基因毒性杂质限度指南

20060628 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006基因毒性杂质限度指南（中英文对照）London, 28 June 2006CPMP/SWP/5199/02EMEA/CHMP/QWP/251344/2006TABLE OF CONTENTS 目录EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要 (3)1. INTRODUCTION 介绍 (3)2. SCOPE 范围 (3)3. LEGAL BASIS法律依据 (3)4. TOXICOLOGICAL BACKGROUND 毒理学背景 (4)5. RECOMMENDATIONS 建议 (4)5.1 Genotoxic Compounds With Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism具有充分证据证明其阈值相关机理的基因毒性化合物 (4)5.2 Genotoxic Compounds Without Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism不具备充分证据支持其阈值相关机理的基因毒性化合物 (5)5.2.1 Pharmaceutical Assessment药学评价 (5)5.2.2 Toxicological Assessment毒理学评价 (5)5.2.3 Application of a Threshold of Toxicological Concern 毒理学担忧阈值应用 (5)5.3 Decision Tree for Assessment of Acceptability of Genotoxic Impurities基因毒性杂质可接受性评价决策树 (7)REFERENCES. 参考文献 (8)EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要The toxicological assessment of genotoxic impurities and the determination of acceptable limits for such impurities in active substances is a difficult issue and not addressed in sufficient detail in the existing ICH Q3X guidances. The data set usually available for genotoxic impurities is quite variable and is the main factor that dictates the process used for the assessment of acceptable limits. In the absence of data usually needed for the application of one of the established risk assessment methods, i.e. data from carcinogenicity long-term studies or data providing evidence for a threshold mechanism of genotoxicity, implementation of a generally applicable approach as defined by the Threshold of Toxicological Concern (TTC) is proposed. A TTC value of 1.5 μg/day intake of a genotoxic impurity is considered to be associated with an acceptable risk (excess cancerrisk of <1 in 100,000 over a lifetime) for most pharmaceuticals. From this threshold value, a permitted level in the active substance can be calculated based on the expected daily dose. Higher limits may be justified under certain conditions such as short-term exposure periods.基因毒性杂质的毒理学评估和这些杂质在活性药物中的可接受标准的测定是一件困难的事情，并且在现有的ICH Q3X指南中也没有详细的规定。

EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答2010-9-23背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行相关内容统一和说明。

问答Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。

请问什么是“重要原因”？A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。

如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？A3回答：i）是的。

EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答2010-9-23背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行相关内容统一和说明。

问答Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。

请问什么是“重要原因”？A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。

如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？A3回答：i）是的。

EMA 关于基因毒性杂质限度指南的问答2010-9-23背景:本问答文件的目的是对 2006 年出版的基因毒性杂质限度指南( EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 )进行相关内容统一和说明。

问答Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”(cause-for-concern )。

请问什么是“重要原因”？A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP 药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值 (threshold of toxicological concern,TTC) ，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质( mutagenic impurity )。

如果已知其诱变杂质的水平低于 TTC (TTC 是一个非常保守的值)，为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在 1ppm 左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值 (相当于临床剂量≤1.5微克 /天)，就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N - 亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

Q3 ：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”(structural alerts )时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i )如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验( Ames)结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii )“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii )假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于 TTC ，不进行常规检测是否可以接受？A3 回答：i)是的。

EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答2010-9-23背景：本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)进行相关内容统一和说明。

问答Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因"（cause—for—concern）。

请问什么是“重要原因"？A1:如果原料药的生产过程基本上没有改变,就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是,如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern,TTC），也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质(mutagenic impurity）.如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做.除非它具有一个高度关注的风险结构:如N —亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”(structural alerts）时,应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”.i）如果一个杂质能诱发“警示结构”,该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构",但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC,不进行常规检测是否可以接受？A3回答：i）是的。

