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中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号: 【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则（一）实验管理（二）具体问题具体分析（三）整体性（四）试验设计三、基本容（一）受试物（二）试验动物（三）给药途径（五）给药期限（六）给药剂量（七）观察指标（八）观察指标的时间和次数（九）结果及分析（十）综合评价（十一）其他考虑四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求五、参考文献六、附录（一）长期毒性试验的给药期限（二）长期毒性试验中一般需检测的指标（三）毒性药材七、著者. . . .中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要容。
中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。
但是，中药的低毒和无毒是相对的。
当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。
长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。
5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 (3)一、概述 (3)二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容 (3)(一)靶动物安全性试验 (3)(二)实验性临床试验 (3)(三)扩大临床试验 (3)三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求 (4)(一)以中兽医学理论为指导 (4)(二)试验设计原则 (4)(三)试验方案 (5)(四)试验记录 (6)(五)统计方法 (7)(六)结论推导 (7)(七)临床试验报告 (7)四、靶动物安全性试验 (7)五、实验性临床试验 (7)(一)—般性原则 (7)(二)人工发病或复制病证模型 (7)(三)自然病例的临床试验 (8)六、扩大临床试验 (9)(一)一般性原则 (9)(二)试验设计 (9)兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 (10)一、概述 (10)二、临床试验报告的结构与内容 (10)(一)报告封面或扉页 (10)(二)报告目录 (10)(三)缩略语 (10)(四)报告摘要 (10)(五)报告正文 (11)(六)附件 (13)兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 (14)一、概述 (14)二、基本原则 (14)三、基本内容 (14)(一)受试物 (14)(二)生物材料 (14)(三)样本数和对照 (15)(四)给药途径 (15)(五)剂量或浓度 (15)(六)给药次数和检测时间 (15)(七)观察指标 (15)(八)结果及分析 (16)四、名词解释 (16)兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 (17)一、基本原则 (17)二、命名细则 (17)(一)药材命名 (17)(二)饮片命名 (18)(三)提取砌命名 (18)(四)成方制剂命名 (18)兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则 (20)一、概述 (20)二、处方及原料 (20)三、制备工艺 (20)四、质量研究及质量标准 (20)(一)质量研究的文献资料 (20)(二)质量研究的试验资料 (21)(三)质量标准草案及起草说明 (21)1．质量标准制定前提 (21)2．质量标准内容及起草说明 (21)3．标准物质内容及要求 (23)五、制剂稳定性试验要求 (24)六、参考文献 (24)附件兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则一、概述临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
指导原则编号： 【Z】G P T1-1中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月十八日目 录一、概述 (1)二、一般药理学研究的基本原则 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、一般药理学研究的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）试验系统 (2)（三）样本数和对照 (3)（四）给药途径 (3)（五）剂量或浓度 (3)（六）给药次数和测量时间 (4)（七）观察指标 (4)（八）结果及分析 (6)四、不同情况的一般药理学研究的一般要求 (6)五、名词解释 (7)六、参考文献 (7)七、起草说明 (8)八、著者 (10)中药、天然药物一般药理研究技术指导原则一、概述药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。
