R-OH 葡萄糖醛酸
- 格式：ppt
- 大小：1.22 MB
- 文档页数：100
文档推荐
-
葡萄糖醛酸基转移酶产物页数:78
-
药物代谢 结合反应页数:65
-
R-OH 葡萄糖醛酸页数:100
-
药物代谢 结合反应页数:66
-
药物代谢结合反应页数:67
-
葡萄糖醛酸及其内酯制备方法的研究进展页数:3
-
葡萄糖醛酸酶提取及其活性研究页数:4
下载文档原格式
合集下载
药物化学基础
酶和髓过氧化物酶； ❖ 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素
单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
药物化学基础
18
药物化学基础
19
❖ 第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ）
❖ 官能团化反应： 在药物分子中引入 或暴露出极性基团
1. 氧化 2. 还原 3. 水解 4. 羟化
❖ 第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡ）
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
药物化学基础
41
药物化学基础
42
药物化学基础
43
2、硫酸酯化轭合反应
❖
NH2
❖
N
N
❖
O
O
N
N O
HO S O P O
O
OH
H
H2O 3PO O H
3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）
药物化学基础
44
药物化学基础
45
3、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和含羧酸基 代谢物的主要轭合反应。
药物化学基础
3
❖ 2、以碳环为基本骨架的药物
Cl
O
COOH O
O CH3
N H 氯胺酮 2-甲氨基-2-（2-氯-1-苯基）-环己酮
2-(乙酰氧基)苯甲酸 阿司匹林
药物化学基础
4
❖ 3、以杂环为基本骨架的药物 ❖ （1）常见的杂环
呋喃 噻吩
吡咯 吡唑 咪唑
O
O N
S
S N
S
N
H N
N
N
噻唑 H N
48
药物化学基础
49
药物化学基础
50
乙酰化轭合反应
❖ 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 ❖ 结果：去活化
单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
药物化学基础
18
药物化学基础
19
❖ 第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ）
❖ 官能团化反应： 在药物分子中引入 或暴露出极性基团
1. 氧化 2. 还原 3. 水解 4. 羟化
❖ 第Ⅱ相生物转化 （PhaseⅡ）
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
药物化学基础
41
药物化学基础
42
药物化学基础
43
2、硫酸酯化轭合反应
❖
NH2
❖
N
N
❖
O
O
N
N O
HO S O P O
O
OH
H
H2O 3PO O H
3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）
药物化学基础
44
药物化学基础
45
3、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和含羧酸基 代谢物的主要轭合反应。
药物化学基础
3
❖ 2、以碳环为基本骨架的药物
Cl
O
COOH O
O CH3
N H 氯胺酮 2-甲氨基-2-（2-氯-1-苯基）-环己酮
2-(乙酰氧基)苯甲酸 阿司匹林
药物化学基础
4
❖ 3、以杂环为基本骨架的药物 ❖ （1）常见的杂环
呋喃 噻吩
吡咯 吡唑 咪唑
O
O N
S
S N
S
N
H N
N
N
噻唑 H N
48
药物化学基础
49
药物化学基础
50
乙酰化轭合反应
❖ 对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 ❖ 结果：去活化
代谢物
OCH3
肾上腺素
甲基化反应对药物代谢并非十分重要，但对 内源性物质如肾上腺素的生成极为重要，对 内源性胺的失活也有重要意义。能与甲级结 合的有酚、胺等，生成物极性小、水溶性低， 使排泄更困难。
OH H N PNMT
OH N
麻黄碱
对乙酰氨基酚的结合代谢反应
O glu O
OH O
N H
N
LP
OH O N H
H N O
O S O N H
O N H
N N
O N H N
乙酰化磺胺嘧啶
硝西泮还原产物的乙酰化结合物
这是一个重要的代谢途径，主要是将 乙酰基转运至代谢物伯胺上，凡有芳 香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物， 均可发生乙酰化反应。
6.甲基化结合
OH H N COMT HO OH HO
Mg+2
OH H N
ATP
ADP
O S O
O O
O P O O O
ATP ADP
O S O
O
Mg2+
O
ATP硫酸化酶
Mg2+
OH OH
APS磷酸激酶
5-磷硫酸腺苷（APS）
O S O O O O P O O O P O O O O OH
HXR PAP
O S O
O
磺基转移酶
( X=O, NH )
XR
3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯 （PAPS）
异丙肾上腺素硫酸酯
与葡萄糖醛酸结合相比，它对药物代谢的 重要性小的多。 大多数内源性化合物（类固醇、肝素、软 骨素、甲状腺素等）需要与硫酸盐反应， 使体内硫酸盐在数量上不足以与药物或代 谢物结合 能与硫酸结合的化合物（酚、醇、芳香胺） 也能与葡萄糖醛酸结合，且趋势更强 体内硫酸酯酶的活性较强，形成的硫酸结 合物容易酶解而脱掉硫酸
5_药物代谢-
可发生此反应。需乙酰化酶参与（代谢物极性减小）
