抗生素发酵生产工艺.pptx

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抗生素发酵工艺课件

放线菌之游动放线菌属（Actinoplanes）
典型代表：济南游动放线菌 (Actinoplanes tsinanesisn) 产创新霉素(creatmycin；1964)
真菌之曲霉属(Aspergillus)
生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。
真菌之青霉属(Penicillum)
15年以上
宿主保藏法
菌种保藏机构
ATCC（美国典型菌种保藏中心）
CMCC (中国医学微生物菌种保藏管理中心)
NBRC (日本技术评价研究所生物资源中心)
四、菌种的退化和复壮
退化：基因突变连续传代环境不良或污染了杂菌生产能力下降
抵抗不良环境条件能力减弱
复壮
纯种分离
粗放、精细
三、抗生素药物的分类
抗细菌：青霉素、红霉素、四环素
抗真菌：两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素抗肿瘤：丝裂霉素、诺卡霉素
抗病毒：阿糖腺苷、金刚烷胺
四、微生物发酵研究范围
微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括微生物制药用菌的选育，发酵以及产品的分离和纯化工艺等。主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、药物发酵过程的优化控制、质量控制等。
方法名称斜面低温保藏法石蜡油封存法
主要特点传代培养，4℃保藏石蜡油隔绝空气，室温或4℃保藏沙土管作载体，干燥器中抽真空，室温或4℃保藏麸皮作载体，干燥，4℃ 保藏悬浮于10-15%甘油中，需低温冰箱
适用范围各种微生物的短期保藏。各种微生物的中短期保藏，不适用某些能分解烃类的菌种。产孢子微生物和芽孢细菌的长期保藏，不适用对干燥敏感的微生物产孢子霉菌和某些放线菌，工厂多采用此法基因工程菌

《抗生素的发酵机制》课件

《抗生素的发酵机制》 ppt课件
CATALOGUE
目录
• 抗生素简介 • 抗生素的发酵机制 • 抗生素发酵工艺 • 抗生素发酵产物的提取与分离 • 抗生素的生物合成途径 • 抗生素的耐药性机制
01
CATALOGUE
抗生素简介
抗生素的定义
抗生素
指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
调控机制
微生物通过调控基因表达、酶活性等手段，对抗生素的合成进行精细调控。
生物合成酶
参与抗生素生物合成的酶可分为合成酶和修饰酶，合成酶负责构建抗生素的基本骨架，修饰酶则负责对骨架进行必要的修饰。
抗生素发酵的影响因素
菌种遗传特性
不同菌种的遗传特性决定了它们产生抗生素的能力和产量。
培养条件
发酵过程控制
通过控制温度、pH、溶氧等发酵条件，确保菌种生长和抗生素合成的最佳环境。
ABCD
发酵培养基配制
根据菌种需求，配制适合的培养基成分，为菌种生长和抗生素合成提供充足的营养。
产物提取与分离
发酵结束后，通过提取和分离技术，将抗生素从发酵液中分离出来。
抗生素发酵的原理
生物合成途径
抗生素的生物合成主要通过微生物的次级代谢途径完成，涉及多个酶促反应的串联。
THANKS
感谢观看
利用吸附剂的吸附作用，将目标物质吸附在吸附剂上，然后通过洗涤、解吸等操作，得到所需的纯化物质。
抗生素发酵产物的分离纯化方法
层析法
利用不同物质在固定相和流动相之间的分配系数不同，从而实现物质的分离。常见的层析法包括吸附层析、分配层析、凝胶层析等。

抗生素生产工艺流程 ppt课件

笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
4
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐，控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体（0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
1.青霉素菌种：产黄青霉H一110 ；
2.发酵培养基：玉米浆，磷酸二氢钾，碳酸钙，麸质粉，葡萄糖。
3.将长好的种子移入5吨自动发酵罐。
4.发酵培养：种子培养基移入发酵罐后(接种量为：1O%)，培养温度维持在26℃，通气率为1 vvm，罐顶压力0．06Mpa，用4mol／ L NaOH 和1mol／L H2SO4维持PH6．5左右。
种子斜面摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐
CO2
预处理液
板框过滤
滤液
BA提取
脱色
过滤
BA脱色液
结晶
烘干
抗生素生产工艺流程
成品
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发酵异常的信号）。
4．染菌处理。
抗生素生产工艺流程

