2018ASCO结直肠癌新进展

结直肠癌中微卫星不稳定状态可预测免疫治疗效果微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50 次。

与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性（MSI）。

据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，MSI-H 与MSS的发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。

临床上已将MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。

正常情况下，当机体出现DNA复制错误时，错配修复蛋白会识别并清除错配碱基。

当肿瘤细胞中存在MMR 基因缺失（Mis-Match Repair deficiency， dMMR）时，肿瘤细胞就会失去对 DNA 复制中产生的错误的修复能力，会导致整个基因组不稳定和微卫星不稳定。

而当错配DNA无法被修复时，体内会出现很多蛋白质变异，进而被人体免疫调控细胞识别。

如果免疫功能正常，会将已经变异的细胞清除掉；当免疫功能下降、免疫监控能力受到损害时，就会产生肿瘤。

研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原就越多，自身免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。

但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了T细胞的杀伤作用。

未致敏的T细胞激活需要双信号系统调控：第一信号具有抗原特异性，第二信号不具有抗原特异性。

T细胞首先通过TCR（T细胞抗原受体）识别MHC-抗原肽获得抗原识别第一信号，再由共刺激分子提供的协同刺激信号-第二信号，T细胞才能被激活。

第二信号可有多方面来源，主要来自专职APC（抗原递呈细胞）表面的B7分子（配体）和T细胞上的CD28分子（受体）的结合。

专职APC可组成性地提供第一信号和第二信号，因此可以有效地激活未致敏的T细胞。

结直肠癌的新辅助化疗概述结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，手术治疗是其首选治疗方案，但多数病例就诊时已为进展期肿瘤。

因此20世纪80年代以来，术前新辅助化疗逐渐应用于临床，并表现出较好的疗效，加之新的化疗药物及分子靶向药物的应用，大大改善了结直肠癌患者的预后，为结直肠癌的治疗做出了重要贡献。

本文就结直肠癌新辅助化疗的研究进展做以综述。

标签：结直肠癌；新辅助化疗结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居常见肿瘤第3位，全球每年新发病例近1 20万，死亡人数达60万[1，2]。

据报道，有25%的结直肠癌患者就诊时已为中晚期，超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移。

尽管近年来结直肠癌的治疗得到长足发展，但是IIIC期及Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率仍不超过50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是指对结直肠癌患者在手术之前给予全身化疗，已作为结直肠癌的主要治疗手段之一。

1989年，Wilke[4]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌患者中的应用。

随着大规模的研究和临床应用，目前新辅助化疗已应用于多种肿瘤，并取得肯定疗效，成为综合治疗重要的组成部分。

1新辅助化疗的概念新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指针对局部晚期的结直肠癌患者或伴同时性肝转移的患者术前采用的治疗方法，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy）和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy）。

NC是其中最常用的一种，可以不同程度地减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期。

因此，近年来NC在结直肠癌中的应用已受到越来越多的重视。

2新辅助化疗的可行性新辅助化疗的作用原理：①减低肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变为可以切除，提高治愈性、手术切除率[5]；②控制微小及潜在的转移灶，减少术中播散及术后转移复发，清除肝内的微小转移灶[6]；③防止术后肿瘤血供改变以致影响化疗效果，效果优于术后；④可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散；⑤在化疗敏感性试验中，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，有利于术后化疗药物的选择，以指导制定术后治疗计划，并可协助判断预后[7]；⑥对于伴有肝转移的患者，使不可切除的患者变为可切除，并且减少肝脏的切除范围，最大限度的保留肝体积[8]。

结直肠癌筛查的最新技术与指南答题时限：60分钟结直肠癌筛查的最新技术与指南结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，临床上对其筛查的重要性越来越多地被认可。