另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。
一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。
通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。
目前，中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1993年中华人民共和国的《中药新药研究指南》和1999年《中药新药药理毒理研究的技术要求》，它们在一定程度上规范了中药新药研究的方法。
兽用中药、天然药物原料前处理技术指导原则一、概述兽用中药、天然药物制剂的原料包括药材、中药饮片、提取物和有效成分。
为保证中药、天然药物新药的安全性、有效性和质量可控性，应对原料进行必要的前处理。
原料的前处理是指原料的鉴定与检验、炮制与加工。
二、鉴定与检验中药材品种繁多，来源复杂，即使同一品种，由于产地、生态环境、栽培技术、加工方法等不同，其质量也有明显的差别；中药饮片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的质量问题。
为了保证制剂质量，应对制剂的原料进行鉴定和检验。
检验合格后方可投料。
原料的鉴定与检验以法定标准为依据，现行的法定标准包括《中华人民共和国兽药典》与农业部颁发标准，同时也认可医药部门现行有效标准。
无法定标准的原料，应自行制定该原料的相关质量标准，并按标准进行鉴定与检验。
标准如有修订，应执行修订后的标准。
多来源的药材除必须符合质量标准的要求外，一般应固定品种。
对品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用的依据。
当药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地。
当药材质量随采收期不同而有明显变化时，应注意采收期。
原料质量标准若过于简单，难以满足新药研究的要求时，应自行完善标准。
如药材标准未收载制剂中所测成分的含量测定项时，应建立含量测定方法，并制定含量限度，但要注意所定限度应尽量符合原料的实际情况。
完善后的标准可作为企业的内控标准。
对于毒性较大的药材应提供自检报告；涉及濒危物种的药材应符合国家的有关规定，并特别注意来源的合法性。
提取物和有效成分应特别注意有机溶剂残留的检查。
三、药材的炮制与加工炮制和制剂的关系密切，大部分药材需经过炮制才能用于制剂的生产。
在完成药材的鉴定与检验之后，应根据处方对药材的要求以及药材质地、特性的不同和提取方法的需要，对药材进行必要的炮制与加工，即净制、切制、炮炙、粉碎等。
（一）净制即净选加工，是药材的初步加工过程。
药材中有时会含有泥沙、灰屑、非药用部位等杂质，甚至会混有霉烂品、虫蛀品，必须通过净制除去，以符合药用要求。
指导原则编号：【Z】G P T 5-1中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则二○○五年三月目录一、概述 (1)二、基本内容 (2)（一）基本原则 (2)（二）过敏反应试验 (3)1、试验中应考虑的问题 (3)2、I型过敏反应试验 (4)3、II、Ⅲ型过敏反应试验 (6)4、Ⅳ型过敏反应试验 (6)（三）光过敏反应试验 (6)（四）结果分析及评价 (7)（五）常见问题及处理 (8)（六）不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 (10)三、参考文献 (10)四、附录 (11)（一）主动皮肤过敏试验 (11)（二）主动全身过敏试验 (13)（三）被动全身过敏试验 (15)（四）豚鼠最大化试验和Buehler试验 (16)（五）皮肤光过敏反应试验 (18)五、著者 (20)中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则一、概述免疫毒理学是毒理学中一门重要的分支学科，其目的是探讨外源性化合物对机体（人和实验动物）免疫系统产生的不良影响及机理。
免疫毒性是指外源性化合物对机体免疫系统的损伤作用，包括两类，一是免疫抑制，即免疫系统的广泛抑制，可致机体对感染的易感性增加及肿瘤发生率增高；另一是免疫增强，即免疫系统反应性过度增强，可能包括免疫性产生，过敏反应（超敏反应或变态反应）、自身免疫反应以及不良免疫刺激等。
过敏反应指变态反应，又称超敏反应，是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。
按抗原与抗体或细胞反应的方式和补体是否参加等，将过敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。
其中Ⅰ型过敏反应是了解得最多的一种过敏反应，目前采用的过敏试验方法多数是根据Ⅰ型过敏反应发病机制的不同环节而设计建立的。
