C－8 位上引人不同基团就可有效地改变喹诺酮类药物的抗微生物活性及其药 代动力学和代谢性质。

例如；在喹诺酮类药物结构 C－6 位上引入一个氟原子能 提高其 DNA 拓朴异构酶Ⅱ抑制活性并使之对葡萄球菌有效；若在其 C－8 位上再 引入一个氟原子，则还能提高吸收并延长半衰期。

在 C－7 位上引入哌嗪基可获 得对革兰氏阴性菌的最好活性， 而环烷基化能提高对革兰氏阳性菌的活性和延半 衰期； 用甲基取代哌嗪基也能提高吸收和长半衰期。

在 N-1 位上引入一个环丙基、 C－5 位上引入氨基、C－8 位上引人氟原子都能提高对衣原体和支原体的抑菌活 性； 在 C－8 位上引入一个氟或氯原子并同时在 N－1 位上引入环丙基亦有协同提 高喹诺酮类药物抗菌活性的作用等。

喹诺酮类药物已成为临床上一类重要的抗微生物药物。

本文欲分如下几个 方面，就此类药物的最近研究进展、包括发展趋势作一概述。

1．微生物学 早期较新喹诺酮类药物的体外研究结果表明，这些药物对肠革兰氏阴性需 氧菌具有极高的活性， 对其它需氧革兰氏阴性菌具有较高的活性；对绿脓杆菌具 有中度活性（环丙沙星对此活性最强），对葡萄球菌也具活性，然亦见药物易致 此两菌株产生耐药性；对链球菌、尤是肺炎链球菌仅有中度活性，故耐药性问题 成为临床关注的主要焦点。

喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。

该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。

目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。

其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。

左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。

国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。

1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。

此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。

左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。

在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。

目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。

本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。

环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。

但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。

本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）.氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。

第二章喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物又称吡酮酸类抗菌药物，自1962年奈啶酸问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，据统计大约有10万个喹诺酮化合物被合成和进行药理筛选，近20个品种广泛应用于临床。

一、喹诺酮类药物的发现与发展N O 2NOC H3N O 2HEtN N OEtC H 3NN N OCEtN NOC O 2HEtO 12341949年1962年1966年1967年5NH N NO 2HNH N NOC O 2HFNC H 3NO NNOC O 2HFF1011121978年197919821981年年年1949年Price 报道了第一个无活性的喹诺酮化合物1，Barton 对1结构改造，合成了80个化合物，由于活性差、毒性差而放弃。

一个偶然的机会发现了2，在证明其有抗菌活性后进行了广泛的结构改造，1962年报道了第一个真正意义上的喹诺酮抗菌剂萘啶酸3，由于萘啶酸不仅对革兰氏阴性菌有较强活性及良好的药代特性，更重要的是和磺胺药及当时的抗生素无交叉耐药性，所以很快于1963年用于临床，从此开创了喹诺酮药物的历史。

在喹诺酮药物大量的结构类似物中，7-位引入哌嗪基的吡哌酸6和6-位引入F 的氟甲喹。

吡哌酸虽然和OA 一样有效，但对耐OA 的菌株依然有效。

氟甲喹由于F 的引入，抗G -的活性猛增10倍，将这两个有利因素结合到同一个分子中，就产生了氟喹诺酮诺氟沙星8，这一结合奇迹般地提高了抗菌活性，扩大了抗菌谱。

诺氟沙星的发现在70年代引起了全世界的巨大激动，因为它是第一个真正意义上的口服、强效、广谱抗菌药物。

诺氟沙星的发现开辟了喹诺酮药物发展的新篇章-氟喹诺酮。

二、喹诺酮药物的作用机理喹诺酮类药物是原核生物DNA拓扑异构酶II（又称回旋酶）的选择性抑制剂。

大肠杆菌的回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位和2个B亚单位组成。

细菌在合成DNA 的过程中，回旋酶的A亚单位切开DNA一条单链，B亚单位将DNA的另一单链后移，A 亚单位再将切口封闭，形成具有活性的负超螺旋。

喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。

喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。

本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。

一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。

最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。

第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。

经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。

目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。

二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。

该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。

喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。

图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。

喹诺酮类抗菌药物• 分类• 作用机制、化学结构和构效关系• 抗菌作用、耐药性• 氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、临床应用及注意事项历史近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。

目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。

发展阶段第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘汰。

第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，适用于尿路、肠道感染。

第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。

第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性共同特点：抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、无交叉耐药、不良反应少喹诺酮类药物的作用机制• 拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用• 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV–传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶）–新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ，也作用于拓扑异构酶IV抗菌作用1、氟喹诺酮类药物对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，以环丙沙星为最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差；流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感2、氟喹诺酮类药物对G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高，环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西林耐药外）具抗菌活性3、对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支杆菌具有一定作用耐药性近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。

喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones）药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。

按问世先后可分为四代：第一代是1962 年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973 年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20 世纪80 年代以来问世的氟喹诺酮类（fluoroquinolones），如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；有文献将20 世纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。

第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。

喹诺酮类药物概述喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物,在N1、C3、C6、C7、C8 引入不同基团可形成不同药物。

体内过程1．吸收大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%～100%。

喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。

2．分布喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。

培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。

左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。

3．代谢与排泄喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。