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COIN研究的结论
• >80% 患者检测了KRAS, NRAS 和BRAF
– 43% KRAS 突变; 4% NRAS 突变; 8% BRAF突变
• 奥沙利铂化疗基础上加用西妥昔:
– 所有人群
• 增加了非血液学毒性 • OS 或 PFS
– KRAS野生型患者
• 增加了非血液学毒性 • OS无变化 (最初终点) , PFS无变化 • 增加了有效率
21.7 49 8.3
0.63 HR: 1.07 (0.81-1.32)
0.51
OR: 0.89
0.51 OR: 1.23 (0.66- 2.32)
J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
无进展生存时间
Patients at risk
Follow-up median (range), months
目的：西妥C昔O联IN合q奥u沙es利ti铂on为1基础的化疗
能否改善总生存？
• 主要终点：总生存时间 – KRAS： 12,13 和 61 位点无突变的患者
• 次要终点 – KRAS 突变以及其他所有患者的总生存 – 无进展生存 – 有效率 – 生活质量 – 健康经济评估
KRAS 野生型患者的OS (最初分析)和PFS
1.00
0.75
0.50
Survival
0.25
Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux)
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
N patients at risk:
A 367 316 250 154
83
44
19
1
B 362 306 238 149
80
42
17
3
Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux)
0
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
367 245
92
41
18
11
6
1
361 249 103
42
22
9
6
0
无疾病进展:KRAS, NRAS, BRAF突变
1.00
0.75
野生型
Median PFS: mo 2-year PFS rates
Arm A 8.8 10.2%
Arm B 9.2 10.8%
Diff. +0.43 +0.55%
HR = 0.922 95% CI = (0.80, 1.07)0.36
Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux)
突变型
Median PFS: mo 2-year PFS rates
西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗 治疗晚期大肠癌
Maughan TS, Adams RA, Smith C, Seymour M, Wilson R, Meade A, Fisher D, Madi A, Cheadle J, Kaplan R
on behalf of the MRC COIN Trial Investigators
无进展生存
Median PFS: mo 2-year survival rates
Arm A 8.6
8.83%
Arm B 8.6
9.55%
Diff. +0.07 +0.72%
HR point estimate = 0.959 95% CI = (0.84, 1.09) Χ2 = 0.27; p = 0.60
NCRI Colorectal Clinical Studies Group
试验设计
既往未曾治疗的 随机 mCRC (n= 1630)
XELOX 或 FOLFOX
XELOX 或 FOLFOX +
西妥昔单抗
66% XELOX; 34% FOLFOX
入组1630位患者，1316位患者进行KRAS检测， 729位KRAS野生型
15%
17%
12%
B组 n 281 20% 534 26%
381 30%
153 16%
P-值
B比A
vs OxMdG, B组
P=0.005 P<0.001
P=0.030
P<0.001 P=0.25
P=0.002 P=0.41
因为消化道的毒性，B 组的卡培他滨剂量从 1000降低到 850 mg/m2 。
ASCO精选 （2010)
复旦大学附属 肿瘤医院
李进
晚期大肠癌靶向治疗新进展
1. MACRO:贝伐珠单抗维持治疗一线治疗晚期 大肠癌
2. COIN:西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗 治疗晚期大肠癌
MACRO研究 XELOX 联合贝伐珠单抗后继续化疗与贝伐 珠单抗维持治疗的随机对照III 期临床研究
PFS:三个临床研究的比较
KRAS 基因野生型患者
Hazard ratio (95% CI)
滴注 5-FU
CRYSTAL (n=666) OPUS (n=179)
COIN OxMdG (n=244)
0.70 (0.56–0.87) 0.57 (0.38–0.86) 0.77 (0.59–1.01)
0.25
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
Time (months)
No at risk
Arm A 289 200
75
35
18
11
6
1
340
204
61
24
7
2
1
0
Arm B 292 220
94
37
19
8
5
0
366
200
59
21
8
4
2
0
N randomised Overall Response Rate at 12 weeks Odds ratio (B vs A)
J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
研究目的
通过贝伐珠的维持治疗，降低化疗 毒性，同时保持同样的治疗效果。
确认的有效率 (RECIST)
Patients %
Odds ratio (95% CI) = 0.89 (0.62-1.27)
46 %
21.1 (0-40)
20.4 (0-38)
总生存时间
Patients at risk
Follow-up median (range), months
21.1 (0-40)
20.4 (0-38)
MACRO 研究：安全性
不良事件, % ¾ 级腹泻 手足综合症 神经毒性
A组 (n=239)
11
12
24
J. Tabernero E. Aranda, A. Gomez, B. Massutí, J. Sastre, A. Abad, M. Valladares, F. Rivera, MªJ. Safont, E. Diaz-Rubio
On behalf of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD)
0.50
0.25
0.25
0.00
0.00
0
6
12 18 24 30 36 42 48
0
6
12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
时间 (月)
生存估计
消化道毒性的增加导致了 卡培他滨的减量
所有患者报告的三级以上的腹泻
OxMdG Xelox: 所有患者
减量前 减量后
A组 n
279
11%
536
1.00 0.81
(0.80, (0.62,
11..2066))P=0.222
0.73 1.07
(0.55, (0.86,
01..9373))P=0.036
1.02 0.72
(0.82, (0.53,
10..2968))P=0.103
0.88 1.05
(0.72, (0.75,
11..4068P))=0.411
COIN研究的结论（2）
• 亚组分析发现，西妥昔联合奥沙利铂在下列情 况对患者有益：
– KRAS 野生型, – 较少的转移病灶 (0/1 个转移病灶), – 静脉持续滴注5-FU
• KRAS, BRAF 和 NRAS 的突变是独立于西妥 昔单抗的预后因素。
谢 谢！
OR=1.44 P=0.015
OR=0.97 P=0.877
51% 53% OR=1.08 P=0.428
57% 64% OR=1.35 P=0.049
46% 43% OR=0.88 P=0.449
预设的亚组分析（野生型患者的PFS）
亚组
数量
所有患者
581
性别 年龄
男
408
女
173
<=65岁 338 >65岁 243
转移病灶 0/1
230
2+
351
治疗方案 Xelox
391
OxMdG 190
