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【审评规范】FDA药-械组合产品桥接指导原则介绍萧惠来国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022摘要：美国食品药品管理局（F D A)的“供企业用药-械和生物制品-器械组合产品的桥接指导原则（草案）”详细描述 了药-械组合产品注册申请人，利用另外的开发方案产生的信息，作为拟开发产品的注册资料（即桥接），替代试验研究资 料的方法，支持拟申报产品的批准；推荐渐进式5步骤法，确定桥接策略和信息需求并列举了3个示例予以解读。
详细介绍 该指导原则的内容，期望为中国药-械组合产品研发和监管开辟新思路，建议在合适的条件下可考虑利用“桥接”方法减少 试验研究，加速研宄进程，缩短研宄周期，节省研宄经费，促进药-械组合产品的开发。
关键词：美国食品药品管理局：药-械组合产品：桥接：指导原则中图分类号：R951 文献标志码： A 文章编号：1674-6376 (2021) 03-0461-07DOI ：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.03.001Introduction to FDA's bridging for drug-device combination products guidanceXIAO HuilaiCenter for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, ChinaAbstract: The FDA's Bridging for Drug-Device and Biologic-Device Combination Products Guidance for Industry (Draft) described in detail that the applicant for registration of drug-device combination products can use the information developed by another development program as the registration information of the product to be developed (i. e. bridging) and replace the experimental research data to support the approval of the product to be applied for. That is to say, the stepwise five step approach is recommended to determine the bridging strategy and information requirements are determined, and three examples are given to interpret. This paper introduces the guidance in detail, hoping to open up new ideas for the research and development as well as supervision of drug-device combination products in China. In suitable conditions, it can be considered to use "bridging" method to reduce experimental research, speed up the research process, shorten the research cycle, save research funds, and promote the development of drug-device combination products.Key words: FDA; drug-device combination product; bridging; guidance美国食品药品管理局（FDA)于2019年12月发 布了“供企业用药-械和生物制品-器械组合产品的 桥接指导原则（草案）”[1]。
3D打印医疗产品迅速发展，个性化的医疗器械和能够显著改善健康状况的创新药物使患者从中受益。
美国食品药品监督管理局（FDA）已经审查了目前市面上100多个由3D打印技术生产的医疗产品。
为跟上技术革新，FDA正努力提供更全面的监管途径，帮助促进基于增材制造技术的安全有效地创新。
一、增材制造背景及视角FDA所制定的技术指导意见代表其对增材制造技术应用于医疗产品生产领域的初步意见。
（一）增材制造相关定义增材制造设备：“增材制造流水线的一部分，包括硬件、机器控制软件、数据处理软件和完成零件生产所必需的外围附件”。
制造周期：“一个或多个组件在增材制造系统内分层堆积的单次过程循环。
”制造准备软件：“用于将制造产品三维模型数据转换为可用于增材制造装备加工格式的处理软件。
”设计处理软件：“允许针对特定情况（例如患者匹配）修改医疗产品设计的计算机程序。
”（二）增材制造医疗产品介绍医疗产品制造行业最常用的相关技术有：粉体熔化成型：依靠激光或电子束选择性地熔化或烧结金属或聚合物粉末，逐渐成型。
立体光固化成型：通过特定波长与强度的激光选择性聚焦到光固化材料表面使之凝固。
熔融挤出成型：通过熔化位于热熔喷头的固体长丝，按照零件预定轨迹以固定的速率进行熔体凝固。
液态挤出成型：通过喷射液体使之固化（方法包括曝光、溶剂蒸发或其他化学过程）。
（三）增材制造技术指导意见概述本指导意见主要涉及设计和制造注意事项和产品测试注意事项两部分内容。
“设计和制造注意事项”涉及的环节应遵循产品质量体系（Quality System，QS）的要求。
此类要求依照产品的法定类别及适用于产品的相关法规决定。
“产品测试注意事项”描述了产品上市前应向FDA递交的上市前审批（Premarket Approval，PMA）申请、人道主义产品豁免（Humanitarian Device Exemption HDE）申请、新创请求和增材制造研究性产品豁免（Investigational Device Exemption，IDE）申请等信息。
FDA发布行业指南草案《ANDA提交质量管理规范》2018年伊始，FDA 即一并发布了两份文件，旨在简化和改善仿制药申请（ANDA）的提交和审评。
