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四、杂质的限量检查（limit test）
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
杂质的限量检查多数采用对照法，也可采用灵敏度法和比较 法 对照法：取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配 成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理 后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。 采用该法注意平行原则
中国药科大学 药分教研室
第三章 药物的杂质检查
Test for purity
第三章 药物的杂质检查 Test for purity
药物杂质与限量 杂质的检查方法 药物中一般杂质检查 特殊杂质检查与鉴定方法
第一节 药物杂质与限量
一、药物杂质与纯度
药物的纯度：是指药物的纯净程度，药物中 的杂质是影响药物纯度的主要因素。
作用生成红色配位离子。
2Fe3+ + 2HSCH2COOH
Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 2OH-
2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH
Fe(SCH2COOH)2 + H+ [Fe(SCH2COOH)2 ]2- + 2H2O
2. 说明
在加巯基醋酸溶液前，先加枸橼酸溶液，使其与铁离 形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉 淀。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）
第三节 一般杂质检查方法
一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
药学]第三章 药物杂质检查

药学]第三章 药物杂质检查


质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
第3章药物的杂质检查

第3章药物的杂质检查

• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
第03章药物的杂质检查

第03章药物的杂质检查


（四）气相色谱法
药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查
（1）仪器的配对性 如纳氏比色 管应配对，刻度线高低相差不超 过2mm，砷盐检查时导气管长度 及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过±2%，＞1g不超过±1%
3. 正确的比色、比浊方法
4. 检查结果不符合规定或在限度边 缘时应对供试管和对照管各复查二 份
2、颜色的差异
无色药物中有色杂质的检查，检查 供试品的颜色，来控制有色杂质的 量。
3、溶解行为的差异
利用药物溶于某种溶剂而杂质不溶， 或者反之。
二、化学法 1、酸碱性的差异 利用药物中杂质的酸性或碱性，来进 行检查。 2、氧化还原性的差异 3、杂质与一定试剂产生沉淀
4、杂质与一定试剂产生颜色 A、不得产生颜色 B、目视比色 C、 分光光度法 5、杂质与一定试剂产生气体 氰化物杂质的检查 （1）改进普鲁士蓝法：5μg （2）气体扩散三硝基苯酚锂法:0.5μg
铁铵中氯化物的检查。
（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化 物的检查，可先加乙醇适量，使其还原 褪色后再依法检查。
2. 当有其它干扰物质存在时，必需 在检查前除去
（1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 （3）溴化物中氯化物的检查
3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行 检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进 行检查。
特殊杂质：指某一个或某一类药物的生 产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹 林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查 方法收载在中国药典正文各药品的质量 标准中。
一、物理法 1、嗅味及挥发性的差异： 根据杂质的特殊嗅味来判断该杂质的 存在。 挥发性药物中检查不挥发性杂质。
药物分析 第三章 药物杂质检查

药物分析 第三章 药物杂质检查

第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查

《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查


比较法： 取一定量的 供试品，测 定待检、杂 质与规定的 限量比较。
第三章 药物的杂质检查
• 1、标准对照法
• 取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照 品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后， 比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度,判断杂质限量 是否符合规定。
和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质（ChP规定） 。
杂质包括： 对人体健康有毒副作用的物质; 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质; 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药 物的科学管理。 为保证药品质量,确保用药安全、有效，必须检查杂质，控 制药物纯度。
第三章 药物的杂质检查
• 药物的纯度（Purity）:指药物的纯净程度。 • 其中杂质是影响药物纯度的主要因素，可
使得药物的外观性状、物理常数发生变化， 影响药物的稳定性，使药物的活性降低、 毒副作用增加。
第三章 药物的杂质检查
• 如氧氟沙星(右旋为杂质)，地高辛（洋地黄毒苷）等。
• 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
稀释液对照品 供试品
第三章 药物的杂质检查
• ③ 对照药物法 当无适合的杂质对照 品，尤其是供试品显示 的杂质斑点颜色与主成 分斑点颜色有差异，难 以判断限量时，可用与 供试品相同的药物作为 对照品，此对照物中所 含待检杂质需符合限量 要求，且稳定性好。
供试品 符合要求药物
2 、HPLC法
主要方法
• 1、显色反应（如5-氯水杨酸的鉴别）：
• 方法：取本品0.5g,加水10ml，煮沸2分钟，放冷，滤过， 滤液加三氯化铁试液数滴，不得显红色或紫色。
第三章 药物的杂质检查