光过敏反应为IV型过敏反应的特殊类型，是局部给药和全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
中药、天然药物为一种外源性物质，也可能作为过敏原引发机体产生过敏反应。
国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.06.22•【文号】国食药监注[2006]283号•【施行日期】2006.06.22•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知（国食药监注[2006]283号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为贯彻实施《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理局令第24号，以下简称《管理规定》），规范中药、天然药物处方药说明书的书写和印制，国家局制定了《中药、天然药物处方药说明书格式》（以下简称《说明书格式》）、《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》（以下简称《内容书写要求》）以及《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》（以下简称《指导原则》），现予以印发，并就有关事项通知如下：一、自2006年7月1日起，国家局将按照《管理规定》、《说明书格式》、《内容书写要求》以及《指导原则》，对申请注册的中药、天然药物的说明书进行核准和发布，药品生产企业应当按照国家局核准的说明书进行印制。
二、2006年7月1日之前已经批准注册的中药、天然药物，药品生产企业应当根据《管理规定》、《说明书格式》、《内容书写要求》以及《指导原则》，并按《药品注册管理办法》修订说明书的申报资料要求，提交修订说明书的补充申请。
对于拟修订的说明书样稿（与原批准的说明书内容相比）不增加【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】项目的，以及注射剂品种拟在【药物相互作用】项下仅表述为“尚无本品与其他药物相互作用的信息”的，药品生产企业应当向所在地省级食品药品监督管理局提交补充申请，省级食品药品监督管理局应当在60个工作日内完成审查，对符合要求的，发给《药品补充申请批件》并附核准后的说明书，同时报国家局备案。
兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则一、概述安全药理学研究，是考察受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时，对生理功能潜在的不期望出现的不良影响。
安全药理学研究的目的，在于确定受试物可能关系到靶动物安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
通过安全药理学研究，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。
试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
本指导原则适用于兽用中药、天然药物的安全药理学研究。
二、基本内容（一）受试物受试物应能充分代表临床试验样品和拟上市兽药，因此应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品。
一般用中试或中试以上规模的样品，并注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用提取物（如浸膏、有效部位等）进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料等应标明批号、规格、生产厂家。
（二）生物材料为了获得科学有效的安全药理学信息，应选择最适合的动物或其他生物材料。
选择生物材料需考虑的因素包括生物材料的敏感性、可重复性，整体动物的种属、品系、性别和日龄，受试物的背景资料等。
应说明选择特殊动物/模型等生物材料的理由。
整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等。
动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及日龄等因素。
常用清醒动物进行试验。
如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。
体外生物材料可用于支持性研究（如研究受试物的活性特点，研究体内试验观察到的药理作用的发生机制等）。
常用体外生物材料主要包括：离体器官和组织、细胞、细胞器、受体、离子通道和酶等。
（三）样本数和对照为了对试验数据进行科学和有意义的解释，安全药理学研究动物数和体外试验样本数应充分满足需要。
每组小鼠和大鼠数一般不少于10只。