20060628 EMEA/CHMP/QWP/251344/2006基因毒性杂质限度指南（中英文对照）London, 28 June 2006CPMP/SWP/5199/02EMEA/CHMP/QWP/251344/2006TABLE OF CONTENTS 目录EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要 (3)1. INTRODUCTION 介绍 (3)2. SCOPE 范围 (3)3. LEGAL BASIS法律依据 (3)4. TOXICOLOGICAL BACKGROUND 毒理学背景 (4)5. RECOMMENDATIONS 建议 (4)5.1 Genotoxic Compounds With Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism具有充分证据证明其阈值相关机理的基因毒性化合物 (4)5.2 Genotoxic Compounds Without Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism不具备充分证据支持其阈值相关机理的基因毒性化合物 (5)5.2.1 Pharmaceutical Assessment药学评价 (5)5.2.2 Toxicological Assessment毒理学评价 (5)5.2.3 Application of a Threshold of Toxicological Concern 毒理学担忧阈值应用 (5)5.3 Decision Tree for Assessment of Acceptability of Genotoxic Impurities基因毒性杂质可接受性评价决策树 (7)REFERENCES. 参考文献 (8)EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要The toxicological assessment of genotoxic impurities and the determination of acceptable limits for such impurities in active substances is a difficult issue and not addressed in sufficient detail in the existing ICH Q3X guidances. The data set usually available for genotoxic impurities is quite variable and is the main factor that dictates the process used for the assessment of acceptable limits. In the absence of data usually needed for the application of one of the established risk assessment methods, i.e. data from carcinogenicity long-term studies or data providing evidence for a threshold mechanism of genotoxicity, implementation of a generally applicable approach as defined by the Threshold of Toxicological Concern (TTC) is proposed. A TTC value of 1.5 μg/day intake of a genotoxic impurity is considered to be associated with an acceptable risk (excess cancerrisk of <1 in 100,000 over a lifetime) for most pharmaceuticals. From this threshold value, a permitted level in the active substance can be calculated based on the expected daily dose. Higher limits may be justified under certain conditions such as short-term exposure periods.基因毒性杂质的毒理学评估和这些杂质在活性药物中的可接受标准的测定是一件困难的事情，并且在现有的ICH Q3X指南中也没有详细的规定。

欧盟医药管理局（EMA）发布了《基因毒性杂质限度指引》问答。

目的是对《基因毒性杂质限制指引》（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行统一与说明，共有9个问答，具体内容如下：问题1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。

请问什么是“重要原因”？回答：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

问题2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。

如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm 左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？回答：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

问题3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？回答：i）是的。

EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答2010-9-23背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行相关内容统一和说明。