第三章 药物的杂质检查


已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
第三章_药物的杂质检查医学

第三章_药物的杂质检查医学

• 2.方法溶解+10ml稀硝
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
第三章_药物的杂质检查

第三章_药物的杂质检查


第三章
样品4.0g 25ml 依法检查
方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
V 0.01 5 10 6 4 1000
4 1000 5 V 2.0( ml ) 6 0.01 10
19
例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质
20
第一节 药物的杂质与限量
C V L(%) 100 % S
42
第一节药物的杂质与限量
若用ppm表示杂质限量
第三章
则：
VC 6 L(ppm ) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
43
第一节药物的杂质与限量
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
第三章
水 样品2.0g 100ml 过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
第三节 药物中一般的检查
第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
3
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
第三章
4
第一节
药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质
5
6
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
52
第二节 杂质的检查方法
（二）杂质检查项目的确定
药物分析 第03章药物的杂质检查

药物分析 第03章药物的杂质检查

(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
3章药物的杂质检查

3章药物的杂质检查

限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量----- a 供试品液 = ------------------ b
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？

药物分析-第三章杂质检查

色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有 效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应 用于药物杂质的检查。一般是首选方法。
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C

第三章药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查[ 教学目的]一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。

二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。

[ 本章分配学时数] 2 学时[ 教学环节与教学内容][ 复习引入] 2 分钟在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理；并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。

通过上节课，同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。

[ 教授新课]什么是药物的杂质？药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。

杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。

进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。

一、概述1．药物的纯度要求（1）药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。

在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。

（2）药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度（3）人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。

举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I ）2．杂质的来源与种类（1）杂质的来源1）生产过程引入的杂质a. 在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。