兽用化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述保证兽药安全、有效、质量可控是兽药研发和评价应遵循的基本原则，其中，对兽药进行质量控制是保证兽药安全有效的基础和前提。
为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制产品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察产品质量。
一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。
方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。
从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否符合检测项目的要求。
方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。
方法验证是药物研究过程中的重要内容。
本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。
本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。
二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。
方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。
例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同的方法验证时，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证准确性、专属性、定量限。
三、方法验证的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制产品质量，保证安全有效而设定的测试项目。
根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。
中药、天然药物工艺研究技术要求技术要求来源：1990年卫生部药政局发布的《中药新药研究指南》、1999年国家药监局发布的《中药新药研究的技术要求》2004年国家药监局发布的“中药、天然药物研究相关技术指导原则”一、中药、天然药物原料前处理技术要求概念：1、原料－是指处方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。
2、前处理－仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制与加工。
在前处理中强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。
重要性及必要性: 中药品种的鉴定及检验是保证临床用药安全有效的前提。
炮制及加工是中药制剂有别于一般天然药物制剂的又一个重要特点炮制加工过程是否合理是保证中药制剂质量及疗效的重要因素。
（一）原料的鉴定与检验为了保证投料准确，中药制剂质量均一，应对制剂的原料进行鉴定和检验。
检验合格后方可投料。
1、鉴定与检验的依据鉴定与检验的依据应为法定标准（国家标准）：标准如有修订，应执行修订后的标准；如所用原料无法定标准，应明确药材基源，制定其质量标准，并按此标准进行鉴定与检验。
1）中药材的法定标准现行法定标准有《中国药典》、部（局）颁标准和省、市、自治区的标准中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准药材标准收载于地方标准的，建议提供其标准复印件及检验报告对药材进行自检时应按其质量标准进行全项检查仿制药所用药材标准问题2）提取物的标准附于本制剂标准后的提取物标准只能作为该制剂使用。
鉴于目前某些提取物、有效成分的制备使用了有机溶剂，为保证药品的安全性，要求提取物和有效成分应做有机溶剂残留的检查2、对多来源的中药材除必须符合中药材质量标准的要求外，一般应固定品种，尤其是对品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用的依据。
3、当药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地。
4、当药材质量随采收期不同而明显变化时，（购买时）应注意采收期。
5、对原料质量标准过于简单，难以满足新药研究的要求时，研制者应自选完善标准。
兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则附件兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则一、概述临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
充分、可靠的临床研究数据是证明所申报产品安全性和有效性的依据。
兽用中药、天然药物的研制过程，与西兽药相比，既有相同点，也有其特殊性。
