药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法课件

第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。

⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。

三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。

2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。

六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。

研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。

1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。

2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。

药物制剂稳定性及其影响因素的分析药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂中药物分子与其他成分之间的相互作用，以及结构的改变程度。

药物制剂稳定性的研究对于保证药物的有效性和药物的质量具有重要的意义。

本文将对药物制剂稳定性的影响因素进行分析。

Ⅰ. 药物本身的特性与制剂稳定性药物本身的特性对药物制剂稳定性具有直接影响，主要包括药物的物理化学性质、结构特征以及化学反应等方面。

1. 药物的物理化学性质药物的溶解度、pH敏感性、光敏性等物理化学性质将直接影响药物制剂的稳定性。

例如，溶解度不高的药物容易发生析出，影响稳定性；而pH敏感性较大的药物则在不同 pH 环境下容易发生分解反应。

2. 药物的结构特征药物的结构特征包括药物的活性基团、骨架结构等。

不同的结构特征决定了药物在制剂中的稳定性。

例如，含有活性酯基团的药物在水解反应中容易发生分解，从而影响药物的有效性。

3. 药物的化学反应药物的化学反应既包括药物本身的分解反应，也包括药物与制剂中其他成分之间的相互作用。

这些化学反应可能导致药物分子的结构改变，从而影响药物的有效性和稳定性。

Ⅱ. 制剂的成分与稳定性除了药物本身的特性外，制剂中的其他成分也对药物制剂稳定性具有重要影响。

制剂中常见的成分包括助溶剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等。

1. 助溶剂助溶剂是制剂中的溶剂，常用于促进药物的溶解。

然而，不当选择助溶剂可能导致药物析出，从而降低制剂的稳定性。

因此，助溶剂的选择应该充分考虑药物的物理化学性质。

2. 缓冲剂缓冲剂的主要作用是维持制剂的 pH 值稳定。

药物的溶解度和稳定性受制于 pH 值的影响，因此缓冲剂的选择和使用对于药物制剂的稳定性至关重要。

3. 防腐剂与抗氧剂防腐剂和抗氧剂在制剂中的主要作用是抑制微生物的繁殖和氧化反应。

微生物的污染和氧化反应是造成制剂降解的主要原因之一。

合理选择和使用合适的防腐剂和抗氧剂对于保持药物制剂稳定性至关重要。

Ⅲ. 外界环境因素与稳定性除了药物本身的特性和制剂的成分外，外界环境因素也对药物制剂的稳定性具有一定的影响。

第十八章中药制剂的稳定性第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施一、影响中药制剂稳定性的因素1.药物化学降解及其影响因素：药物的化学降解反应级数有零级、一级、二级及分数级等多种。

多数制剂的分解可按零级、一级和伪一级反应处理。

零级、一级反应药物浓度随时间变化的方程分别为：（零级反应）（18-1）（一级反应）（18-2）式中，C0—起始浓度，t—时间，C—经过t时间后反应物的浓度，k—反应速度常数。

影响药物化学降解反应速度的因素有药物浓度、温度、pH值、水分、光线等。

在制剂稳定性研究中，将药物含量降低50%所需的时间称为半衰期，用t1/2表示；药物含量降低10%所需的时间称为有效期，用t0.9表示。

一级反应的有效期和半衰期按以下公式计算。

（18-4）（18-5）由式18-3和式18-4可知，一级反应的有效期和半衰期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数k 值成反比。

最佳选择题某药物按一级反应降解，若K25℃= 0.000248（天-1），则该药物的有效期为（）A.279天B.375天C.425天D.516天E.2794天『正确答案』C2.药物的化学降解类型（1）易水解药物①酯类药物②酰胺类药物③苷类药物（2）易氧化药物①具有酚羟基或潜在酚羟基的药物②含有不饱和碳链的油脂、挥发油等。

配伍选择题A.水解B.氧化C.异构化D.聚合E.脱羧洋地黄酊中主成分不稳定的主要原因在于其易（）制剂中穿心莲内酯不稳定的主要原因在于其易（）制剂中黄芩苷不稳定的主要原因在于其易（）『正确答案』A A B3.影响中药制剂稳定性的因素（1）处方因素①pH的影响②溶剂、基质及其他辅料的影响（2）制剂工艺的影响（3）贮藏条件的影响①温度②光线③氧气和金属离子④湿度和水分⑤包装材料4.制剂的包装与贮藏要求遮光：用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器。