b. 药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。

c. 在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。

这些化合物若不能完全除去，也会引入有关杂质。

第三章+药物的杂质检查


NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量

第三章药物的杂质检查


33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。

章药物的杂质检查

10106 5 C V 100% 0.01% L 100 % 2 . 0 S 25 100
2019-04-09
注意： 统一单位 求的目的（L？C？V? S? ） 是否稀释 限量表示方法
24
第二节 一般质的检查方法
一般杂质的检查方法在中国药典中收载于附录中，药典正文 溶液颜色检查法 中直接引用。 目视比色法 氯化物检查法 分光光度法 硫酸盐检查法 色差计法 铁盐检查法 易碳化物检查法 硫氰酸盐法 溶液澄清度检查法 巯基乙酸法 炽灼残渣检查法 重金属检查法 干燥失重测定法 硫代乙酰胺法 常压恒温干燥法 硫化钠法 干燥剂干燥法 微孔滤膜法 减压干燥法与恒温减压干燥法 砷盐检查法 热分析法 古蔡氏法 二乙基二硫代氨基甲 水分测定法 残留溶剂测定法 2019-04-09 25 酸银法
第三章 药物的杂质检查
2019-04-09
1
杂质(impurity) 的定义： 任何影响药品纯度的物质均称为杂质 ——《中国药典》 附录XIX F 药品杂质分析指导原则 杂质的害处： 无治疗作用 影响药物稳定性和疗效 对人体健康有害
2019-04-09
2
杂质的存在导致的问题： ①影响药物的质量 ②反映出生产或贮藏过程中存在的问题。 对药物所含杂质进行检查既可保证药品质量和用 药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质 量保证和企业管理的考核提供依据。
14
做制剂时用的辅料，新产生的杂质等：
H2N O COCH2CH2N(C2H5)2.HCl
盐酸普鲁卡因注射液，高温灭菌
H2N O COCH2CH2N(C2H5)2 H2N O COH + HOCH2CH2N(C2H5)2
对氨基苯甲酸
阿司匹林：水杨酸的检查 教材P39：肾上腺素注射液
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（反应不完全引入邻二氯苯） SO2Cl 氯磺化 ClSO3H Cl 胺化 NH4OH SO2NH2 胺化 NH4OH Cl Cl SO2NH2 SO2NH2
Cl
Cl Cl
SO2Cl
Cl Cl
SO2Cl
（未洗净引入氯化物）
（分解产生氯化铵）
双氯非那胺
再如制剂中生成的杂质：盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 和二乙氨基乙醇的检查。
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积） 10 ×10-6 × 1.5 CV L= × 100% = × 100% = 0.04% S 25 — 0.30 ×200 （供试品量）
茶苯海明中氯化物的检查： 已知：S = 0.30g×25/200；C = 10μg/ml；V = 1.5ml 求： L = ？ 解： L = C×V/S×100% = 10×1.5/（0.30×106×25/200）×100% = 0.04%
C酮体=? V样品=100 ml S样品=0.2 g
磷酸可待因中吗啡的检查： 取本品 0.1g ，加盐酸 … 与吗啡溶液 (0.02mg/ml)5.0ml 用同一方法制成的对照液比较，不得更深。求吗啡限 量。 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100% = 0.1%
+ O2N Cl 杂质：2-氯-4-硝基苯胺 O2N Cl N N NHCH2CH2NH2 NH2
+
NaNO2
+
2HCl
O2N Cl
N2Cl + NaCl + 2H O 2
2.产生沉淀
例一、间苯二酚中邻苯二酚检查：后者+Pb(Ac)2
不得发生浑浊，即为合格。 例二、硝酸毛果芸香碱其他生物碱的检查：后者+氨水+K2Cr2O7 ∴ChP规定：本品0.2g+20mlH2O两份；1份+数滴氨试液；另
（4）峰面积归一化法：
L% = ∑Ai /(∑Ai + A主）×100%
使用限制：本法通常只能用于粗略考察供试品中的 杂质含量。除另有规定外，一般不宜用 于微量杂质的检查。
生成气体
滴定法
如硫酸亚铁中的高铁盐检查
2Fe3+ + 2KI I2 + 2Na2S2O3 2Fe2+ + I2 + 2K+ 2NaI + Na2S4O6
碘的显色
二、色谱法
吸附或分配性的差异 1.薄层色谱法(TLC)
Rf
比移值
原点至斑点中心的距离 原点至溶剂前沿的距离
常 用 方 法： 杂质对照品法 供试品自身对照法 对照药物法
化学试剂：对化学使用的目的考虑，对生物体 引起的生理和毒副作用不考虑。化 学试剂有很多等级：基准试剂、优 化学试剂 级纯、分析纯、化学纯、色谱纯、 不能代替 药品！ 光谱纯。
二、杂质的来源
杂质的概念 药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳 定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的 杂质。
合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、 副产物在精制中未除尽
注意点 ①单位一致 ②稀释倍数 ③表示方法（%，ppm）
返 回
计算题 1.取乙酰唑胺2g，加水100ml加热溶解后，迅 速放冷，滤过，取滤液25ml，依法检查氯 化物，规定含氯化物不得超过0.014%，应 取标准氯化钠溶液（每1ml相当于0.01mgCl） 多少ml？ 2.溴化钠中检查砷盐杂质，规定含砷量不得 超过百万分之四，取标准砷溶液（每1ml相 当于0.001mgAs）2ml，依法检查，应取供 试品多少克。
白色
∴ ChP规定：本品0.5g+10mlH2O+2d稀醋酸+0.5ml Pb(Ac)2
1份+数滴K2Cr2O7试液 ，均不得发生浑浊。
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
CHO H2NNH2· H 2O CN HCl
盐酸肼屈嗪 N N ． HCl
NHNH2 CHO H2NNH2 + 杂质：游离肼 OH HC NNH2 OH + H 2O