首先，中药新药的发现或立题，多来源于临床的直接观察及经验获得的提示；其次，中药内在成分及其相互作用的复杂性致使其药学、药效及毒理的研究面临更多的困难；再者，影响研究结论客观性和准确性的因素也相对较多。
因此，临床试验对中药有效性和安全性的评价具有更加特殊的意义。
为了保证兽用中药、天然药物临床试验结论的确实可靠，规范临床研究行为，根据《兽药注册办法》和《新兽药研制管理办法》制定本指导原则。
本指导原则旨在阐述兽用中药、天然药物临床试验设计和实施过程中应把握的一般性原则及关键性问题，为兽用中药、天然药物新产品研发提供技术指导。
二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容根据试验目的的不同，兽用中药、天然药物的临床试验一般包括靶动物安全性试验、实验性临床试验和扩大临床试验。
申请注册新兽药时，应根据注册分类的要求和具体情况的需要，进行一项或多项临床试验。
(一)靶动物安全性试验靶动物安全性试验是观察不同剂量受试兽药作用于靶动物后从有效作用到毒性作用，甚至到致死作用的动态变化的过程。
该试验旨在考察受试兽药使用于靶动物的安全性及安全剂量范围，为进一步临床试验给药方案的制定提供依据。
(二)实验性临床试验实验性临床试验是以符合目标适应证的自然病例或人工发病的试验动物为研究对象，确证受试兽药对靶动物目标适应证的有效性及安全性，同时为扩大临床试验合理给药剂量及给药方案的确定提供依据。
实验性临床试验的目的在于对新兽药临床疗效进行确证，保证研究结论的客观性和准确性。
兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则根据《兽药管理条例》第二十条规定，兽药标签和说明书中应注明兽药的通用名称，为了使兽用中药的名称更科学、明确、简短，并使每个具有不同特性的产品具有唯一的通用名，特制定命名指导原则。
1. 基本原则1.1 兽用中药、天然药物名称应科学、明确、简短。
1.2 兽用中药、天然药物的命名应避免采用可能给动物饲养者以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的名称，并不得用代号或容易误解和混同的名称命名。
1.3 对于沿用已久的药名，一般不要轻易变动，如必须改动，可列出其曾用名作为过渡。
1.4 兽用中药、天然药物通用名称不得采用商品名（包括外文名和中文名），也不得作为商品名或用以组成商品名，也不得用于商标注册。
2 命名细则2.1 药材命名药材系指用于兽用中药饮片、提取物、成方制剂原料的植物、动物和矿物药。
药材名称应包括中文名(附汉语拼音)和拉丁名。
2.1.1 药材中文名2.1.1.1 一般应以全国多数地区习用的名称命名；如各地习用名称不一致或难以定出比较合适的名称时，可选用植物名命名。
2.1.1.2 药材的主要成分与化学药品一致，应以药材名为正名，化学名为副名，如“芒硝（硫酸钠）”。
2.1.1.3 增加药用部位的药材中文名应明确药用部位。
如：白茅根。
2.1.1.4 药材的人工方法制成品、制取物，其名称应与天然品的名称有所区别。
如：人工麝香、培植牛黄。
2.1.2 药材汉语拼音名2.1.2.1 按照中国文字改革委员会的规定拼音，第一个字母须大写，并注意药品的读音习惯。
如：黄芪Huangqi。
2.1.2.2 拼音不用音标符号。
如在拼音中有的字母与前一字母合拼能读出其他音的，要用隔音符号。
如：牛膝Niuxi不用Niu’xi、地耳草Di’erca o在“i”和“e”之间用隔音符号。
2.1.2.3 药名较长的（一般在四个字以上），按音节尽量分为二组拼音。
如珍珠透骨草Zhenzhu Tougucao。
中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则一、概述根据《药品注册管理办法》、《中药注册管理补充规定》等相关要求制定本指导原则，其目的主要用于指导申请人开展改变国内已上市销售中药、天然药物剂型（简称改剂型，下同）的研究。
药品上市销售后，随着药品生产与临床使用，对其有效性、安全性、稳定性、质量可控性有了进一步认识，同时随着科学技术的发展以及药品生产技术的提高，为研制、生产更具临床应用优势的药物剂型提供了可能。
本指导原则主要阐述改剂型的立题依据、剂型选择及改剂型研究所涉及的药学、非临床有效性与安全性、临床试验等方面的要求。
申请人应根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，对原剂型与新剂型进行比较研究，评价剂型改变后对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
二、基本原则（一）客观认识原剂型改剂型研究是在原剂型基础上的再研究。
改剂型研究应充分了解原剂型选择的科学合理性，及其安全性、有效性等临床应用情况，针对原剂型的缺陷与不足，明确改剂型研究所要解决的问题，赋予新剂型更丰富的合理性和科学性内涵，彰显新剂型的优势。
（二）必要、科学、合理剂型的改变应符合剂型选择的要求，体现剂型改变的必要性、科学性、合理性。
申请人应结合临床应用及药物性质，与原剂型比较，开展工艺、质量、稳定性、有效性、安全性等方面的研究，阐述新剂型的优势与特点。