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。
药物代谢 结合反应
31
氨基酸结合的临床意义
氨基酸结合活性在新生儿中非常低，曾经发生早产儿代谢 酸中毒，源于静脉给药使用的灭菌水中含有少量苯甲醇作 为防腐剂 苯甲醇在人体内容易代谢为苯甲酸，对于成年人非常安全， 因为剂量相对于体重很小，并且成年人容易将苯甲酸转化 为甘氨酸结合物 在早产儿体内，剂量相对于体重则大得多，并且苯甲酸不 能与甘氨酸结合 苯甲酸干扰脂肪酸-氧化，并引起代谢酸中毒 认识到这些，排除苯甲醇防腐剂，从而克服了问题
该反应涉及巯基阴离子，为pKa = 9.1的弱酸 与其他结合反应不同，任何在谷胱甘肽转移酶作用下生 成谷胱甘肽结合物的药物，也可以不需该酶存在即生成 结合物 该转移酶的作用之一是增加谷胱甘肽巯基的离子化比例， 从而提高反应速度
36
谷胱甘肽转移酶
哺乳动物胞浆的GSTs分为5类，分别为A, M, U, P, Z，每 一类酶的序列一致性大于40% 分离到至少3种膜键合的微粒体GSTs 不同类别的GST底物有重叠，但以不同的速度催化同一 底物 另一主要区别是，不同的GSTs在不同的组织中表达，例 如人GST1-1在肝中表达，但人GSTM3-3不在肝中表达 难于描述成为谷胱甘肽结合底物的药物范围，因为这是 基于底物的亲电性，而不是基于特定的官能团
结合代谢途径
curonidation（葡萄糖醛酸结合）
Sulfation（硫酸结合） Acetylation（乙酰化）
Methylation（甲基化）
Amino acid conjugation（氨基酸结合） Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基 丙酸的手性转化） Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
镇痛药
11
第五节 镇痛药
吗啡结构的剖析
1. 天然：左旋吗啡(-)-morphine
2. 5个稠合环(A、B、C、 D、E)，B／C环呈顺式，
C／D环呈反式，C／E环
呈顺式
3. 含有5个手性中心：
5R、6S、9R、13S、14R
12
第五节 镇痛药
理化性质——酸碱两性
弱酸性：吗啡结构中3位有酚羟基 碱性：17位的叔氮原子 因此，能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加
阿片受体
1亚型 调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点 控制呼吸抑制作用等 成瘾性小，镇痛作用也不明显 2亚型 1亚型 受体 2亚型 3亚型 镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用
喷他佐辛等
受体
2亚型 1亚型 受体 肽类 吗啡等
46
第五节 镇痛药
阿片受体模型——三点结合的受体模型
H H OH D B A OH C E O
的痛。
4级：明显痛。如被人打耳光，或者被热水烫了一下
引发一度烫伤。此等级以上影响睡眠。
5级：持续痛。如吃坏了东西导致的肠胃炎，或是一
头撞在门框上，此等级患者可能小声呻吟。
3
疼痛分级
第五节 镇痛药
6级：很痛。如被人殴打导致严重淤血，或者从两米高处跌
落导致骨折的情况、此等级患者可能会大声叫喊。
7级：非常痛。如产妇分娩比较顺利的情况，颈肩腰腿痛，
15
体内代谢
H N CH3 葡糖醛酸苷化 H N CH3
第五节 镇痛药
无活性代谢物
RO OH R=葡萄糖醛酸 O
HO
O
OH N-脱甲基 CYP450(O2 ) H N H
葡糖醛酸苷化 H N CH3
HO
O
第五节 镇痛药
吗啡结构的剖析
1. 天然：左旋吗啡(-)-morphine
2. 5个稠合环(A、B、C、 D、E)，B／C环呈顺式，
C／D环呈反式，C／E环
呈顺式
3. 含有5个手性中心：
5R、6S、9R、13S、14R
12
第五节 镇痛药
理化性质——酸碱两性
弱酸性：吗啡结构中3位有酚羟基 碱性：17位的叔氮原子 因此，能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加
阿片受体
1亚型 调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点 控制呼吸抑制作用等 成瘾性小，镇痛作用也不明显 2亚型 1亚型 受体 2亚型 3亚型 镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用
喷他佐辛等
受体
2亚型 1亚型 受体 肽类 吗啡等
46
第五节 镇痛药
阿片受体模型——三点结合的受体模型
H H OH D B A OH C E O
的痛。
4级：明显痛。如被人打耳光，或者被热水烫了一下
引发一度烫伤。此等级以上影响睡眠。
5级：持续痛。如吃坏了东西导致的肠胃炎，或是一
头撞在门框上，此等级患者可能小声呻吟。
3
疼痛分级
第五节 镇痛药
6级：很痛。如被人殴打导致严重淤血，或者从两米高处跌
落导致骨折的情况、此等级患者可能会大声叫喊。
7级：非常痛。如产妇分娩比较顺利的情况，颈肩腰腿痛，
15
体内代谢
H N CH3 葡糖醛酸苷化 H N CH3
第五节 镇痛药
无活性代谢物
RO OH R=葡萄糖醛酸 O
HO
O
OH N-脱甲基 CYP450(O2 ) H N H
葡糖醛酸苷化 H N CH3
HO
O
2019第二单元二相反应
2）硫醚或S-葡萄糖醛酸酸苷
含巯基的药物，可与葡萄糖醛酸基形成硫醚键。如用于治 疗成人甲状腺功能亢进药物丙基硫氧嘧啶
3）N-葡糖醛酸苷
对于N-糖苷的研究目前尚不深入广泛
抗乳腺癌药Tamoxifen : N-glucuronide may be partly responsible for its activity.（枸橼酸他莫昔芬片用于治疗乳腺癌。适用于治疗女性复发转 移乳腺癌，或用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。)
氨基酸 (以甘氨酸、谷氨酰胺最为常见，)
溴苯那敏的代谢