葡萄糖中重金属的检查： 取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5) 2ml,依法检查（第一法），含重金属不得过百万分之五。求 应取标准氯化钠溶液（10μgCl/ml）的体积。 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6
求： V = ？
解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml)
第三章
第一节 第二节 第三节 第四节
药物的杂质检查
药物杂质与限量 杂质检查方法 一般杂质的检查 特殊杂质的检查
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第一节
药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度
1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯净程度。 反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响纯度的主要因素。 2. 药物纯度的要求不断提高： 例如：杜冷丁(I)1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种 无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30%。
(1)杂质对照品法
例如:盐酸左旋咪唑中检查
2,3-二氢-6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑盐
样品
· ·· 。 · · 对招品
硅胶G
苯:甲醇:冰HAC
枸橼酸乙胺嗪 I2蒸气显色
CON N N CH3
C2H5 C2H5
供试品10µl N-甲基哌嗪 10µl 50mg/ml 50µg/ml
规定： 如显杂质斑点，不
生产 制剂过程 杂 过程 试剂、溶剂、还原剂残留 质 异构体、多晶体 的 使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质 来 源 储藏 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或 过程 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化
1. 生产过程中引入的杂质 主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副产物
（2）不加校正因子主成分对照法
对照品液为供试品的稀释液进样测得A主 供试品液进样测得∑Ai 其∑Ai＜ A主即为合格. 例如:甲硝唑中2-甲基-5-硝基咪唑: 对照品液(0.001mg/ml)进样20μl,调灵敏度，主峰达10%～30% 样品液(0.1mg/ml)进样20μl,杂质∑Ai＜A主（限量1.0%.）
主要指外界条件的变化或微生物的作用可能使药物发生的 水解、氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化而产生的有关杂 OC2H5 OC2H5 胺化 质。 环合
ClCH2 CH CH NH ，CH OH H3CHN 3 2 3 OC2H5 C N N SH 缩合 ClCOOC2H5,C5H5N （甲巯咪唑）
谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解 后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准 铅溶液（10μgPb/ml）所呈的颜色相比不得更深，已知 重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V） 多少毫升？ CV LS L= S ×100% V = C ×100%
10 ×10-6×1.0 LS V= ×100% = = 1.0(ml) -6 C 10 ×10
供试液杂质斑点不多于3个;杂质斑点与对照(2)的主斑点比
较,不得更深;如有一点超过,应不深于对照液(1)的主斑点.
2.高效液相色谱法(HPLC)
（1）外标法测定供试品中杂质的含量
比较准确，须使用杂质对照品。 例：卡托普利中检查二硫化物 供试品浓度：2mg/ml；二硫化物外标浓度：30ug/ml 规定：如含二硫化物，其含量不得过1.5%
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 H2N COOH
-CO2 [O]
O
O
H2N
生产过程中所用试剂、溶剂、还原剂等可能残留成为杂质。
药物中无效、低效异构体或晶型的检查
例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。
甲苯达唑有A，B，C三种晶型；驱虫率20%；40%～60%；90%
2.贮藏过程引入的杂质
得多于2个，其颜色
与对照品主斑点相 比较，不得更深。
地塞米松磷酸钠 20mg/ml
地塞米松 0.20mg/ml
例如:盐酸异丙嗪中有关物质的检查 有多个杂质而且结构不清
样品10mg/ml;对照品(1)0.15mg/ml
(2)0.05mg/ml
..
.
.
. . . .
.
硅胶G
.. .
己烷:丙酮:乙胺
样品液 对(1) (2)
肾上腺素上酮体的检查 取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量 A=ε bc
1% E 1cm = ε bc = ε × 1×
1 100
ε = 100 E 1% g/ml,b=1cm ） 1cm （1%： C酮体 = A ε 0.05 -6 A 10 1.15 × = = g/ml = 1% 100 E 1cm 435×100 C样品= 0.2 =2.0× 10-3g/ml 100 C酮体 L= C样品 × 100% = 1.15 ×10-6 =0.06% 2.0 × 10-3
茶苯拉明中氯化物检查
取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵 溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水 浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放 置15min，滤过，取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸 10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶 液(10μg Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。