（三）提高、创新改剂型应当是在原剂型基础上的提高与创新，通过采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
此处的新技术是指适合于药物性质，而原剂型不曾采用或较原剂型所用技术有所改进的生产工艺技术。
（四）临床应用优势改剂型研究应以临床需求为导向，新剂型与原剂型比较应具有明显的临床应用优势。
“明显的临床应用优势”主要体现在以下方面：1.提高临床有效性:新剂型的临床疗效优于原剂型，并且其受益/风险比不得降低。
2.提高临床安全性:新剂型在提高安全性的同时，其有效性不能降低。
中药临床试验报告的指导原则应该基于科学、合理、安全和有效的原则，确保试验结果的准确性和可靠性。
以下是一些
重要的指导原则：
1. 明确研究目标和假设：在试验开始前，必须明确研究目标和假设，以便确定试验的设计和实施方案。
2. 选择恰当的试验设计：根据具体情况选择最适合评估中药疗效的试验设计，如随机对照试验、非随机对照试验或单臂试验等。
3. 确定合理的样本量：根据统计学原则确定样本量，以确保试验结果的准确性和可靠性。
4. 确保试验过程的随机化和盲法：随机化可以减少样本选择偏倚，而盲法则有助于减少研究人员和参与者的偏差，从而确保试验结果的客观性。
5. 严格控制药品供应和管理：确保药品供应和管理严格控制，遵守相关法规和规定，以确保药品质量和试验安全。
6. 重视数据管理和统计分析：数据管理和统计分析是试验结果准确性和可靠性的关键环节，必须严格按照统计学方法进行数据处理和分析。
7. 清晰描述试验过程和结果：在试验报告中，必须清晰描述试验过程、受试者的基本信息、药品使用情况、不良反应和试验结果等，以便读者全面了解试验情况和结果。
8. 正确评估疗效和安全性：根据试验结果，正确评估中
药的疗效和安全性，并与对照组进行比较，得出科学合理的结论。
9. 考虑患者的安全和利益：在试验过程中，必须始终考虑患者的安全和利益，采取必要的措施保护患者的权益和健康。
10. 提出改进和建议：根据试验结果和经验教训，提出改进和建议，为今后的中药临床试验提供参考和借鉴。
总之，中药临床试验报告的指导原则应该贯穿于试验的全过程，以确保试验结果的准确性和可靠性，为中药的安全性和有效性评估提供科学依据。
兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则根据《兽药管理条例》和《兽药注册管理办法》的有关规定，针对兽用中药、天然药物制剂的特殊性，拟定质量控制研究技术指导原则。
该指导原则是兽用中药、天然药物研究指导原则体系中的重要组成部分，需要正确认识不同指导原则之间的联系。
鉴于中药本身研究的复杂性，该技术指导原则提倡具体问题具体分析，鼓励根据自身产品的特点进行有针对性的研究。
一、基本原则中药的质量控制是贯穿于中药研发、生产、贮运全过程的系统工程。
需要从原料、工艺、质量标准、稳定性、包装等多方面进行研究。
需要建立原辅料、中间体、成品等的质量标准，进行系统的质量控制。
质量控制研究的基本内容包括：处方及原料、制备工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等。
质量控制研究的目的是保证药物质量的稳定、可控。
二、处方及原料（一）处方中的药材应符合法定药材标准的要求。
若无法定标准的药材，应研究建立相应的药材标准，并附鉴定报告，新的药用植物其基源鉴定需国家级植物研究单位出具鉴定报告。
（二）处方中的提取物应符合法定标准的要求。
其制备方法、工艺参数等均应与法定标准一致，并保留原提取物标准中的含量测定方法。
如对原提取物质控方法进行改进，则应对标准进行修订或增订。
如无法定提取物标准，则应建立相应的提取物标准。
（三）中西复方制剂处方中的化学药品应符合法定标准，并应使用合法来源的原料。
（四）处方中含有毒性药材时，应将其处方量和制成总量，用量与毒性药材法定标准中规定的日用剂量比较，若超过剂量的，应提供相关文献资料说明其安全性。
（五）已有国家标准更改剂型的，其处方药味、处方剂量比例应当与已上市标准一致。
（六）所用药材应明确品种、产地等。
三、制备工艺（一）应按照《兽用中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则》进行研究，明确工艺路线、提取溶媒、提取次数、纯化条件、浓缩干燥时间等工艺控制参数。
（二）应进行至少3批、1000个制剂单位的10倍以上的中试试验，以考察中试放大规模后工艺的稳定性和可操作性，并提供相应中试试验和检测数据，以反映工艺放大后的基本情况。
附件兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等5个技术指导原则兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则一、概述临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
充分、可靠的临床研究数据是证明所申报产品安全性和有效性的依据。
兽用中药、天然药物的研制过程，与西兽药相比，既有相同点，也有其特殊性。