早期发现结直肠癌可以帮助病患获得更早的治疗和更好的预后。

随着科技的发展，最新的技术和指南在结直肠癌筛查领域日益涌现，为我们提供了更多选择和准确性。

本文将介绍结直肠癌筛查的最新技术与指南。

一、光电内镜技术光电内镜技术是目前结直肠癌筛查领域的一项重要技术，它能够提供高清晰度的影像，帮助医生更准确地检测肠道内的病变。

光电内镜技术包括白光内窥镜（WLE）和窄带成像（NBI）两种主要类型。

白光内窥镜通过使用白色光源来观察肠道黏膜的细微变化，可以提供较为清晰的图像。

而窄带成像则利用窄带光源使得黏膜上的血管能够更好地显示出来，有助于观察黏膜细微的血管结构变化。

这两种光电内镜技术在结直肠癌筛查中常常相互结合使用，从而提高了筛查的敏感性和特异性。

二、结直肠癌筛查指南针对结直肠癌筛查，国际上有着一些权威的指南，它们基于大量的研究和实践经验，并提供了对筛查程序的具体建议。

以下是一些主要的指南：1.美国结肠癌学会（ASCO）和美国癌症学会（ACS）结直肠癌筛查指南这些指南鼓励45岁以上的成年人进行结直肠癌筛查。

常用的筛查方法包括光电内镜、隐血检测和结肠镜检查。

对于高风险个体或家族史的人群，指南建议更早开始筛查并增加筛查频率。

2.欧洲结肠癌研究组（ECCG）结直肠癌筛查指南该指南推荐50岁以上的成年人进行结直肠癌筛查。

筛查方法主要包括光电内镜和粪便隐血检查，其中光电内镜可选择白光内窥镜、窄带成像或染色内窥镜。

3.亚洲结直肠癌网络（ACRN）结直肠癌筛查指南ACRN指南建议50岁以上的成年人进行结直肠癌筛查，其中包括光电内镜、粪便隐血检查和结肠镜检查。

此外，指南还特别强调了食管胃十二指肠反流病与结直肠癌之间的关联，提醒医生在筛查过程中注意相关病史调查和评估。

这些结直肠癌筛查指南的发布有助于医生和公众更好地理解筛查的重要性，同时也帮助他们在实践中进行决策和操作。

12023年ASCO会议国产新药进展更新报告ASCO 年会中国创新持续增加⏹美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，拥有来自100多个国家超过40000名会员。

