49,XXXXY综合征1例报告并文献复习
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49,XXXXY综合征1例报告并文献复习
沈理笑;陈瑶;吕莹波;胡娟;曹英;黄红
【摘 要】Objective To explore the main clinical features and undertake
chromosomal studies of 49, XXXXY syndrome, a rare karyotype of
Klinefelter syndrome. Methods The chromosomes were analyzed according
to standard procedures and the karyotype was described according to
ISCN 2009. Meanwhile, the clinical features of 49, XXXXY syndrome were
retrospectively analyzed and relevant literature was reviewed. Results The
patient whose routine karyotype analysis showed a karyotype of 49, XXXXY,
had some typical characteristics, such as mental retardation, congenital
atrial septal defect and kidney dysplasia, and especially obvious delay in
verbal and oral motor function. Conclusions 49, XXXXY, a very rare
karyotype of Klinefelter syndrome with severe symptom, is characterized
by facial anomalies, mental retardation, ambiguous genitalia, language
impairment, skeletal and cardiac malformations. Testosterone replacement
therapy may be effective for the treatment of hypogonadism and
developmental disorder.%目的 探讨Klinefelter综合征中少见病例49,XXXXY患儿的临床特征和实验室检查结果.方法 采用常规方法制作外周血染色体标本,按《人类细胞遗传学国际命名体制》(ISCN2009)描述核型；并结合文献,回顾性分析患儿的临床特征.结果 该例患儿存在精神发育迟滞、房间隔缺损、右肾发育不良等异常,语言表达显著落后.常规染色体核型为49,XXXXY.结论 49,XXXXY为Klinefelter综合征中最少见但症状最严重的核型,以面容异常、精神发育迟滞、性腺发育不良、语言发育落后、骨骼畸形和心脏畸形为特征,雄性激素替代治疗可能可以弥补其性腺功能减退和整体发育障碍.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2013(031)001
【总页数】3页(P82-84)
【关键词】Klinefelter综合征;49,XXXXY综合征;精神发育迟滞;儿童
【作 者】沈理笑;陈瑶;吕莹波;胡娟;曹英;黄红
【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院儿童与青少年保健科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院儿童与青少年保健科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院儿童与青少年保健科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所细胞遗传室,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所细胞遗传室,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院儿童与青少年保健科,上海200092
【正文语种】中 文
【中图分类】R725
49，XXXXY是Klinefelter综合征中最罕见的一种类型，也是Klinefelter综合征中临床症状最严重的一种。其在男婴中的发病率约 1:85 000～1:100 000之间[1]，本研究拟报道1例经详细临床检查和实验室分析证实的49，XXXXY病例，并进行文献复习。
1 对象与方法 1.1 研究对象
患儿，男，4岁，因发育落后就诊。该患儿系第1胎第1产，足月剖宫产，出生体质量2 kg。该患儿2岁能独走，3岁有意识叫人。1岁半时因房间隔缺损住院手术，右肾有囊性发育不良。父母体健，均未从事有毒有害工作，否认遗传病家族史，非近亲婚配。父亲26岁，母亲25岁，母孕时无特殊。其弟弟5个月，发育尚正常。
1.2 方法
采集患儿静脉血，常规染色体 (400～500条带)制备。新鲜肝素抗凝外周血加入含20%小牛血清(Invitrogen Gibco，美国) 的RPMI 1640培养液，置于5%CO2培养箱37℃培养 72 h；收获前 1 h加入终浓度为8×10-5 g/L的秋水仙素。常规细胞收获、制片、G显带。镜下计数20个分裂相，配对分析5个核型，核型描述按《人类细胞遗传学国际命名体制》 (ISCN2009)。