首先，中药新药的发现或立题，多来源于临床的直接观察及经验获得的提示；其次，中药内在成分及其相互作用的复杂性致使其药学、药效及毒理的研究面临更多的困难；再者，影响研究结论客观性和准确性的因素也相对较多。
因此，临床试验对中药有效性和安全性的评价具有更加特殊的意义。
为了保证兽用中药、天然药物临床试验结论的确实可靠，规范临床研究行为，根据《兽药注册办法》和《新兽药研制管理办法》制定本指导原则。
本指导原则旨在阐述兽用中药、天然药物临床试验设计和实施过程中应把握的一般性原则及关键性问题，为兽用中药、天然药物新产品研发提供技术指导。
二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容根据试验目的的不同，兽用中药、天然药物的临床试验一般包括靶动物安全性试验、实验性临床试验和扩大临床试验。
申请注册新兽药时，应根据注册分类的要求和具体情况的需要，进行一项或多项临床试验。
(一)靶动物安全性试验靶动物安全性试验是观察不同剂量受试兽药作用于靶动物后从有效作用到毒性作用，甚至到致死作用的动态变化的过程。
该试验旨在考察受试兽药使用于靶动物的安全性及安全剂量范围，为进一步临床试验给药方案的制定提供依据。
(二)实验性临床试验实验性临床试验是以符合目标适应证的自然病例或人工发病的试验动物为研究对象，确证受试兽药对靶动物目标适应证的有效性及安全性，同时为扩大临床试验合理给药剂量及给药方案的确定提供依据。
实验性临床试验的目的在于对新兽药临床疗效进行确证，保证研究结论的客观性和准确性。
(三)扩大临床试验扩大临床试验是对受试兽药临床疗效和安全性的进一步验证，一般应以自然发病的动物作为研究对象。
附件
兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则等
5个技术指导原则
兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则
一、概述
临床试验是指在一定控制条件下科学地考察和评价兽药治疗或预防靶动物特定疾病或证候的有效性和安全性的过程。
充分、可靠的临床研究数据是证明所申报产品安全性和有效性的依据。
兽用中药、天然药物的研制过程，与西兽药相比，既有相同点，也有其特殊性。
首先，中药新药的发现或立题，多来源于临床的直接观察及经验获得的提示；其次，中药内在成分及其相互作用的复杂性致使其药学、药效及毒理的研究面临更多的困难；再者，影响研究结论客观性和准确性的因素也相对较多。
因此，临床试验对中药有效性和安全性的评价具有更加特殊的意义。
为了保证兽用中药、天然药物临床试验结论的确实可靠，规范临床研究行为，根据《兽药注册办法》和《新兽药研制管理办法》制定本指导原则。
本指导原则旨在阐述兽用中药、天然药物临床试验设计和实施过程中应把握的一般性原则及关键性问题，为兽用中药、天然药物新产品研发提供技术指导。
二、兽用中药、天然药物临床试验的基本内容
根据试验目的的不同，兽用中药、天然药物的临床试验一般包括靶动物安全性试验、实验性临床试验和扩大临床试验。
申请注册新兽药时，应根据注册分类的要求和具体情况的需要，进行一项或多项临床试验。
(一)靶动物安全性试验
靶动物安全性试验是观察不同剂量受试兽药作用于靶动物后从有效作用到毒性作用，甚至到致死作用的动态变化的过程。
该试验旨在考察受试兽药使用于靶动物的安全性及安全剂量范围，为进一步临床试验给药方案的制定提供依据。
(二)实验性临床试验
实验性临床试验是以符合目标适应证的自然病例或人工发病的试验动物为研究对象，确证受试兽药对靶动物目标适应证的有效性及安全性，同时为扩大临床试验合理给药剂量及给药方案的确定提供依据。
实验性临床试验的目的在于对新兽药临床疗效进行确证，保证研究结论的客观性和准确性。
(三)扩大临床试验
扩大临床试验是对受试兽药临床疗效和安全性的进一步验证，一般应以自然发病的动物作为研究对象。
三、兽用中药、天然药物临床试验的共性要求
(一)以中兽医学理论为指导
中药用于防治动物疾病及提高生产性能有着悠久的历史，并已形成了一套完整的理论体系。
基于对生命活动规律和疾病发生学的整体观，中兽医学对疾病的治疗通常立足于通过调节脏腑、经络、气血等机能建立机体内环境的稳态，维持机体气机出入升降、功能活动的有序性，提高机体对外环境的适应能力。
因此，中药的特点和优势在于“整体调节"，这与化学药品“对抗疗法”有着本质的不同。
兽用中药、天然药物临床试验中评定治疗结局指标的确立，不应只从单纯生物医学模式出发，仅着眼于外来致病因子，或生物学发病机理的微观改变和局部征象，而应从整体水平上选择与功能状态、证候相关的多维结局指标。
在中药临床试验设计时，将治疗效能定位于对病因或某一疾病环节的直接对抗，或仅仅对用药后短期内的死亡率等极少指标的考察，显
然是不合理的。
对适应证疗效的定位，除了治疗或预防作用外，也完全可定位于配合使用的层面，如辅助治疗、缓解病情或对某类药物的增效作用等。
(二)试验设计原则
兽用中药、天然药物临床试验的设计应遵循随机、对照和重复的原则。
1．随机原则
随机是指每个受试动物以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组，目的在于使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除非实验因素对试验结果的影响。
