原料药中杂质研究基本思路及控制方法

原料药杂质研究思路和方法咱就说这原料药杂质研究啊，那可真是个大学问呢！就好像咱过日子，家里边儿总会有些边边角角的小零碎要收拾。

这原料药里的杂质不就是那些小零碎嘛！你想想看，原料药那可是要做成药去治病救人的呀。

要是杂质没研究清楚，那不就跟做饭盐放多了或者放少了一样，那做出来的药能靠谱吗？咱可不能让病人吃了不靠谱的药呀，那不是害人嘛！研究这原料药杂质，首先咱得搞清楚都有啥杂质。

这就好比你去一个新地方，得先知道那地方都有啥人啥景儿。

咱得用各种办法，把那些隐藏起来的杂质都给揪出来。

这可不是件容易事儿啊，得细心再细心。

然后呢，还得搞清楚这些杂质是咋来的。

是生产过程中不小心混进去的呀，还是原料药自己就带着的呀。

这就像你家里的灰尘，你得知道是从窗户缝里进来的，还是你自己从外面带回来的。

只有知道了来源，才能想办法去解决呀。

再说说这杂质的量，多了少了都不行。

就跟做菜放调料一样，多一点太咸，少一点没味。

咱得精确地去测量，看看这杂质到底有多少，是不是在安全范围内。

还有啊，这些杂质对原料药的性质和药效有没有影响呢？这可太重要啦！要是有影响，那可不得了，得赶紧想办法解决掉。

不然这药做出来，效果不好，那不就白瞎了嘛。

咱研究杂质的时候，就像是个侦探，一点点去寻找线索，去解开谜团。

有时候可能会遇到很难搞的杂质，就跟遇到一个狡猾的小偷一样，得费好大的劲儿才能抓住它。

你说要是不重视这原料药杂质研究，那后果得多严重啊！咱不能拿病人的生命开玩笑呀。

所以啊，咱得好好对待这个事儿，认真研究，把杂质都搞清楚，让原料药干干净净的，做出的药才能让人放心。

总之，原料药杂质研究可不是闹着玩的，这是关乎人命的大事儿。

咱得认真对待，不能马虎。

只有这样，咱才能做出安全有效的药，让病人能快快好起来呀！这就是我对原料药杂质研究的看法，大家觉得呢？。

药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。

在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。

本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。

化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。

强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。

本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。

早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。

早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。

随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。

一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。

Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。

药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。

对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。

原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。

在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。

商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。

某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。

但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。

EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。

针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。

美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。

修订历程详见下表2。

（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。

药品杂质解决方案
《药品杂质解决方案》
药品杂质是指不应存在于药品中的物质，它可能是在生产过程中引入的，也可能是由于贮存、分装或运输时产生的。

这些杂质可能对药品的稳定性和安全性产生影响，因此解决药品杂质问题是制药行业中的一项重要任务。

针对药品杂质问题，制药企业通常采取一系列解决方案。

首先，企业应加强对原材料的质量控制，选择质量稳定、纯度高的原材料，并严格控制原材料的采购、存储和使用。

其次，在生产过程中，企业应严格执行GMP标准，确保生产设备和生产环
境的清洁和卫生，并加强对生产过程的监控和控制，避免杂质的产生和传播。

此外，企业应建立完善的质量管理体系，包括对生产过程和成品药品的检验、测试和验证，确保产品符合质量标准。

除了在生产过程中加强质量控制外，企业还可以采取一些物理或化学方法，如过滤、结晶、萃取、析出等，去除药品中的杂质。

此外，企业还可以对药品进行加工改性，提高产品的稳定性和纯度，减少杂质的产生和残留。

在解决药品杂质问题的同时，制药企业还应关注环境保护和安全生产，采取相应的措施，避免药品生产过程中产生或排放有害杂质，确保药品的质量和安全。

综上所述，解决药品杂质问题是制药企业的一项重要任务，需
要企业加强质量管理、加强生产过程控制、采取物理、化学方法和加工改性等措施，以确保药品的质量和安全。

同时，企业还应关注环境保护和安全生产，实现可持续发展。

【要点解析】原料药中杂质分析技巧杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。

杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。

本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。

一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。

二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。

有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。

（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。

原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。

对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。

（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。

强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。

强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。

药物中杂质的基本原理
药物中杂质的基本原理是指在药物制备过程中，由于原材料、工艺条件或环境等因素的影响，可能会引入一些与所需药物成分无关的物质。

这些杂质可能是化学物质、微生物、残留溶剂或其他不应存在于药物中的物质。

药物中杂质的存在可能会对药物的质量、效力和安全性产生不良影响，因此对药物中杂质的控制非常重要。

以下是几种常见的药物中杂质及其形成原理：
1. 有机杂质：有机杂质指的是在药物中存在的非药物有机化合物，例如杂质成分、反应副产物或降解产物等。

这些有机杂质可能是由于原材料的污染、不完全反应、氧化、热解等原因产生的。

控制有机杂质的形成可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料和适当的存储条件等方式来实现。

2. 无机杂质：无机杂质是指在药物中存在的非药物无机物质，如重金属、无机盐等。

这些无机杂质可能来源于原材料的污染、催化剂的残留、水源的质量等。

控制无机杂质的形成可以通过选择纯净的原材料、合适的生产设备和工艺以及进行严格的无菌水处理等方法来实现。

3. 微生物杂质：微生物杂质是指在药物中存在的与微生物相关的物质，如细菌、真菌、病毒等。

微生物杂质的存在可能会导致药物的变质、降解，甚至引发感染。

控制微生物杂质的形成可以通过选择密封、无菌的生产环境和设备，严格执行GMP
规范，对原材料和成品进行微生物检测和控制等方式来实现。

综上所述，药物中杂质的形成原理复杂多样，但可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料、合适的环境条件以及进行严格的质量控制来降低杂质含量，确保药物的质量和安全性。