第三章抗生素发酵生产工艺PPT课件

2.1治疗和发展
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积居世界首位。目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药的剂型方面与国外相比差距很大。
10
抗生素滥用的重灾区
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
第三章抗生素发酵生产工艺
知识回顾
1.制药微生物生产菌种如何选育？发酵过程中主要检测的参数有哪些？ 2.发酵：（1）抗生素的定义（2）抗生素的命名（3）抗生素的分类

青霉素的发酵生产工艺：（重点）（1）青霉素的概述（2）生产菌的生物学特性（3）发酵工艺过程
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3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。（2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。（3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。（4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝裂霉素C。

中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医疗与农业使用 ) ，人均年消费量 138 克左右 ( 美国仅 13 克)。 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。

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3 抗生素的分类

《抗生素的发酵机制》PPT课件

是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。
第1代头孢菌素：60年代初开始上市的，包括头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等
特点：对G+菌较强；β-内酰胺酶较差；有肾毒性；
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目前，传染病专家们已经开始敦促医院进一步健全卫生服务体系，并向议员们施压，出台相关的法律，禁止在农业生产上使用抗生素。研究人员也已经修改了万古霉素的部分化学结构，生产出若干类万古霉素衍生物，以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。
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5
分类： β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素类抗生素四环素类抗生素其他类抗生素
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笫四代头孢菌素：
第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。
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青霉素G
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半合成青霉素—阿莫西林（羟氨苄青霉素）
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第2代头孢菌素：头孢孟多、头怨呋辛、头孢克洛等；
特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌无效；β-内酰胺酶较稳定；肾毒性低；
第3代头孢菌素：噻肟头孢、头孢哌酮、头孢他定等；
特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌有效；β-内酰胺酶较高稳定性；基本无肾毒性；
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第九章抗生素的生物合成与调节机制
狭义抗生素:由微生物（包括细菌、放线菌、真菌等）产生的在低浓度条件下，对特异微生物（包括细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体等）的生长有抑制作用的次级代谢产物或化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。

