Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的调控作用
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202011136CHIN J OSTEOPOROS BONE MINER RES Vol. 13 No. 6 November 10, 2020・556・DOI： 10. 3969/j.issn.1674-2591. 2020. 06. 010•综 述・Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的调控作用张玲莉，杜玉香，叶长林［摘要］骨髓间充质干细胞具有分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等多种细胞的潜能，对骨发育 和骨的稳态维持至关重要。Hedgehog分泌信号在多种组织器官形成和疾病过程中具有重要调控作用。本文通 过查阅国内外文献，主要综述Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞三向分化的调控作用，在骨相关疾病中 Hedgehog信号通路的研究进展，以及通过不同干预手段介导Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的影响， 为进一步的研究提供思路。［关键词］Hedgehog信号通路；骨髓间充质干细胞；成骨分化中图分类号：R681； R394. 2 文献标志码：ARegulations of Hedgehog signaling pathway on bone mesenchymal stem cellsZHANG Ling-H, DU Yu-xiang, YE Chang-Un,School of Kinesiology, Shanghai University of Sport, Shanghai 200438, China[Abstract ] Bone mesenchymal stem cells can differentiate into osteoblasts, chondrocytes, adipocytes and othercells ， playing a vital role in bone development and maintenance of bone homeostasis. Hedgehog signaling is involved in the different process of organ formation and diseasese progress. This paper mainly summarized the regulation effect of Hedgehog signaling pathway on bone mesenchymal stem cell differentiation and the research progress of Hedgehog signaling pathway in bone-related diseases， as well as intervention methods targeting Hedgehog signaling pathway， providing ideas for further research.[Key words ] Hedgehog signaling pathway ； bone marrow mesenchymal stem cells ； osteogenic differentiation在发育过程中分泌信号分子在细胞命运决定 和器官形成过程中起关键作用，其中Hedgehog (Hh)家族的分泌蛋白是研究最广泛的信号通路 之一，在包括精子、神经、肌肉和骨骼等多种组 织器官形成和稳态维持等方面具有重要作用。骨发育的过程主要包括膜内成骨和软骨内成 骨［1］。在骨发育完成以后，骨稳态主要由破骨细 胞和成骨细胞维持［2］。当这一平衡被打破时就会基金项目：国家自然科学基金青年项目(81902298)； 建教育部重点实验室作者单位：200438上海，上海体育学院运动科学学院通信作者：叶长林，E-mail: changlinsus@ 163.com发生一系列的骨代谢疾病，如骨质疏松症、骨质 硬化等⑶。骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs )能够分化为成骨细胞、 软骨细胞和脂肪细胞等多种细胞亚群，对骨稳态 的维持和骨的损伤修复具有重要作用，并且能够对 骨髓中的造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)起支持作用。BMSCs的分化过程受到多种信 号通路的调控， 包括骨形态发生蛋白 ( bone morpho-中国博士后科学基金(2019M662962)；运动健身科技省部共
