药物制剂的稳定性
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药物制剂稳定性研究
药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性是指药物在一定条件下的存储和使用过程中，其质量、物理性质和化学性质的稳定性。
药物制剂的稳定性研究对于保障药物质量、确保疗效以及保障患者用药安全具有重要意义。
本文将就药物制剂稳定性研究的内容、方法和意义进行探讨。
一、稳定性研究内容药物制剂的稳定性研究是通过对药物在存储和使用过程中的稳定性进行考察和检验，以确定制剂的有效期和储存条件。
其研究内容主要包括：1. 药物化学性质：药物分解、氧化、光解等化学反应的发生情况；2. 药物物理性质：制剂的外观、颜色、溶解性等变化情况；3. 药物活性：药物的药理活性和生物利用度的变化情况；4. 药物安全性：制剂中有无有害物质的生成，如杂质、毒性物质、变异产物等。
稳定性研究不仅着眼于制剂内部成分的变化情况，还需要考虑温度、湿度、光照等环境条件对药物稳定性的影响。
二、稳定性研究方法稳定性研究方法包括药物分析方法和稳定性评价方法。
药物分析方法：主要用于定量和定性分析药物制剂中的成分、杂质和降解产物。
常用的分析手段包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法、核磁共振法等。
通过这些方法可以对药物成分的含量和纯度进行分析，进而确定药物的稳定性。
稳定性评价方法：是指通过制剂在不同条件下的稳定性试验，以确定其在特定温度、湿度、光照等条件下的稳定性。
常用的稳定性评价方法有以下几种：1. 加速试验法：利用高温、高湿和光照等条件，通过一定时间内的观察和分析，预测药物在常温下的稳定性；2. 物理稳定性试验：观察制剂的外观、颜色、溶解性等物理性质的变化；3. 化学稳定性试验：通过分析药物的降解产物和有害物质的产生情况，评价药物的化学稳定性；4. 生物学稳定性试验：对药物的生物利用度和药理活性进行测定，评价药物的生物学稳定性。
三、稳定性研究的意义药物制剂稳定性研究对于药物质量和患者用药安全至关重要。
其主要意义体现在以下几个方面：1. 确定药物有效期：通过稳定性研究可以对药物制剂的有效期进行确定，为药品注册和临床应用提供依据；2. 确保药物质量：稳定性研究可以评估药物制剂的质量，检验制剂中的降解产物和有害物质对患者安全的影响；3. 指导制剂储存条件：稳定性研究可以确定药物制剂的储存条件，如温度、湿度等，有效保障制剂的稳定性和质量；4. 提高药物开发效率：稳定性研究可以帮助药物开发人员选择合适的药物配方和储存条件，提高药物开发的效率和成功率。
第十二章药物制剂的稳定性
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有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
7
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
14
2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
13
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
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（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
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2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
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例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药物制剂稳定性
塑料：有透气性、透湿性、吸着性、有一定毒性 解决方法：采用最稳定的pH值（pHm）
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
第六章药物制剂的稳定性
09.04.2021
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 2. pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。
通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、 溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
▪ BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
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3
学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
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4
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
09.04.2021
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
药物制剂的稳定性-精品医学课件
考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装 材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子 强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳 处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第十章药物制剂的稳定性
第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。
⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。
2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。
六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。
1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性问题可以归纳为以下三方面。
（一）化学方面药物与药物之间或药物与溶剂。
附加剂，形剂、容器、外界物质（空气、光线、水分等）杂质（夹杂在药物或附加剂等之中的金属离子、中间体、副产物等）产生化学反应反而导致药剂的分解。
（二）物理学方面例如乳剂的乳析、分裂、混悬剂中颗粒的结块或粗化，某些散剂的共熔，芳香水剂中挥发性油挥发逸散、片剂在贮藏中崩解性能的改变，浸出制剂的发等使药剂的原有质量变差甚至不合，医药使用要求。
一般而言，物理方面的不稳定性部问题仅是药物的物理性质改变，但药物的化学结构不变。
（三）生物学方面由于微生物的滋长，引起药剂发霉、腐败或分解。
由于上述原因，往往引起下列一种或向种后果：①产生有毒物质。
一旦发现这种情况，药剂就应停止使用；②使药剂疗效减低或副作用增加。
这种情况比较多见；③病人使用不变，如混悬剂中的药物沉淀成硬饼状，使用时不仅不便而且可能造成每次剂量不准确；④有时虽然药物分解的理极少，药剂的药疗效，含量、毒性等可能改变不显著，但因为产生较深的颜色或少量的微细沉淀（例如注射液），因而不能供药用。
本章主要讨论药物水溶液的由于化学变化不稳定性及其克服的方法。
，对化学动力在药物制剂稳定性试验中的应用，也作了初步介绍。
有些无机药物水溶液的稳定性也很差（如漂白粉、碘化、过氧化氢等），但反应比较简单，常用的制剂也不多，所以本章中不予叙述。
药物一定的速度进行分解是药物化学本性的反映，分解反应的速度决定于反应物的浓度，湿度、PH、催化剂等条件。
用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
现将与药物稳定性有关的化学动力学基本概念。
简要地加以介绍。
（1）反应速度反应速度用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。
假设开始反应物的浓度a（克分子／升）经历了t时间以后反应了x（克分子／升），则反应速度可用下式表示：－d(a-x)/DT或dx/dt。
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K反映在给定的温度、溶剂条件下，化学反应的难易， K值愈大，反应速度愈快。
n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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不同级数的反应速度积分式方程： 以C对t作图，得一直线，为零级反应；
以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
1.稳定性研究的意义：
①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
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第二节 化学动力学基础
（一）反应速度与反应浓度关系：
▪ C为反应物浓度； ▪ t为反应时间； ▪ -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少
而减慢，用“-”表示。
▪ K反应速度常数 ▪ n为反应级数。
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反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。
一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类