问答Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。

请问什么是“重要原因”？A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。

但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。

如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。

除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。

Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。

i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？A3回答：i）是的。

EMEA/CHMP/QWP/251344/2006基因毒性杂质限度指南（中英文对照）London, 28 June 2006CPMP/SWP/5199/02EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products欧洲共同体药物评审委员会(EMEA)COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE人用药品委员会(CHMP)GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES基因毒性杂质限度指南June 2002-October 2002 DESCUSSION IN THE SAFETY WORKINGPARTY安全工作组之内的讨论December 2002TRANSMISSION TO CPMPCPMP传递December 2002RELEASE FOR CONSULTATION专家讨论DEADLINE FOR COMMENTSMarch 2003建议收集最后期限DISCUSSION IN THE SAFETY WORKING June 2003-February 2004PARTY AND QUALITY WORKING PARTY安全工作组和质量工作组之间的讨论TRANSMISSION TO CPMP转移给CPMPMarch 2004RE-RELEASE FOR CONSULTATION再次放行给顾问团June 2004DEADLINE FOR COMMENTS收集意见的最后期限December 2004DISCUSSION IN THE SAFETY WORKINGPARTY AND QUALITY WORKING PARTY安全工作组和质量工作组之间的讨论February 2005-May 2006ADOPTION BY CHMP被CHMP采用28 June 2006DATE FOR COMING INTO EFFECT生效日期01January 2007KEYWORDS 关键词Impurities; Genotoxicity; Threshold of toxicological concern (TTC); Structure activity relationship (SAR)GUIDLINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES基因毒性杂质限度指南TABLE OF CONTENTS 目录EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要 (3)1. INTRODUCTION 介绍 (3)2. SCOPE 范围 (3)3. LEGAL BASIS法律依据 (3)4. TOXICOLOGICAL BACKGROUND 毒理学背景 (4)5. RECOMMENDATIONS 建议 (4)Genotoxic Compounds With Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism 具有充分证据证明其阈值相关机理的基因毒性化合物 (4)Genotoxic Compounds Without Sufficient Evidence for a Threshold-Related Mechanism 不具备充分证据支持其阈值相关机理的基因毒性化合物 (5)Pharmaceutical Assessment药学评价 (5)Toxicological Assessment毒理学评价 (5)Application of a Threshold of Toxicological Concern 毒理学担忧阈值应用 (5)Decision Tree for Assessment of Acceptability of Genotoxic Impurities基因毒性杂质可接受性评价决策树 (7)REFERENCES. 参考文献 (8)EXECUTIVE SUMMARY 内容摘要The toxicological assessment of genotoxic impurities and the determination of acceptable limits for such impurities in active substances is a difficult issue and not addressed in sufficient detail in the existing ICH Q3X guidances. The data set usually available for genotoxic impurities is quite variable and is the main factor that dictates the process used for the assessment of acceptable limits. In the absence of data usually needed for the application of one of the established risk assessment methods, . data from carcinogenicity long-term studies or data providing evidence for a threshold mechanism of genotoxicity, implementation of a generally applicable approach as defined by the Threshold of Toxicological Concern (TTC) is proposed. A TTC value of μg/day intake of a genotoxic impurity is considered to be associated with an acceptable risk (excess cancerrisk of <1 in 100,000 over a lifetime) for most pharmaceuticals. From this threshold value, a permitted level in the active substance can be calculated based on the expected daily dose. Higher limits may be justified under certain conditions such as short-term exposure periods.基因毒性杂质的毒理学评估和这些杂质在活性药物中的可接受标准的测定是一件困难的事情，并且在现有的ICH Q3X指南中也没有详细的规定。

2016-11-27字体大小：基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍【基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍】遗传毒性杂质控制指南PhRMA 意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理 (2006)EMA：遗传毒性杂质限度指南EMA 安全工作组 (SWP)：关于遗传毒性杂质限量指南的问答FDA 行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法 (2008)。

ICH M7：诱变性杂质评估和控制遗传毒性试验指南ICH S2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释EMA：草药物质/制剂遗传毒性评估指南 (2008)遗传毒性和致癌性物质的风险评估欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径 (2009)EMA ：2006 年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自 2007 年 1 月 1 日起正式实施。

该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。

弥补了 ICH Q3 不足。

引入了毒理学关注阈值 (TTC) 的概念及其取值。

提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树。

FDA ：2008 年 12 月正式签发：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法。

主要内容包括：• 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法• 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法• 上市申请和临床研究申请的可接受限度• 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南FDA 和 EMA 指南的比较相似点不同点推荐的鉴定和认证潜在遗传性杂质的方法相同 推荐的处理遗传毒性和致癌性杂质的方法相同FDA 指南包含致癌性杂质TTC 设定为 1.5 μg/天指南允许的 14 天内用药的 TTC 水平为 120 μg ， 而非仅针对单次用药临床试验中短期暴露的 TTC 更高FDA 指南不允许根据现售药品的短期暴露情况而 提高 TTC ICH M7【基因毒性杂质的控制策略】具有阳性致癌数据的诱变杂质（第1类）---计算可接受摄入量（ AI ）： • M7 Addendum 中列出的 15 种化合物中有 10 个为该计算方法计算 • Carcinogenicity Potency Database (CPDB ）中列明了 1574 种致癌物质的 TD50 值毒理学关注门槛---TTC 法(第 2/3 类)： • ICHM7 主要讨论的方法，主要针对第 2/3 类基因毒性杂质，比如低级磺酸酯类等。