202011136CHIN J OSTEOPOROS BONE MINER RES Vol. 13 No. 6 November 10， 2020・557・genetic protein, BMP)、Wnt/ 0-catenin、MAPK ( mitogen-activated protein， MAPK)、 Notch 和 Hedgehog 信号通路等。本文查阅国内外大量文献，主要综述 Hedgehog信号通路在调控BMSCs分化过程中的作 用,以及Hedgehog信号通路失调如何导致骨相关 疾病，并总结调节Hedgehog信号通路的几种不同 干预手段，靶向这一途径可能为相关疾病的机制 研究和临床治疗提供新的思路。Hedgehog信号通路概述最早从果蝇体内分离得到的Drosophila Hedgehog 是一种高度保守的基因，其在果蝇幼虫中突变会导 致其具有短小且多毛的特征，形似刺猬，故被称为 刺猬基因。在哺乳动物中，Drosophila Hedgehog的 同源家族分别为 Sonic Hedgehog ( Shh )、Indian Hedgehog ( Ihh )、Desert Hedgehog ( Dhh ),这三 种配体都以类似的方式激活Hedgehog通路信号级 联反应，但它们的表达在空间和时间上受到不同 的调控。其中Dhh的表达通常局限于睾丸［4］；而 Shh和Ihh在胚胎发育过程中至关重要，Shh在骨 形成过程中起着关键作用，参与轴向骨、四肢骨 和面部骨骼的形成；Ihh调控软骨形成和软骨内 骨形成［5］。Hedgehog信号通路主要由Hedgehog配体、 Ptched受体、Smo受体、Gli转录因子等组成。 Hedgehog配体转录经蛋白水解和自催化处理，经 胆固醇分子和棕榈酸酯双脂质修饰的Hedgehog配 体可以与细胞膜的脂质双分子层结合，并进一步 和受体相互作用⑷。Hedgehog配体在跨膜转运蛋 白(Dispathched, Disp )的帮助下，从产生 Hedgehog配体的细胞中释放出来，作用于其他细 胞［7］。在没有Hedgehog配体的情况下，Ptched受 体与Smo受体结合抑制其活性。当Hedgehog配体 存在时， Hedgehog 与 Ptched 受体结合， 解除其对 Smo 的抑制效应， Smo 释放转录因子 Gli， 进而激 活 Hedgehog 信号通路靶基因 ( 图 1) ［8］ 。Hedgehog蛋白前体经过一系列的细胞内修饰 后形成活性的 Hedgehog 分泌蛋白 。 Hedgehog 蛋白 与Patched受体结合后，释放并解除对Smo受体 的抑制，激活Gli,促进靶基因转录⑼。Hedgehog信号通路在BMSCs中的功能Hedgehog信号通路调控成骨分化Hedgehog信号通路可以促进间充质干细胞 ( mesenchymal stem cells， MSCs ) 向 成 骨 分 化。 Shh通过刺激甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein, PTHrP )的表达和分泌促 进碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的表 达、增加矿化骨结节的形成［10］。Shimoyama等［11］ EdSmoSmo
Gli IL-XPatched1QufU GliPatched1
图1 Hedgehog信号通路示意图⑻Fig 1 A schematic of Hedgehog signaling[s]Hh：
Hedgehog202011136CHIN J OSTEOPOROS BONE MINER RES Vol. 13 No. 6 November 10 , 2020-558 -观察到Ihh可以刺激MSCs和原代骨祖细胞ALP 和骨钙素（osteocalcin, OCN）表达，Ihh处理和 Gli2过表达可上调成骨重要转录因子runt相关转 录因子2 （Runx2）的表达，免疫共沉淀发现Gli2 和Runx2之间存在相互作用，Ihh通过Gli2上调 Runx2的表达和功能来调控MSCs成骨细胞分化。Hedgehog信号通路除了单独可以调控成骨细 胞分化，还可以和BMP信号通路协同促进成骨分 化和骨形成，两者可以共同诱导ALP表达，并且 Hedgehog 信号通路和 BMP 信号通路在协同过程 中还存在正反馈调节，Gli2可以上调BMP2表达， BMP2进一步可以激活Gli转录［12］（图2）。Hedgehog信号通路调控成脂分化一般来说，Hedgehog信号通路会抑制BMSCs 成脂分化。在C3H10T1/2细胞中，Hedgehog信号 同时诱导成骨细胞分化，同时抑制脂肪生成［13］ （图2）。人MSCs向脂肪细胞分化过程中Gli1、 Gli2、 Gli3 和 Ptched 表达下降， Hedgehog 信号通 路激活后通过靶向C/EBPa和PPARa影响脂肪 细胞分化， 使得脂质积累减少、 脂肪细胞特异性 标记物减少，并改变脂肪细胞的形态和胰岛素敏 感性［14］o Shh还能抑制BMP2促进C3H10T1/2向 脂肪分化的作用［15］oHedgehog信号通路调控软骨分化在软骨内骨发育过程中，生长板软骨细胞 分化受Hedgehog信号通路激活的时空调控。肥 大软骨前体细胞高表达Ihh,抑制软骨细胞向肥 大状态分化，诱导周围软骨细胞骨化。Ihh可以 与PTHrP形成负反馈调节通路，调节软骨细胞 的肥大和成熟，维持骨生长［16］o Ihh信号除了通 过控制 PTHrP 的表达来调节软骨细胞肥大 （ 图 2）,也可以独立不依赖PTHrP促进软骨肥大和 软骨细胞早期分化,在PTHrP缺失的小鼠胚胎, 激活或者抑制Ihh信号依然可以调控软骨细胞肥 大。软骨中的BMP和Wnt信号通路可能介导上 调Ihh信号促进软骨细胞肥大［17］。研究还表明 Ihh是软骨中机械力信号转导的重要媒介，机械 力刺激可诱导软骨细胞表达Ihh,并且机械力介 导的Ihh通过BMP信号通路调控软骨细胞增殖, 表明Ihh可能在软骨生长和修复过程中传递机械 信号［18］。Hedgehog通路促进MSCs向成骨细胞分化, 并可与BMP2通路协同作用；抑制BMSCs向脂肪 细胞分化；Ihh与PTHrP通路共同促进软骨细胞 肥大。Hedgehog信号通路失调导致的 骨相关疾病肢端发育异常目前已经鉴定A1型短指/趾症存在Ihh基因 突变，Ihh E95K突变小鼠模型存在类似A1型短 指/趾症的表型，即个体矮小，伴有第2至4指中 指节严重缩短，第5指中指节缺失［19］o Gli3可以 作为 Hedgehog 信号通路的负反馈因子， 基因突变