功效主治：丙胺类抗组胺药，镇静作用弱。用于皮肤粘 膜、过敏性疾病。
2.1.5 谷胱甘肽结合
谷胱甘肽是机体内重要的三肽物质, 保护细胞内多种亲 核基团物质如蛋白质、核酸还原状态,维持细胞稳定, 解除药物/毒物的毒性.
其结构为谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸
GST基因表达具有组织特异性，且在正常组织和癌组织中 有显著性差异，后者高水平表达，因此是肿瘤标记之一。 采用同工酶专属GSH类似物作为抑制剂调节GST活性，是 抗癌药的研发的一种思路。
作业：人体中的重要硒蛋白？
谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，主要存在 于胞液中。谷胱甘肽S-转移酶有多种形式，根据作用底物 不 同，至少可分为：
糖基的活化形式是UDP-GA, 通过亲核反应机制，与药 物或药物代谢中间体上的OH，COOH，NH2，SH等官能 基团发生缩合反应而形成糖苷键。
人体中发生葡萄糖醛酸基化的反应所占比例相当大，而葡 萄糖基化的药物主要是酚类和羧酸类物质，比例较小。催 化葡醛酸转移的酶称为UDP葡萄糖醛酰基转移酶（UDP glucoronosyl transferases，UGTs)。
葡萄糖醛酸课件
入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故 又称为混合功能氧化酶。
目录
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
苯胺
HO
NH 2
对氨基苯酚
2. 线粒体单胺氧化酶系
单胺氧化酶( monoamine MAO) 存在部位：线粒体内
oxidase,
催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛
RCH2NH2+O2+H2O2
• 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制
胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。
• 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
二、胆红素在肝中的转变
＊摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞
膜表面进入肝细胞
＊转运 在胞浆与配体蛋白结合
内质网
＊转化
❖ 部位：滑面内网质 ❖ 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄
第十七章
肝的生物化学
Biochemistry in Liver
概述
❖ 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)
＊原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物
质具有差异。
＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细 胞分为三条带： I 带 (门管周带 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间)
1. 初级胆汁酸的生成
﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中 ﹡原料：胆固醇
※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 ﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶
➢ 过程
胆固醇(27C) 7α-羟化酶
7α-羟化胆固 醇
结合型初级胆汁 酸
初级胆汁酸(24C)
2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环
目录
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
苯胺
HO
NH 2
对氨基苯酚
2. 线粒体单胺氧化酶系
单胺氧化酶( monoamine MAO) 存在部位：线粒体内
oxidase,
催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛
RCH2NH2+O2+H2O2
• 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制
胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。
• 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
二、胆红素在肝中的转变
＊摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞
膜表面进入肝细胞
＊转运 在胞浆与配体蛋白结合
内质网
＊转化
❖ 部位：滑面内网质 ❖ 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄
第十七章
肝的生物化学
Biochemistry in Liver
概述
❖ 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)
＊原因 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物
质具有差异。
＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细 胞分为三条带： I 带 (门管周带 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间)
1. 初级胆汁酸的生成
﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中 ﹡原料：胆固醇
