先天性免疫信号通路

应激颗粒和抗病毒先天性免疫董路娜;孙英杰;郑航;胡桂学;丁铲【摘要】In the course of virus infection, virus genome and protein produced by virus replication initiate innate immunity signaling pathway, leading to interferon secretion and interferon stimulate gene expression and ultimately establish an antiviral state. Meanwhile, virus infection also induced stress granule (SG) containing ribonucleoprotein, RNA binding protein and eukaryotic initiated factors, etc. Innate immunity and SG are both cellular antiviral response. Correspondingly, virus promotes its own replication through inhibit SG forma-tion and innate immunity. SG contains RNA binding protein and a series of virus or host RNA, while the molecular associated to innate immunity such as pattern recognition receptor also specifically recognize virus RNA, indicating their close relationship. This review will focus on the strategies how SG and innate immunity collaboratively exert antiviral function.%病毒感染哺乳动物细胞过程中，病毒复制产生的基因组或病毒蛋白激活先天性免疫信号通路后，产生干扰素的同时诱导干扰素下游基因表达，促进细胞的抗病毒反应。

・2・生物学教学2021年（第46卷）第2期天然免疫中DNA感受系统的cGAS'"#%信号通路及其生物学功能概述申东亮1周溪#'*（1武汉大学生命科学学院武汉430072；2中国科学院武汉病毒研究所武汉430071）摘要免疫过程中的DNA感受系统的环磷酸鸟昔-腺苷合成酶（cGAS）-干扰素激活基因（STING）是能够感受DNA的信号通路,在免疫过程中发挥着重要的响应及调控作用。

本文概述了cGAS-STNG信号通路的研究成果，具体展现cGAS-STNG信号通路在天然免疫中的生物学功能，并且展望了该信号通路在生物医学领域的应用前景。

关键词天然免疫免疫调节DNA感受系统cGAS-STING信号通路人体的免疫应答分为天然免疫（亦称先天免疫或固有免疫）和获得性免疫（亦称适应性免疫）。

免疫事件所涉及的分子机制的研究一直是生命科学的热点％所有生命科学现象都可以在细胞和分子层面寻找答案，免疫学研究也不例外。

免疫过程中的DNA感受系统的环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,cGAS）—干扰素激活基因（stimulator of interferon geee,STING）信号通路是近十年最重要的发现之一,本文概述天然免疫中DNA感受系统的cGAS-STNG信号通路及其生物学功能,并且展望该信号通路在生物医学领域的应用前景。

DNA是生物的遗传信息载体，但是其生物学意义不仅限于编码基因。

事实上,DNA也是病原体入侵细胞的重要信号分子，因为病毒和细菌的入侵都会为细胞内环境引入外源的DNA分子。

细胞质中游离的DNA片段以及核苷酸衍生物是细胞中的危险信号，游离的DNA、RNA以及环二核苷酸（cyclic dicucleotides, CDN）都属于病原相关分子成分（pathooen-associated moleculao pattemo）'1（%cGAS是一种DNA感受器蛋白，在细胞内监控游离的DNA%cGAS下游的STING则是cGAS-STNG通路的关键因素,STING的蛋白产物会进一步活化转录因子，并开启相关的免疫基因的表达'2,3（%cGAS-STNG通路所涉及的细胞学功能多种多样，最直接的效应是开启干扰素相关基因表达,参与抗病毒天然免疫以及炎症反应、细胞自噬等事件％值得一提的是，武汉大学的舒红兵、北京大学的蒋争凡都是STING蛋白的最早发现者之一，华人学者陈志坚在cGAS研究领域做出了开创性的科学成果％1cGAS-STING信号通路1.1胞质DNA激活cGAS cGAS包含两个DNA结合结构域，以及一个核苷酸转移酶结构域⑷％cGAS会被双链DNA激活,但是与DNA的序列特异性无关［2］% cGAS-DNA复合物的晶体结构显示，cGAS是与dsDNA的糖骨架结合，而不是与碱基结合，这就说明cGAS的激活过程不需要任何碱基序列的特异性［5'6］%实验证实，单链DNA也可以激活cGAS,它被激活后的形状等同于Y型结构，并且可以形成内部双螺旋和外延结构［7］%被紫外线照射而发生氧化的DNA并不会增强或者减弱其与cGAS结合活化的能力，但是被氧化的DNA对细胞内的DNA酶会产生更强的抗性，可以在细胞质存在更长时间，更有利于cGAS进一步转导胞内信号［8］%值得关注的是，在体外实验中，大约15bp的短链DNA足以结合并且激活cGAS,但是体内实验却需要更长的DNA才能达到激活效果％针对这一现象,Chen［4］等认为这可能是因为细胞溶胶中存在大量核酸酶，而且其他的胞内调控因子可能对此起到了一定的干扰作用％1.2cGAMP的第二信使作用陈志坚团队［3］在2012年首次发现哺乳动物细胞提取物中存在环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP,cGAMP）%通过液相色谱-质谱连用等方法，研究人员确定了cGAMP是cGAS的催化产物（底物是ATP和GTP）,且小分子cGAMP直接结合并活化了STING蛋白，从而明晰了 DNA-cGAS-cGAMP-STNG这一信号传导轴线％该发现具有重要的科学意义：首先，提示cGAMP实际上是一种全新的内源“第二信使”，而且由于它在不同的物种广泛存在,故具有普遍性;其次，与其他信号通路一样,第二信使的动态调节十分关键，体现在：①细胞内cGAMP的相对含量不仅受到cGAS的调控，而且与cGAMP的分 解灭活密切相关（例如,Li等［M］证实细胞内源的酶可以精准下调cGAMP的含量）；②细胞内cGAMP作为小分子第二信使可以在细胞之间通过间隙连接快速转移并扩散［10］，甚至cGAMP可以被包裹进某些病毒颗粒内部，并随着病毒扩散到新的细胞而发挥诱导干扰素抵抗病毒的作用,有助于被病毒感染的细胞迅速响应胁迫［11，12］%1.3STING蛋白的激活、二聚化以及基因表达调控Zhong等［13］、Sun等［14］&Ishikawa等［15］各自独立地依靠报告基因筛查系统鉴定了可以激活干扰素调节因子3(IRF3)的上游接头蛋白STING。