2 结果
患儿4岁时体质量13.5 kg (P3～P15)，身高100.3 cm(P15)，头围45.8 cm (＜P3)；睾丸下降至阴囊，阴茎略小；头颅CT显示脑白质偏少，左侧脑室较右侧大；脑电图轻度异常，少量阵发性4～5秒高中电位，θ频段能量轻度增高，以两枕明显；Gesell发育测试，粗动作发育商53，细动作47，应物45，言语32，应人35；社会适应能力8分。
患儿染色体核型为49，XXXXY，见图 l。
图1 患儿的染色体核型
3 讨论
Klinefelter综合征又称先天性睾丸发育不全综合征，是一种性染色体数目异常的遗传病，由Harry F.Klinefelter在1942年最早报道。该病的特征是，性染色体比正常的XY多一个或一个以上的X染色体，多余的X染色体对睾丸及体征均有不良影响。X染色体越多，症状越严重，智力发育越差，其他畸形也较多。最常见的核型为47，XXY 型，所以又称47，XXY综合征，其他核型有46，XY/47，XXY，48，XXXY，但49，XXXXY极少见。
由于Klinefelter 综合征的临床诊断基于典型的临床表现，在青春期以前多数患者因症状不严重、缺乏特异性或体检时疏忽而导致难以确诊。Abramsky等[2]报道，10%Klinefelter综合征患者在产前即诊断；26%在儿童期或成年期因先天畸形、智能低下、生殖器异常而就诊；64%患者未能诊断，这些患者并未意识到疾病的存在。睾丸容积小是Klinefelter综合征最典型的症状。此外还有胡须稀少、体毛稀、喉结不明显、阴茎短小等。
张静敏等[3]曾分析4 806例染色体检测对象中确诊为Klinefelter综合征的88例患者的临床表现。其中，＜1岁，3例 (3.4%)；1～12岁，11例 (12.5%)；13～18岁，6例(6.8%)；＞18岁，68例 (77.3%)。＜1岁者的就诊原因为先天异常
(皮肤、肾脏异常)；＜12岁者的就诊原因分别为，智能低下 (6例)、尿道下裂 (2例)，隐睾 (1例)、小睾丸(1例)、小阴茎 (1例) 而就诊；13～18岁者的就诊原因为乳房增大 (4例)，学习困难 (1例) 以及性腺发育不良 (1例)。＞18岁者的就诊原因多为第二性征不发育、不孕症、婚检发现双侧睾丸小、无精症等。88例Klinfelter患者中仅 1 例的核型为49，XXXXY，占1.1%。
49，XXXXY核型发生在母亲卵子发生减数分裂时，由于X染色体连续两次不分离，而形成26条染色体(性染色体为XXXX) 的卵细胞，再与正常精子受精后，形成49，XXXXY的受精卵。早在1960年，Fraccaro等[4]报道 1 例7岁的49，XXXXY患儿。到目前为止，全世界报道了100多例，在产前即做出明确诊断的仅10例[5]。国内最早由朱俊真等[6]于1987年报道，迄今为止国内报道的患者仅10例左右。
部分49，XXXXY患者的异常面容与唐氏综合征患儿相似，体格检查常见的异常有身材矮小、小头畸形、眼距增宽、鼻梁低平，其他少见的有悬雍垂分裂畸形、腭裂、心脏缺陷 (动脉导管未闭多见)、骨骼畸形 (主要累及前臂，尺骨桡骨融合)、膝外翻、足弓高、肌张力低下、生殖器小等。Trevor等[7]研究发现，49，XXXXY患者的脑部磁共振成像常显示异常，即有脑容量小、脑白质减少。此外，极个别患儿有胫腓骨的近端骨性融合。
以往研究发现，49，XXXXY核型患儿往往存在认知障碍，即有中到重度的智能发育落后，智商 (IQ) 在20～60之间，平均为35左右，语言发育落后表现明显。这类患儿常常比较害羞、对人也比较友好、偶尔会烦躁或发脾气、容易有挫折感、生活节律不容易改变等。但最新的研究显示，认知障碍可能并没有这么显著，Andrea等[8]对15名1～8岁的49，XXXXY核型患儿进行神经、行为分析，并应用贝莉婴幼儿发育量表 (第三版) 对13名＜36月龄的49，XXXXY男孩进行神经行为测定，发现其平均精神发育指数为 (79.5±20.0)、运动发育指数为(70.6±13.4)；而且大多数非语言的测试结果显示为正常，受损的主要是语言的表达和运用。
本例患儿因发育落后来就诊，追问病史后发现，患儿为足月小样儿、存在肾脏和心脏异常，体检发现患儿头围小，智能发育落后 (尤其以语言和与人交流的能力更弱)。由于年龄小，还无法评估其性腺发育状况。
以往认为，49，XXXXY患者青春发育后出现性腺功能减退，促性腺激素分泌过多，所以推荐青春发育后用睾酮替代治疗，并建议长期随访其内分泌状况。最新研究表明[9]，青春发育前辅以雄激素替代治疗可以明显增加患者的词汇量、改善语言能力，提高包括肢体交流在内的社交能力，从而有助于提高患儿的整体发育水平。因此，激素替代治疗的远期疗效仍有待于今后进一步的长期跟踪随访和评估。
综上所述，一旦确认49，XXXXY患者，应该进行全面的体格检查，除可以选择雄激素治疗改善患者的发育状况外，对有严重语言发育落后的患儿，尤其是语言表达严重落后的患儿，非语言的认知评估和干预也非常重要。而那些有运动、神经系统落后的患儿应尽早进行康复治疗。
【相关文献】
[1]Visootsak J，Graham JM Jr.Klinefelter syndrome and other sex chromosomal
aneuploidies [J].Orphanet J Rare Dis，2006，24(1)：42.
[2]Abramsky L，Chapple J.47，XXY(Klinefelter syndrome)and 47，XYY：Estimated rates of
and indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counseling [J].Prenat