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霉素。其中主要是青霉素G。
❖青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。青霉素在水中溶解度很小，而且很快失去活性。 ❖青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 ❖青霉素盐极易溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿、乙酸戊酯等，易溶于低级醇，略溶于乙醇、丁醇、乙酸乙酯等，而水的存在会加速溶解。 ❖青霉素盐的稳定性与含水量和纯度相关，干燥纯品很稳定，对热也很稳定，可进行干热灭菌。 ❖但在水中很不稳定，随温度和PH影响很大，低温下稳定，而高温下易失活。一般在PH5~7时较稳定，PH在 6~6.5最稳定。 ❖青霉素遇酸、碱和金属离子都很不稳定，发生开环、重排和降解等反应，内酯胺环破坏后，青霉素失去活性。 ❖青霉素G类盐的理化性质交表（书P172）
抗生素发酵生产工艺
09级生工一第（三）组
1
抗生素概述
2 青霉素的发酵生产工艺
3 链霉素的发酵生产工艺（略）
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
早期定义
抗生素是一种微生物产生的，能抑制或干扰其他微生物生长，甚至杀死它种微生物的一种化学物质。
现代定义
微生物合成抗生素
发酵——适宜的培养基、碳源、氮源、无机盐（微量元素）、前体、消沫剂；流加碳源和氮源、流加氨水调节PH、好氧培养:通入无菌氧气
下游：提取预处理过滤
进一步提取（萃取、离子交换、沉淀法、吸附
法等）
结晶干燥
纯品
1
抗生素概述
2 青霉素的发酵生产工艺
3 链霉素的发酵生产工艺（略）
即生物合成途径，目前大多数抗生素品
种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低，周期较长
结构相对简单的抗生素可采用此途径如氯霉素和磷霉素
化学半合成
利用化学方法修饰改良生物合成的抗生素，扩大抗菌谱提高疗效和降低毒副作用等，获得新抗生素，如半合成青霉素、半合成头
孢菌素等
上游：菌种保存、选育、孢子及种子制备
放线菌酮
生物合成途径
应用ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ域生产工艺
类别
氨基酸或肽类衍生物糖苷类衍生物
乙酸或丙酸衍生物
人用抗生素农用抗生素食品保藏、物品防腐和霉变
微生物发酵（生物合成）化学全合成半合成
抗生素举例
青霉素，环丝氨酸链霉素，红霉素四环素，灰黄霉素
头孢霉素，羧苄青霉素井冈霉素，春雷霉素金霉素，放线菌酮
青霉素生产工艺流程
琼脂斜面
米孢子
种子罐
发酵罐
干燥
结晶
脱色
萃取
过滤
工业盐成品
发酵工艺过程
1、生产孢子制备 •斜面孢子：将砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的斜面固体培养基活化再传斜面进行培养 •米孢子：接入到优质小米或大米固体培养基上，生长7天（25℃，相对湿度50%）注意：每批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定效价及杂菌情况。
1
青霉素的研究
2
青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
4
青霉菌分离纯化工艺过程
青霉素生产菌的特性
生物学特性： Ø产黄青霉按孢子形态分为：绿色孢子和黄色孢子 Ø深层培养菌丝形态：球状和丝状两种 Ø生产上采用绿色丝状菌株 Ø菌落：平坦或皱褶，圆形 Ø青霉穗:分生孢子，排列呈链状，似毛笔
发酵条件下的生长过程
发酵条件下的生长过程
v在规定时间取样，显微镜观察7个时期的形态变化，控制发酵。 v1－4期为菌丝生长期，3期的菌体为适宜种子。 v4－5期为生产期，生产能力最强，通过工艺措施，延长此期，获得高产。 v第6期到来之前结束发酵。
1
青霉素的研究
2
青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
4
青霉菌分离纯化工艺过程
青霉素，链霉素氯霉素，磷霉素氨苄青霉素，头孢菌素
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
分为9类，化学结构决定了理化性质、作用机制及其疗效
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
工业化生产途径
微生物发酵
化学全合成
（1）临床抗感染治疗：大多数革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体等。毒性小，但需要皮试。（2）各种半合成抗生素的原料：氨苄青霉素，磺苄青霉素，乙氧萘青霉素头孢菌素母核。
分子结构及其衍生物
青霉素可看成是6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic 6APA）苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青
Ø第1期：分生孢子萌发，具有小泡。 Ø第2期：菌丝繁殖，嗜碱性，类脂肪小颗粒。 Ø第3期：脂肪包涵体，储藏物，嗜碱性很强。 Ø第4期：空泡，嗜碱性减弱，开始产生抗生素。 Ø第5期：大空泡，中性染色大颗粒，脂肪体消失，青霉素产量最高。 Ø第6期：个别细胞自溶，胞内无颗粒，释放氨，pH上升。 Ø第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
生物来源作用机理作用对象
类别
放线菌：链霉菌真菌：青霉菌细菌：多黏杆菌
抑制细胞壁合成影响细胞膜的功能抑制蛋白质的合成
广谱抗菌抗革兰阳性菌
抗真菌
抗生素举例
链霉菌青霉菌多粘菌素
青霉素多烯类抗生素
四环素
氨苄青霉素青霉素
抗生素是微生物、植物和动物产生的（或化学合成获得的），能够在低微浓度下有选择地抑制或杀灭它种生物的有机物质。
命名原则
根据来源生物的属名。如，来源于青霉菌的抗生素为青霉素；
根据化学结构和性质。如，具有四环素结构的一类化学物质为四环素类抗生素。
以一些习惯性俗名、发现的地名等命名。如，正定霉素、井冈霉素、金霉素和土霉素等；
1
青霉素的研究
2
青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
4
青霉菌分离纯化工艺过程
青是发现最早、最卓越的一种β-内酰胺类抗生素，其内酰胺环是霉素重要的抗菌活性结构。青霉素是抗生素工业的首要产品，中国为青霉素生产大国，青霉素的产量已占世界产量的近70%。
作用机理
主要作用于细胞壁的肽多糖合成的第三阶段。线性肽多糖在转肽酶的催化下进行交联，肽多糖链之间每两条肽链结合时均释放出一个 D-丙氨酸。青霉素与肽多糖的D-丙胺酰-D-丙氨酸二肽相似，竞争性与转肽酶结合，是转肽酶不能催化多肽链之间的交联，从而起到抑菌的作用。因此，青霉素对生长中的细胞有效，对静止细胞无效。