ASCO 年会固定在每年6月初于芝加哥举行，是肿瘤领域最重要的学术会议。

⏹从2011年开始，中国肿瘤学术研究逐渐登上ASCO 舞台。

自2021年以来，ASCO 年会上每年都有18-19项口头报告来自于国内学者。

ASCO2023年会上有19项国产口头报告，以“China”为关键字搜索每年ASCO 的摘要，也可以看出中国创新药产业的迅速发展趋势。

ASCO2023年会上，大部分中国创新药企将进行口头报告和壁报讨论，部分重磅靶点新药的进展有望给相应公司带来价值跃迁，建议重点关注。

┃ASCO 年会中国学者口头报告数量（个）┃ASCO 摘要China 关键字数量（个）51015202011201220132014201520162017201820192020202120222023501001502002503003504002015201620172018201920202021202220232公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Oral百利天恒BL-B01D1EGFR×HER3 ADC NSCLC（EGFRm）；NSCLC (EGFRwt)；SCLC；NPC；HNSCCI34；42；7；24；1361.8；40.5；14.3；45.8；7.7科伦药业KL590586RET RET突变实体瘤I6964百济神州Zanidatamab HER2双抗经治HER2扩增BTC IIb8041恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII淋巴瘤和实体瘤I联合SHR25542657.7迪哲医药Golidocitinib JAK1R/R 外周T细胞瘤关键3543.8迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR ex20insNSCLC关键9760.8亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R MM I2993.138Poster & Publication only百利天恒SI-B001EGFR×HER3无驱动基因突变NSCLCII联合PBC；联合多西他赛；48；2231.3；45.5百利天恒SI-B001EGFR×HER3头颈鳞癌II PD-1+PBC进展；多西他赛经治或未经治9；14；822.2；64.3；12.5百利天恒SI-B003PD-1/CTLA-4实体瘤I5616.1 3.7科伦药业SKB-264TROP2 ADC NSCLC II EGFR野生型；突变型19；2026；60 5.3；11.1贝达药业BPI-16350CDK4/6HR+/HER2-mBC I单药；联合氟维司群24；43 4.2；60.5康宁杰瑞KN026+KN046HER2双抗+PD-L1/CTLA-4HER2+实体瘤II2653.8 5.6科济药业CT0180GPC3 scFv-CD3ε T晚期肝细胞癌I728.611.6首药控股SY-5007RET RET实体瘤I5062首药控股SY-3505ALK ALK+ NSCLC I/II8234.2公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only百济神州BGB-11417BCL-2成熟B细胞瘤I3935.9百济神州LBL-007LAG3晚期黑色素瘤I联合特瑞普利单抗±阿昔替尼55；1123.6；45.4 5.7；5.5百济神州Zanidatamab HER2双抗1L HER2+BC Ib/II 联合多西他赛3390.9百济神州BGB-A445OX40实体瘤I±替雷丽珠单抗50；304；23百济神州ociperlimab TIGIT GC/GEJC Ib联合替雷丽珠单抗+化疗5950.8和黄医药HMPL-453FGFR胆管癌II12；1331.8；50 5.7；NR恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII宫颈癌Ib/III 联合铂类化疗+贝伐珠3177.4信达生物IBI351KRAS G12C结直肠癌I4047.5信达生物IBI110LAG31L HER2-胃癌Ib1788.212.9NR信达生物IBI110LAG31L肝细胞癌联合信迪利单抗+仑伐替尼2729.6信达生物IBI939TIGIT NSCLC联合信迪利单抗vs 信迪利单抗28 vs 1413.2信达生物/驯鹿生物CT103A BCMA CAR-T R/R MM Ib/II8198.8亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53黑色素瘤II联合K药2623.1亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53恶性周边神经腱鞘瘤II1753亚盛医药APG-2449FAK/ALK NSCLC I3170.6泽璟制药ZG19018KRAS G12C实体瘤1216.7再鼎医药ZL-1211CLDN18.2实体瘤I/II966.70%康方生物AK112PD-1/VEGF1L无驱动基因突变NSCLC II联合化疗SCC 63；75；55non-SCC 72艾力斯furmonertinib EGFR EGFR ex20ins NSCLC2070公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only嘉和生物GB263T EGFR/c-MET三抗EGFRm NSCLC I/II50嘉和生物lerociclib CDK4/6HR+/HER2-mBC III联合氟维司群vs 氟维司群137 vs 13811.07 vs 5.49迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20初治EGFR ex20ins NSCLC2673.1迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR TKI治疗失败NSCLC3221.9君实生物tifcemalimab BTLA ES-SCLC I/II联合特瑞普利单抗3826.3翰森制药HS-10241c-MET EGFRm NSCLC Ib联合阿美替尼2254.5翰森制药HS-20093B7H3 ADC实体瘤I4035和铂医药HBM4003CTLA-4肝细胞癌Ib联合特瑞普利单抗16；1246.7；9.1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+实体瘤II联合PD-1/PD-L1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+尿路上皮癌Ib/II联合特瑞普利单抗4173.2石药集团ALMB-0168GJA1骨肉瘤I1315.4石药集团SYSA1801CLDN18.2 ADC GC I1747.1亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R B-NHL I9100益方生物D-1553KRAS G12C结直肠癌I/II2420.87.62创胜集团TST001CLDN18.21L G/GEJC I/IIa联合CAPOX4067.5康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2实体瘤I3613.9康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2食管鳞癌II2429映恩生物DB-1303HER2 ADC实体瘤I/IIa5244.2诗健生物ESG401TROP2 ADC实体瘤I1136同宜医药CBP-1018PSMA/FRα ADC实体瘤I1007.2同宜医药CBP-1008TRPV6/FRα ADC实体瘤I8225.6赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药；联合卡培他滨+曲妥珠21；1950；78.9赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药714.3百利天恒：BL-B01D1临床I期数据更新⏹BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR×HER3双抗ADC药物，单药已开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，已有涉及12种不同肿瘤类型的200余例受试者入组，已完成3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键注册临床研究的沟通交流申请的递交。

最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。

2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据报告显示，结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。

复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方向进行展望。

原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。

HER2与EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。

因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。

01、结直肠癌HER2的检测应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。

既往文献报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。

2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。

因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17 ≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。