（一）酯类 O R—C—OR′+H2O→酸+醇
通常为1级或伪1级反应
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二、稳定性研究内容
▪ 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 ▪ 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊
液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 ▪ 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 ▪ 疗效稳定性： ▪ 毒性稳定性：
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氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
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2. 青霉素和头孢菌素等
▪ β-内酰胺环----不稳定 ▪ 易受酸碱催化水解开环失效 ▪ 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 ▪ 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
第六章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室 马志国
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响降解因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂的稳定性 第六节 药物与药品的稳定性试验方法
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学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
有效期与半衰期的计算应用
某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为
K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（
）
A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年
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零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
应速度常数K，确定速度方程。 ▪ 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。
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以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。
C0为t=0时反应物浓度 C为t时反应物浓度
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有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2）
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
氨苄西林
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头孢唑啉钠
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3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
盐酸利多卡因
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（三）其他药物
酸 脱氨 ▪ 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
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二、氧化（Oxidization）
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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不同级数的反应速度积分式方程： 以C对t作图，得一直线，为零级反应；
以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
1.稳定性研究的意义：
①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
8
第二节 化学动力学基础
（一）反应速度与反应浓度关系：
▪ C为反应物浓度； ▪ t为反应时间； ▪ -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少
而减慢，用“-”表示。
▪ K反应速度常数 ▪ n为反应级数。
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反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。
一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类
（一）酯类 O R—C—OR′+H2O→酸+醇
通常为1级或伪1级反应
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二、稳定性研究内容
▪ 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 ▪ 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊
液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 ▪ 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 ▪ 疗效稳定性： ▪ 毒性稳定性：
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氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
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2. 青霉素和头孢菌素等
▪ β-内酰胺环----不稳定 ▪ 易受酸碱催化水解开环失效 ▪ 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 ▪ 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
第六章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室 马志国
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响降解因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂的稳定性 第六节 药物与药品的稳定性试验方法
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学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
有效期与半衰期的计算应用
某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为
K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（
）
A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年
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零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
应速度常数K，确定速度方程。 ▪ 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。
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以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。
C0为t=0时反应物浓度 C为t时反应物浓度
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有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2）
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
氨苄西林
2020/10/11
头孢唑啉钠
21
3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
盐酸利多卡因
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（三）其他药物
酸 脱氨 ▪ 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
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二、氧化（Oxidization）
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