密闭：将容器密闭，以防止尘土及异物进入。

密封：将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。

药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性考纲要点章节细目要点（一）概述1．稳定性研究的意义及内容（1）稳定性研究的意义及内容（2）稳定性分类2．制剂中药物的化学降解途径水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等（二）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1．处方因素及稳定化方法pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策2．环境因素及稳定化方法温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策3．药物制剂稳定化的其他方法（1）改进剂型和生产工艺（2）制成稳定的衍生物（3）加入干燥剂及改善包装（三）固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性的特点及影响因素（1）特点（2）影响因素（四）药物稳定性的试验方法1．影响因素试验高温试验、高湿度试验及强光照射试验2．加速试验与长期试验温度、湿度、时间的要求3．经典恒温法半衰期t1/2、有效期t0.9的计算考点精粹一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。

1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；②用于指导新药及其剂型的研制开发；③减少损失，创造经济效益。

2. 药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。

3. 药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。

⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。

⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

影响药物制剂稳定性因素及提高方法药物制剂稳定性是指药物在制剂中保存期间，药物成分及性质不发生变化。

药物制剂的稳定性对药品的疗效和安全性有很大影响，因此，研究药物制剂稳定性因素及提高方法是非常必要的。

影响药物制剂稳定性的因素1.温度：温度是影响药物制剂稳定性的最重要因素之一。

温度过高或过低都会导致药物成分的分解和反应。

通常来说，药品需要在恒定的温度下存储，例如在2-8℃下保存液体制剂。

2.湿度：湿度也是影响药物制剂稳定性的因素之一。

湿度可以影响药品的化学反应和生化反应，进而降低其疗效和安全性。

药品在干燥、防潮的环境下保存可以提高其稳定性。

3.光线：紫外线和可见光线也可以影响药物制剂的稳定性，尤其是光敏性药品。

在制备药物制剂时，应该尽可能避免药品接触光线，并采用光敏性药品适当地添加光稳定剂。

4.PH值：部分药品非常敏感于pH值的变化，pH的环境变化会使药品降解。

制剂设计中的缓冲体系可以帮助稳定药品pH。

提高药物制剂稳定性的方法1.加入辅助剂：辅助剂，如硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙二醇等可以大大提高药物制剂的稳定性。

添加辅助剂可调节制剂pH，增加药品的可溶性和稳定性。

2.包装和存储：适当的包装和存储条件对药品制剂稳定性很关键。

通常来说，制剂包装应该能够保护药品免受光线、氧气和湿度的影响，可以使用气密的容器、无氧成分或干燥剂等措施来维护药物制剂的稳定性。

3.定期检测：长期稳定性试验必需检测制剂的物理、化学和微生物学指标。

对制剂的稳定性应定期进行评估，以更新储存期间的有效期或关注药品的变化。

结论药物制剂稳定性是非常重要的。

了解影响药物稳定性的因素及如何提高药物制剂的稳定性，对于确保药品的质量和安全性非常关键。

药物制剂的制备需要考虑这些因素，以保证药品的始终如一。

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）一、处方因素对稳定性的影响及稳定化方法药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入各种辅料；辅料的合适与否，对制剂的稳定性影响较大，尤其是对注射剂等液体制剂，溶液的pH值、缓冲溶液、溶剂、离子强度、表面活性剂及处方中的其他辅料均可能影响主药的稳定性。

（一）pH值的影响被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变，在pH值较低时，主要是H+的催化作用；在pH值较高时，主要是OH-的催化作用；pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。

许多药物的水解反应或氧化反应均受pH值的影响。

酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4-4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。

所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。

酰胺类药物的水解主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。

甙类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。

除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH值也有密切关系，当pH值增大时，氧化反应易于进行，pH值较低时比较稳定。

很多药物的降解反应都可为H+或OH-催化，其溶液的稳定只是在一定的pH值范围内，所以，在配制药物溶液，特别是配制注射液时，就要慎重考虑pH值的调节问题，以延缓药物水解、氧化等，增加药物的稳定性。

一般是通过查找资料或通过实验弄清药物最稳定的pH值，以pHm表示，再用适当的试剂和方法将溶液调节到pHm.pH值的调节常用盐酸和氢氧化钠；也有为了不增加药液中其它离子，而用药物本身所含相同的酸或碱来调节，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节pH值；也有为了保持药液中pH 值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。

一般缓冲盐的浓度越大，催化速度也越快，故应使缓冲盐保持在尽可能低的浓度。

论影响药物制剂稳定性的外界因素及稳定化方法外界因素即环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题。

(一)温度的影响根据Vant′Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。

对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。

而Arrhenius定律则宣描述了温度与反应速度之间的关系：ｋ＝Aｅ-E/RT （4-9）式中，ｋ是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。

此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。

温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃时贮存，7天后损失效价16%；而在24℃贮存，7天后损失效价高达78%.因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。

(二)光线的影响光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。

药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。

光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。

光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。