※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 ﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶
➢ 过程
胆固醇(27C) 7α-羟化酶
7α-羟化胆固 醇
结合型初级胆汁 酸
初级胆汁酸(24C)
2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环
药物代谢结合反应
其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡 萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH
但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸
.
3
葡萄糖醛酸转移酶的辅助因子
.
虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
.
13
硫酸转移酶的辅助因子
.
14
硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白
这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3）
硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
.
5
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
6
几种药物的葡萄糖醛酸结合物
.
7
葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物
浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
.
12
硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上
硫酸酯化的辅助因子是PAPS
与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物
葡萄糖醛酸转移酶（ugts）诱导羧酸药物代谢激活的研究进展
葡萄糖醛酸转移酶(UGTs) 诱导羧酸药物代谢激活的研究进展谢彤, 梁艳, 郝海平, 谢林, 王广基*(中国药科大学药物代谢动力学重点实验室, 江苏南京210009)摘要: 含羧酸基团的药物可以通过葡萄糖醛酸转移酶的代谢转化, 形成亲电子活性的酰基葡萄糖醛酸苷活性中间代谢产物, 然后经过一系列的非酶或酶反应形成蛋白加合物或DNA加合物。
加合物的形成是含羧酸基团药物形成特异质反应和基因毒性的主要因素。
本文以该类药物的代谢激活为例, 阐述了酰基葡萄糖醛酸苷的化学活性、致毒机制、分布特征以及产生的毒性反应, 并探讨了研究现状和前景。
关键词: 羧酸药物; 葡萄糖醛酸转移酶; 酰基葡萄糖醛酸苷; 代谢激活中图分类号: R969 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 11-1193-07Advances in study of metabolic activation of carboxyl-acidcontaining drugs by UGTsXIE Tong, LIANG Y an, HAO Hai-ping, XIE Lin, WANG Guang-ji* (Key Lab of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)Abstract: The metabolic transformation of the drugs containing carboxylic acid groups can lead to the formation of acyl glucuronide metabolites through catalysis by glucuronosyltransferase, and produce pro-acyl glucuronide intermediate metabolites with electronic activity. Then, protein or DNA adducts appeared after a series of non-enzyme or enzyme reactions. These adducts would change the protein activity and potentially lead to idiosyncratic and genotoxicity. In this paper, we discussed the chemical activity, drug-induced mechanisms, distribution and toxicity resulting from this metabolic activation for these drugs, and stated the status and prospects of research in this field.Key words: carboxyl-acid containing drug; uridine diphosphoglucuronosyl transferase; acyl glucuronide; metabolic activation肝脏是药物生物转化的主要场所, 许多药物经肝脏代谢酶生物转化后, 水溶性增加、毒性降低, 从而易于排出体外, 但一些药物在体内经生物转化产生了活性的中间代谢物, 这些活性代谢物会激活原癌基因、改变体内的信号转导通路或与相应的组织蛋白、DNA结合形成加合物从而诱发癌症、造成肝肾损伤等。
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
– 甲氰咪胍、阿司匹林能抑制其活性。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Insufficiency