原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。

目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。

1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。

其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。

无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。

残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。

对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。

而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。

由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。

下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。

追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。

我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考
张哲峰
【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2010(007)018
【摘要】目的:分析探讨化学药物杂质研究的基本思路与杂质限度确定的一般原则.方法:通过分析我国药物研发中杂质研究现状和国际上杂质研究发展趋势,阐述杂质研究的目的、内容及其一般过程,探讨其基本规律和相关要素.结果:杂质研究是药品研发中风险控制意识的重要体现,药品中的杂质是否能被全面准确地控制,直接关系到药品的质量可控与安全性.结论:通过选择合适的分析方法,准确分辨与定量杂质,综合药学、毒理学及临床研究的结果,确定杂质的合理限度,通过对起始原料、原料药辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施,将杂质控制在安全合理的范围内,正是杂质研究的最终目的.【总页数】8页(P12-19)
【作者】张哲峰
【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038
【正文语种】中文
【中图分类】R917
【相关文献】
1.创新药物研发中生物学关键问题的思考——中国医学科学院药物研究所杜冠华副所长谈创新药物研发 [J], 刘晓琳
2.浅析我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考 [J], 陈刚;章蔷
3.基于知识图谱和专利地图的我国抗肝癌药物研发态势研究 [J], 许吉
4.抗抑郁药物研发和临床应用中的哲学思考 [J], 汪昕;方可;陈星星;韩引秀;葛金芳
5.我国农业迈入21世纪面临的挑战与改革——纪念十一届三中全会召开20周年的思考 [J], 尹纪燕
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依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案依折麦布,英文名Ezetimibe,化学名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,属于单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂,一般与他汀类联用,用于高血脂症的治疗。

吉林博大伟业制药根据市场发展需要本着制药惠民的宗旨,开展了依折麦布仿制药的研发生产工作,本文着重介绍了依折麦布原料药生产工艺中杂质研究及控制。

纵观国内外文献报道的多种依折麦布合成路线,都存在一些缺点,我们根据现有文献方法,结合自身实验及生产条件,并规避了某些专利限制,设计出了一条合理的工艺合成路线。

由于依折麦布原料药在国内外药典均未有记载,所以我们根据国家进出口药品注册标准及相关文献报道,制订了企业内部依折麦布有关物质检测方法,可准确测定依折麦布有机杂质。

对本公司生产的连续十批依折麦布样品进行检测,初步了依折麦布原料药中杂质的概况。

确定依折麦布原料药中存在6种主要杂质,含量均大于0.10%的规定杂质限量,且都源于生产工序中。

利用闪式柱、半制备薄层板、半制备HPLC仪对这6种杂质分别进行分离与富集,得到含量较高的杂质提取品。

通过多种检测手段初步确定杂质结构,根据已有结构式对6种杂质进行合成制备,并通过与提取品进行熔点、NMR、MS等检测结果的对比确认杂质结构。

确定了 6种杂质分别为依折麦布开环杂质、脱氟杂质、碱化杂质、依折酮杂质、中间体YZ-7残留杂质和脱醇杂质,进而通过杂质产生机理研究及验证实验确定了这6种杂质产生的机理,发现6种杂质均来自最后两步的脱硅烷保护和脱苄基保护生产工艺中。

因此,我们对生产中最后两步工艺进行了优化。

根据依折麦布有机杂质的分析结果通过单因素实验和多因素正交实验对生产流程中各因素条件进行摸索调整。

通过与原工艺条件产品中杂质含量进行对比,发现工艺优化后依折麦布原料药产率稳定,主要杂质含量显著降低,也没有新杂质产生,提高了该产品的质量。

药品研发如何确定杂质限度国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙在药品研发中，如何证实药品安全有效应该是研发人员始终关注的问题；而药品质量的稳定可控又是保证其安全有效的前提与基础。

如果一个药品的质量不能达到稳定与可控，在使用时这一药品就不可能始终安全、有效，也就不能被批准上市。

保证药品质量稳定可控，药品的纯度是一个重点。

如何确定杂质的限度是药学研究人员与审评人员不能回避的关键问题，该限度的制订是否科学、合理，直接关系到药品的安全性与质量。

药品在临床使用中产生的不良反应除与该药品本身的药理活性有关外，也有一部分与药品中所混入的其它杂质有关。

例如，通过我国药学科技工作者数十年的努力，基本上确定青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以在研发过程中一定要对药品中的杂质进行全面研究，并将杂质完全准确地控制在一个合理的范围之内。

尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。

从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。

◆杂质的分类药品中的杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质，这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质，主要包括：降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。

由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系，所以通常称之为有关物质。

无机杂质是指在药品的生产过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。

某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。

但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。

EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。

针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。

美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。

修订历程详见下表2。

（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。

中国药典原料药杂质控制要求一、杂质限度确定根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。

中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。

在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。

二、杂质名称和结构确证对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。

杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。

三、杂质检验方法根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。

常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。

对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。

四、杂质标定对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。

标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。

标定结果可用于计算杂质的总含量。

五、杂质谱分析对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。

杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。

六、杂质总含量控制对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。

根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。

生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。

七、杂质风险评估对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。

风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。

根据评估结果制定相应的控制措施。

八、杂质控制标准制定根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。

控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。

同时，应定期对控制标准进行审查和更新。

九、生产过程杂质监控在原料药的生产过程中，应对杂质进行监控，及时发现和解决潜在的杂质问题。

监控方法可根据生产工艺和质量控制要求选择，如在线检测、过程控制等。

对于发现的异常情况，应及时采取措施加以处理。