2．对照原则
对照是比较的基础，为了评价受试兽药的安全性和有效性，就必须有可供比较的对照。
合理设置对照可消除或减少实验误差，直观地判断出受试动物治疗前后的变化(如体征、症状、检测指标的改变以及死亡、复发、不良反应等)是由受试兽药，而不是由其他因素(如病情的自然发展或机体内环境的变化)引起的。
试验组和对照组动物应来自同一个受试群体，二者的基本情况应当相近。
试验组与对照组的唯一区别是，试验组接受受试兽药治疗，而对照组接受对照兽药治疗或不给药。
3．重复原则
试验组与对照组应有适当的样本含量，过小或过大都有其弊端。
样本含量过小，检验效能偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来，但也并非样本愈大愈好。
如果无限地增加样本含量，无疑将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，还有可能引入更多的混杂因素。
决定样本含量(病例数)的因素不外乎几个方面。
首先，与样本所包含个体的差异程度有关。
个体之间差异越大，所需观察的病例数越多；反之，若个体之间差异较小，所需观察的病例数就较少。
其次，与组间效应差异的程度有关。
组间效应差异越大，所需观察病例数就越少；反之，则所需观察的病例数较多。
再者，还与统计资料的性质有关。
以计数资料或等级资料作组间效应比较时，所需的样本含量，较以计量资料要大。
除此之外，统计推断的严格程度(即以显著性检验为基础所进行的统计推断，所得出的结论与真实性相符合的程度)也影响样本含量的大小。
一般来说，临床试验的样本含量至少应达到最低临床试验病例数规定(见表1和表2)，而实际情况下，应根据统计学的要求科学而灵活地确定样本含量。
表1 靶动物安全性试验每组最低动物数
受试动物种类动物数
马、牛等大动物 5
羊、猪等中动物8
兔、貂、狐等小动物10
犬、猫等宠物8
家禽15
表2 实验性临床试验每组最低动物数
受试动物种类动物数
自然病例病症模型
马、牛等大动物10 5
羊、猪等中动物20 10
兔、貂、狐等小动物20 15
犬、猫等宠物15 10
家禽30 15
表3 扩大临床试验每组最低动物数
受试动物种类动物数
散发病例群发模型
马、牛等大动物20 30
羊、猪等中动物30 50
兔、貂、狐等小动物30 50
犬、猫等宠物20 30
家禽50 300
(三)试验方案
1．试验方案制定与审批
临床试验应制定切实可行的试验方案。
试验方案应由申请人和临床试验承担单位共同协商制定并盖章、签字，报申请人所在地省级兽医行政主管部门审批后实施。
需要使用一类病原微生物的，应当按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》等有关规定，向农业部履行审批手续。
临床试验批准后，应当在有效的批准时限内完成。
临床试验应当按照批准的临床试验方案进行。
一般情况下，临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和目的；(2)临床试验承担单位和主要负责人；(3)进行试验的场所；(4)试验预期的进度和完成时间；(5)临床试验用兽药和对照用兽药；(6)病例选择或人工发病的依据和方法；(7)试验设计；(8)主要观测指标的选择；(9)数据处理与统计；(10)疗效评定标准；(11)病例记录表。
2．受试兽药
一般情况下，受试兽药包括临床试验用兽药和对照用兽药。
临床试验用兽药应为中试或已上市产品，其含量、规格、试制批号、试制日期、有效期、中试或生产企业名称等信息应明确，且应注明“供临床试验用"字样。
对照用兽药应采用合法产品，选择时应遵循同类可比、公认有效的原则。
在试验方案及报告中应阐明对照兽药选择的依据，对二者在功能以及适应证上的可比性进行分析，并明确其通用名称、含量、规格、批号、生产企业、有效期及质量标准推荐的用法用量等。
对照用药物使用的途径、用法、用量应与质量标准规定的内容一致。
临床试验用兽药和对照用兽药均需经省级以上兽药检验机构检验，检验合格的方可用于临床试验。
3．菌(毒、虫)种
人工发病使用的菌(毒、虫)种应明确，一般需采用已被认可的标准株。
采用其他来源的菌(毒、虫)种，应提供详尽的背景资料，包括来源、权威部门鉴定报告和主要生物学特性等。
4．效应指标的选择
正确选择效应指标是观察并做出判断的基础，对保障研究结论的客观、准确至关重要。
主要效应指标一般应具有关联性、客观性、精确性、灵敏性和特异性。
关联性所选指标与研究目的有本质的联系，应与疗效和安全性密切相关，并能确切反映试验兽药引起的效应。
客观性临床试验应选择具有较强客观性的指标，或建立对定性指标或软指标观测的量化体系，以减少或克服观测过程中因研究者主观因素造成的偏倚。
客观性包括两个方面的含义，一是指标本身应具有客观特性，能通过适当的手段和方法被客观地度量和检测，并以一定的量值表述其观测结果；二是指度量、观测的客观性，即度量、观测的结果应能恰当地真实地反映其状态及程度。
精确性包括准确性和可靠性，前者反映观测值与真实值接近的程度，后者表示观测同一现象时，多次结果取得一致或接近一致的程度。