衰竭 Failure
4
损伤 病原 抗损伤
适应 损伤 修复
衰竭 死亡
*有些疾病的损伤只是功能 性的 *使这种状态维持在一个新 水平 *如何调整这种状态使之恢 复到正常水平将是新的较 难的课题
痊愈
康复
疾病的过程及转归
2018/10/27 5
（药理学）第一章 总论
药物drug---用以防治及诊断疾病的物质。凡能影响 机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质均属 于此范畴。 药理学---研究药物的学科之一。是一门为临床合理 理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
药 理 学
Pharmacology
2018/10/27
1
1炎症和低等动物的局部防御性反应的区 别点是什么。 2应激和应急区别，产生应激的关键因素 是什么。
3疾病的一般规律是什么。
2018/10/27
2
疾病发生发展的一般规律
Disease 损伤-----抗损伤
因---果交替转换
局部----整体的联系
2018/10/27 10
第二章 药物效应动力学
pharmacodynemics
Kinetic --- Science of the relation between the motion of bodies and the forces acting on them. 动力的，活动的，运动的 Dynamic ---Moral force that produces activity or change 动力的，动态的，机能上的
2018/10/27 9
Contents for lecture
1 General introduction 2 Pharmacodynemics 3 Pharmacokinetics 4 Influences of drug acted on 5 Introduction of efferent nervous system 6 Calcium channel blocker 7 Antiarrhythmic 8 Drug for congestive heart failure 9 Drug for atherosclerosis 10 Antihypertensive drugs 11 Drug for blood and hematopoiesis 13 Drug for intestinal system disorder 12 About herbal effecacy
12
*特异性（specificity)---指药物对机体组织细胞 或受体产生化学反应的专一性。 *多数药物通过化学反应产生药理效应，化学反 应的专一性决定了药物作用的特异性。这种专一 性又取决于药物的化学结构。
*这种由化学结构决定药物作用的特异的关系， 即为构效关系(structure-activity relationship)。
2018/10/27 8
药理效应 生理学
病理生理学
药效学 药代 动力学
药理学
体内过程
毒付作用
毒理学
药理学科的演变过程及其与毒理学的关系 Toxicology is that branch of pharmacology that deals with the undesirable effects of chemicals on living systems.
Drug
2018/10/27
3
Shock---DIC Ischiemia---reperfusion Hypoxia Inflammation Fever Stress Apoptosis Cellular signal transduction
心功能不全
呼吸功能不全
肝功能不全 肾功能不全
2018/10/27
2018/10/27
13
药物作用的选择性(selectivity)--药物对机体器官组织作用的广泛程度。 有些药物可影响机体的多种器官系统，影响多种 功能，有些药物只影响少数或某种功能，前者选 择性较低，后者则较高。
特异性强并不一定选择性高。 这主要决定于药物特异性作用于某一受体的分布 范围有关。如Atropine---M-receptor. M 受体分 布广泛。心脏，血管，平滑肌，腺体等均有分布， 因此，Atropine作用的选择性不高，但特异性强。
2018/10/27
14
心
Atropine
血管 平滑肌 腺体 选择性不高 药理效应广泛 易出现付作用
M-receptor
中枢
NE
心肌
选择性和特异性 均较高药理效应 明显药效强
*药物对机体的作用及作用原理 *药物在体内的过程，即机体对药物进行处理。
Pharmacology---the study of substances that interact with living systems through chemical processes, especially by binding to regulatory molecules and activating or inhibiting normal body processes.----Basic and clinical pharmacology
2018/10/27 6
任务--*阐明药物作用机制，提高疗效 *研究开发新药、发现药物新用途 *药物的安全性进行评价 *为探索细胞生理、生化及病理过程提供 实验资料。 方法---实验性质。
2018/10/27
7
学科分类： 1 按所使用技术分： *生化药理学 *细胞药理学 *分子药理学 *普通药理学 *遗传药理学 2按研究的组织系统和对象分： *神经药理学 *免疫药理学 *心血管药理学 *肿瘤药理学 *内分泌药理学 *遗传药理学 3按照研究工作特点分： 基础药理学 应用药理学 实验药理学 临床药理学
2018/10/27 11
第一节
药物的基本作用
一药物作用与药理效应
药物作用（action)---药物对机体细胞间的初始作用。具 有特异性
药理效应(effect)---药物作用后机体反应的表现。是机 体器官原有功能水平的改变。功能提高者称为兴奋或亢 进。功能降低者称为抑制或麻痹。
2018/10/27