第一份文件是行业指南草案《ANDA 提交质量管理规范》（Good ANDA Submission Practices），强调了我们在仿制药申请中看到的可能导致审批延迟的常见缺陷。
第二份文件是《ANDA 评估质量管理规范》（Good ANDA Assessment Practices），其中概述了FDA 工作人员的ANDA 评估实践。
其中，行业指南草案《ANDA 提交质量管理规范》（Good ANDA Submission Practices）中，从专利和排他性缺陷、标签缺陷、产品质量缺陷和生物等效性缺陷四个角度对ANDA提交中的常见缺陷进行了系统的整理，用于指导制药公司及其代理人的ANDA提交工作，其中大体内容如下：Ⅰ专利和排他性缺陷A. 法律诉讼的文件和通知B. 解决或提起法律诉讼C. P IV证明通知D. 橙皮书中新增或修订的信息E. 对未经批准的ANDA进行的修改F. 商业营销通知Ⅱ标签缺陷A. 容器标签和纸盒标签样稿B. 容器标签和纸盒标签的颜色差别C. 标签格式D. 注射剂1. 包装类型2. 产品规格3. 套圈和瓶盖顶封Ⅲ产品质量缺陷A. 原料药1. 活性药物成分起始原料2. API 生产工艺3. 杂质a API表征信息b 实际和潜在杂质的致突变能力的安全性评估4. 可分离中间体的质量标准5. 特定关键质量属性的检测B. 制剂1. 建立关键质量属性2. 杂质的鉴别、控制和质量a 鉴别和控制杂质b 原料药或制剂中杂质超过相关限度阈值的安全限定3. 非活性成分a 引用非活性成分数据库进行说明b 仿制药制剂中非活性成分超出IID最大值的安全性说明4. 分析方法的验证C. 体外溶出度（生物药剂学）1. 当溶出测试不能标准化时，开发和验证内部溶出度测试方法2. 溶出度接受标准D. 设施1. 生产设备的标识2. 核查的准备3. 合同生产设备和CGMP的选择E. 商业生产工艺F. 微生物学考虑1. 过程中的生物负载测试和验收标准2. 细菌内毒素测试方法的描述和验证3. 支持延长存储时间的微生物数据Ⅳ生物等效性缺陷A. 生物分析研究数据B. 临床概要C. 特定产品指导原则的偏离D. 有关BE的信息和体内BE研究的安全性E. 配方和非活性成分的差异F. 依据21 CFR 314.99（b）的豁免要求本文转自：制剂汇网，转发仅为学习交流，如有侵权，请联系小编删除。
实施“质量源于设计”的五个关键因素在药品⽣产⾏业，对药品质量的控制经历了从“检验决定质量”模式到“⽣产决定质量”模式并逐渐向“质量源于设计”模式的发展。
质量源于设计的相关理念始源于20世纪70年代Toyota为提⾼汽车质量⽽提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。
美国⾷品药品监督管理局（FDA）已逐渐将“质量源于设计”的理念使⽤贯穿于药品诞⽣周期的全过程的各个阶段，其⽬的在于更好地控制药品质量及维护患者⽤药的安全性。
1、 “质量源于设计”简介质量源于设计（Quality by Design，QbD）这⼀理念⾸先出现在⼈⽤药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好⽬标并强调对产品与⼯艺的理解及⼯艺控制的⼀个系统的研发⽅法”。
ICH Q8指出，质量不是通过检验注⼊到产品中，⽽是通过设计赋予的。
要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对⽣产的全过程控制。
实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应⽤于药品⼯艺开发的过程，它的⽬的不是消灭⽣产过程中的偏差，⽽是建⽴⼀种可以在⼀定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的⽣产⼯艺。
通过QbD可以找出这个范围，并建⽴设计空间（Design Space）。
ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作⽤的物料变量和⼯艺参数的多维组合和相互作⽤”，就是各种影响产品质量的关键因素和参数的组合。
设计空间允许企业在研究的基础上确定⼀个可以保证产品质量的操作空间。
⼀旦确定产品⽣产的设计空间，则在此设计空间中的各种⼯艺等⽅⾯的变化，⽆需进⾏进⼀步的注册审批，减少上市后的变更申报。
简明新药申请质量源于设计：实例修饰释放制剂实例简介这是阐释ANDA申请人如何推行质量源于设计的执行的实例药物开发报告。
此实例的目的是阐释ANDA申请人在他们的开发过程中执行质量源于设计时可能用到的药物开发试验的类型，以及推进有关仿制药办公室如何使用该信息进行审核的讨论。
尽管我们已尽力使此实例尽可能真实，但一个真正产品的开发可能不同于此实例。
该实例出于阐释性的目的，并依赖于申请人的经验和学识，特定产品的实验程度可能不同。
在申报文件中，应全面阐释经验和知识的影响。
风险评估过程是此阐释的一个途径，在此实例中的许多地方，使用替代性的药物开发方法也是合适的。
读者注释在全文中以斜体标出，问题和意见可发送至GenericDrugs@.药物开发报告修饰释放仿制药品的实例质量源于设计目录1.1 摘要 (4)1.2 参照药品的分析 (5)1.2.1 临床 (5)1.2.2 药代动力学 (6)1.2.3 药物释放 (6)1.2.4 理化特性 (7)1.2.5 组成 (8)1.3 简明新药申请产品的质量目标产品属性 (8)1.4 溶出方法的开发和生物等效性试验 (11)1.4.1 前瞻性溶出方法的开发 (12)1.4.2体外-体内关系的建立 (14)1.4.3关键生物等效性试验 (18)2.1药品的成分 (19)2.1.1原料药 (19)2.1.1.1物理性质 (19)2.1.1.2化学性质 (20)2.1.1.3生物性质 (21)2.1.1.4原料药属性的风险评估 (21)2.1.2辅料 (23)2.1.2.1 速释颗粒中的辅料 (23)2.1.2.2缓释包衣微丸中的辅料 (25)2.1.2.3实例修饰释放片剂10mg中的辅料 (26)2.2制剂产品 (27)2.2.1处方开发 (27)2.2.1.1处方成分的初始风险评估 (28)2.2.1.2速释颗粒处方开发 (30)2.2.1.3缓释微丸处方开发 (31)2.2.1.4模型片剂的处方开发 (47)2.2.1.5 模型片剂处方和生物等效性预实验 (54)2.2.1.6处方成分的更新后风险评估 (57)2.2.2 过量投料 (59)2.2.3理化和生物性质 (59)2.3生产工艺开发 (59)2.3.1制剂生产工艺的初始风险评估 (61)2.3.2 速释颗粒工艺开发 (64)2.3.3 缓释微丸的工艺开发 (65)2.3.3.1药物包层工艺开发 (65)2.3.3.2缓释聚合物包衣工艺的开发 (77)2.3.4 总混和润滑工艺的开发 (93)2.3.5 压片工艺开发 (99)2.3.6 展示批 (108)2.3.7放大至商业化规模 (109)2.3.7.1 速释制粒的放大 (109)2.3.7.2 缓释微丸药物包层和聚合物包衣的放大 (110)2.3.7.3 总混和压缩的放大 (114)2.3.8 制剂生产工艺的更新后风险评估 (115)2.4 容器密封系统 (117)2.5 微生物属性 (118)2.6 相容性 (118)2.7 控制策略 (118)2.7.1 速释颗粒的控制策略 (118)2.7.2 缓释包衣微丸的控制策略 (120)2.7.3实例修饰释放片10mg的控制策略 (122)2.7.4 产品生命周期管理和持续改进 (123)A.1 附件I (125)缩略语表 (126)1.1 摘要以下药物开发报告总结了某例修饰释放片剂仿制药10mg的开发情况，其参照药为具有治疗性缓解作用的品牌修饰释放片剂10mg。
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍...................... (1)2.背景..................... .. (2)3.分析方法开发. ..................... . (3)4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3A.原则/范围 (4)B.仪器/设备............................................. . (4)C.操作参数.............................................. .. (4)D.试剂/标准............................................. . (4)E.样品制备.............................................. .. (4)F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5)G.步骤......... ....................................... (5)H.系统适应性..... (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材............................................ (6)6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法............................................. (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法............................................. .. (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究............................................ . (10)1.另一种分析方法............................................... .. (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA方法验证............................................... . (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
FDA对cGMP法规的解释途径美国FDA对GMP法规的解释途径以下几种形式体现，GMP导言(Preamble)、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）、符合性程序(Compliance Program Manual)、检查手册(Inspection Guide)、指南(Guidance)、483 (检查发现的缺陷)、警告信、法庭判决等。
举例来说，GMP导言是FDA在出台GMP法规时，对此前征集的企业意见和问题所作出的正式回答；FDA出台过固体制剂、水系统、实验室等等诸多检查手册，指导检查员检查哪些内容，这就相当于解释了具体有哪些要求；FDA出台过诸多指南文件，内容覆盖GMP的方方面面，例如工艺验证指南、实验室超标结果(OOS)处理的指南、无菌操作指南、分析方法验证指南、稳定性试验指南等等。
这些成文的对GMP的解释，能够帮助企业来理解GMP法规的要求，按照要求来执行生产质量管理，以达到FDA的期望。
对于监管单位来说，这些正式的解释有助于检查员掌握检查的要求，并在实际检查中应用。
现将其链接如下：一、GMP导言(Preamble)1978年Preamble的下载地址：/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM095852.txt2008年Preamble的下载地址：/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=2008_register&docid=fr08se08-8二、GMP问答（Questions and Answers on cGMP）/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124740.htm三、符合性程序(Compliance Program Manual)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm 四、检查手册(Inspection Guide)/ICECI/ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/default.htm#drugs五、指南(Guidance)/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm六、警告信/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htmFDA给浙江凯胜发布警告信2011年8月11日FDA给浙江凯胜畜产品加工有限公司（Zhejiang Casing Animal By-Products Co.Ltd）发布了警告信（警告信编号WL:320-11-018），主要问题有：1. 产品放行前质量部门不能审查关键工艺步骤的实验室控制记录。
