发酵工程--抗生素发酵生产技术概述
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3
1. 概 述 Introduction
历史 • 1929年，英国弗莱
明发现青霉素 • 二战期间，大规模
发酵生产 • 世界上最早用于临
床的抗菌素
History
• Penicillin was discovered by Fleming in 1929.
• World War II, fermented in large-scale
• 多 肽 类 (polymyxin) ： 多粘菌素
7
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
CH2-CO-
8
β-内酰胺 环
9ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
两性霉素
Antibiotics are so complex they can only be synthesized in a living system
selected empirically
14
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
基因工程 Genetic Engineering
Recombinant DNA Technology （DNA重组技术）
克隆
15
Strain Improvement Scale-up
2
1. 概 述 Introduction
抗生素
是生物在其生产活动过 程中所产生，并能 在低微浓度下有选 择性地抑制或杀灭 其他微生物或肿瘤 细胞的有机物。
Antibiotics
Any organic substances produced by various organisms that have the power of arresting the growth of other microorganisms or of destroying them.
1
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
1. 概述 2. 生产前期研究 3. 生产菌改良 4. 生产工艺过程 5. 发酵条件的控制 6. 提取和精制
1. Introduction 2. Research in Lab 3. Strain improvement 4. Production processing 5. Fermentation control 6. Isolation & purification
(GC)
• High performance liquid
chromatography
(HPLC)
• Mass spectroscopy (MS)
Automation Sensitivity Accuracy
自动
灵敏
准确
13
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
人工诱变法： 紫外线、X-线、r-线
• The first major antibiotic to be commercialized
4
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
根据抗生素的作用机制分类 (Modes of Action of Antibiotics)
• 抑制细胞壁合成 (Cell Wall Synthesis) ：
照射 亚硝基胍、亚硝酸、
秋水仙素、氮芥等 诱变剂处理
Conventional strain selection • Physical mutagen
eg. Ultraviolet Radiation • Chemical mutagen
eg. Nitrosoguanidine (NTG) • Improved strain can be
青霉素
• 抑制细胞膜功能 (Cell Membrane Damage) ： 多烯类抗生素
• 抑制蛋白质合成 (Protein Synthesis) ：
四环素
• 抑制核酸合成 (Nucleic Acid Synthesis) ： 丝裂霉素
5
复制
转录
翻译
6
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
韩北忠
中国农业大学 食品学院
Han Bei-zhong, Prof. PhD
College of Food Science & Nutritional Engineering
China Agricultural University
根据抗生素的化学结构分类
• β-内酰胺类 (β-lactam)：
青霉素类 (penicillins)
头孢菌素类 (cephalosporins)
• 氨基糖苷类 (aminoglycosides) ： 链霉素、庆大霉素
• 大环内酯类 (macrolides) ： 红霉素、麦迪加霉素
• 四 环 类 (tetracyclines) ： 四环素、土霉素
10
2．生产前期研究 Research in Lab
• 产生菌的筛选 • 抗菌性试验 • 提取、精制、鉴定 • 毒性试验 • 药理和临床试验
• Screening of a strain • Antimicrobial trial • Isolation, purification and
identification • Toxicological trial • Medicinal & clinical trial
11
agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
12
分析仪器 Analytical instruments
现代分析仪器： • 核磁共振 • 毛细管电泳 • 气相色谱 • 高效液相色谱 • 质谱
Modern analytical instruments:
• Nuclear magnetic resonance (NMR)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Gas chromatography
1. 概 述 Introduction
历史 • 1929年，英国弗莱
明发现青霉素 • 二战期间，大规模
发酵生产 • 世界上最早用于临
床的抗菌素
History
• Penicillin was discovered by Fleming in 1929.
• World War II, fermented in large-scale
• 多 肽 类 (polymyxin) ： 多粘菌素
7
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
CH2-CO-
8
β-内酰胺 环
9ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
两性霉素
Antibiotics are so complex they can only be synthesized in a living system
selected empirically
14
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
基因工程 Genetic Engineering
Recombinant DNA Technology （DNA重组技术）
克隆
15
Strain Improvement Scale-up
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1. 概 述 Introduction
抗生素
是生物在其生产活动过 程中所产生，并能 在低微浓度下有选 择性地抑制或杀灭 其他微生物或肿瘤 细胞的有机物。
Antibiotics
Any organic substances produced by various organisms that have the power of arresting the growth of other microorganisms or of destroying them.
1
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
1. 概述 2. 生产前期研究 3. 生产菌改良 4. 生产工艺过程 5. 发酵条件的控制 6. 提取和精制
1. Introduction 2. Research in Lab 3. Strain improvement 4. Production processing 5. Fermentation control 6. Isolation & purification
(GC)
• High performance liquid
chromatography
(HPLC)
• Mass spectroscopy (MS)
Automation Sensitivity Accuracy
自动
灵敏
准确
13
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
人工诱变法： 紫外线、X-线、r-线
• The first major antibiotic to be commercialized
4
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
根据抗生素的作用机制分类 (Modes of Action of Antibiotics)
• 抑制细胞壁合成 (Cell Wall Synthesis) ：
照射 亚硝基胍、亚硝酸、
秋水仙素、氮芥等 诱变剂处理
Conventional strain selection • Physical mutagen
eg. Ultraviolet Radiation • Chemical mutagen
eg. Nitrosoguanidine (NTG) • Improved strain can be
青霉素
• 抑制细胞膜功能 (Cell Membrane Damage) ： 多烯类抗生素
• 抑制蛋白质合成 (Protein Synthesis) ：
四环素
• 抑制核酸合成 (Nucleic Acid Synthesis) ： 丝裂霉素
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复制
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翻译
6
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
韩北忠
中国农业大学 食品学院
Han Bei-zhong, Prof. PhD
College of Food Science & Nutritional Engineering
China Agricultural University
根据抗生素的化学结构分类
• β-内酰胺类 (β-lactam)：
青霉素类 (penicillins)
头孢菌素类 (cephalosporins)
• 氨基糖苷类 (aminoglycosides) ： 链霉素、庆大霉素
• 大环内酯类 (macrolides) ： 红霉素、麦迪加霉素
• 四 环 类 (tetracyclines) ： 四环素、土霉素
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2．生产前期研究 Research in Lab
• 产生菌的筛选 • 抗菌性试验 • 提取、精制、鉴定 • 毒性试验 • 药理和临床试验
• Screening of a strain • Antimicrobial trial • Isolation, purification and
identification • Toxicological trial • Medicinal & clinical trial
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agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
12
分析仪器 Analytical instruments
现代分析仪器： • 核磁共振 • 毛细管电泳 • 气相色谱 • 高效液相色谱 • 质谱
Modern analytical instruments:
• Nuclear magnetic resonance (NMR)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Gas chromatography