Size, Shape, and Other Physical Attributes ofGeneric Tablets and Capsules Guidance for IndustryU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)June 2015Pharmaceutical Quality/CMCSize, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets andCapsulesGuidance for IndustryAdditional copies are available from:Office of Communications, Division of Drug InformationCenter for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th FloorSilver Spring, MD 20993Phone: 855-543-3784 or 301-796-3400; Fax: 301-431-6353druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)June 2015Pharmaceutical Quality/CMCContains Nonbinding RecommendationsTABLE OF CONTENTSI.INTRODUCTION (1)II.BACKGROUND (2)A.Differences in Size and Shape of Tablets and Capsules between a Reference Listed Drugand a Drug Product Subject to an Abbreviated New Drug Application (2)1.Size (2)2.Shape (3)3.Patient Factors (4)B.Other Physical Attribute Considerations (4)III.RECOMMENDATIONS (4)A.Size (4)B.Shape (5)C.Other Physical Attributes (6)D.Biowaivers (6)Size, Shape, and Other Physical Attributes of GenericTablets and CapsulesGuidance for Industry1This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) onthis topic. It does not create any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. Todiscuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the titlepage.I. INTRODUCTION 简介Tablets and capsules are widely manufactured and prescribed and may provide a number of advantages over other dosage forms, including ease of storage, portability, ease of administration, and accuracy in dosing.片剂和胶囊剂是被广泛生产和使用的剂型，相对其它剂型，片剂和胶囊剂具有诸多优势，如存储方便，易于携带，方便服用，剂量精确等。
Process Validation: General Principles and Practices Guidance for Industry1工艺验证一般原则与规范2011/01本指南代表了FDA目前对于此主题的看法。
它不创造或赋予任何人任何权利，也并不束缚FDA 或公众行为。
可以使用满足适用的法令和法规的要求的替代性方法。
如需讨论替代方法，请联系负责本指南实施的FDA工作人员。
如果不能确认恰当的FDA工作人员，请拨打本指南扉页所列出的适当的电话号码。
目录[隐藏]一. 介绍二. 背景o A.工艺验证与药品质量o B. 工艺验证方法三. 对工艺验证的法规和监管要求四. 建议o A. 对工艺验证的总体考虑o B. 第一阶段- 工艺设计▪ 1. 建立和捕获工艺知识与理解▪ 2. 建立工艺控制策略o C. 第二阶段- 工艺确认▪ 1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认▪ 2. 工艺性能确认▪ 3. PPQ方案▪ 4. PPQ方案的执行与报告o D. 第三阶段- 持续工艺验证五. 工艺性能确认批次的同时放行六. 文件记录七. 分析方法术语表参考资料一. 介绍本指南概述了FDA认为是包括原料药在内的人与动物用药和生物制品（在本指南中合称为药品或制品）生产工艺验证相应要素的一般原则和方法。
该指南收编了所有生产商可用于验证生产工艺的多种原则和方法。
本指南工艺验证活动与产品生命周期的概念和现有FDA指南一致，包括FDA/ICH行业指南，Q8(R2)《药品研发》、Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》2。
尽管本指南不复述那些指南解释的概念或原则，但FDA鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物研发概念、质量风险管理和质量体系。
生命周期概念衔接产品和工艺开发、商业化生产工艺确认3、以及日常商业化生产中处于受控状态的过程维护。
本指南支持通过合理的科学对工艺进行改进和创新。
本指南涵盖下列类别的药物：•人用药•兽用药•生物和生物技术制品•制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）4•组合产品（药物和医疗器械）的药品本指南不涵盖下列类型产品：•A类添加药物产品或添加药物饲料•医疗器械5•膳食补充剂•受《公共卫生服务法》第361节监管的拟用于移植的人体组织6本指南没有详细说明哪些信息应该包括在监管提交文件部分中。