COVID-19发病机制中的先天免疫通路抽象的2019年冠状病毒病(COVID-19)是一种以先天免疫系统严重失调为特征的疾病。

这一知识来自对C0VID-19患者的大量单细胞组学研究，这些研究提供了有史以来最详细的人类疾病细胞图谱之一。

然而，我们才刚刚开始了解在C0VID-19中控制宿主防御和免疫病理学的先天免疫途径。

在这篇综述中，我们讨论了对SARS-CoV-2和宿主衍生分子如何激活特定模式识别受体以引发保护性干扰素反应和病理细胞因子反应的新认识，特别关注肺部的急性感染和关键的肺部病理生理学新型冠状病毒肺炎(C0VID-19)：新冠肺炎(COVID-19)：C0VID-19o此外，我们讨论了这些途径如何受到病毒-宿主相互作用和宿主压力感应途径的调节。

对疾病机制的深入了解可能会发现治疗C0VID-19和其他新兴病毒感染的特定分子靶点。

此外，它将揭示有益保护与引起免疫反应的病理疾病之间的良好平衡。

介绍肺和气道进行氧气和二氧化碳的重要交换，也是微生物感染的主要入口(图，A)。

因此，它们代表了免疫检测和激活的主要位点。

因此，必须在气道中发挥有效和平衡的免疫机制。

尽管许多病毒宿主接触发生时没有临床症状或只有轻微疾病（/）,但2019年冠状病毒病（COVID-19）非常生动地提醒我们病毒性气道感染如何导致高死亡率的肺炎，尤其是在老年人中（22）。

虽然从流感和其他呼吸道感染中已经知道过度炎症激活是病毒性肺炎发病机制的重要组成部分，但由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的关键COVID-19就是一个极端的例子，揭示了以前未知的现象。

这是由于许多因素，包括病毒与宿主的特异性相互作用和宿主免疫反应的调节。

尽管关于COVID-19的第一波研究侧重于使用组学技术对患者材料中的表型进行细胞和分子描述，但我们现在开始看到更多数据，这些数据提供了有关细胞类型特异性分子途径和机制的更多信息，包括它们在疾病过程中的作用。

昆虫先天性免疫信号通路研究进展摘要：昆虫体内形成了强大的免疫防御系统，其被各种微生物攻击时能依靠病原相关分子模式识别蛋白对感染进行区分和激活体内信号通路诱导如抗菌肽之类的效应分子。

昆虫体内控制先天性免疫的信号通路分别是：Toll通路、IMD 通路和JAS／STAT通路，这3条通路在信号传递过程中存在协作，并且，这些通路与脊椎动物体内某些通路存在惊人相似、在免疫调控通路方面存在共同的进化起源。

这揭示了先天性免疫在动物体内存在的普遍性和机体抵御病原感染的重要性。

关键词：先天性免疫；病原相关分子模式；信号通路先天性免疫对于宿主防御病原微生物感染的作用重大，目前已经知道的先天性免疫系统主要有以下几大类成分：细菌识别蛋白、抗菌多肽、丝氨酸蛋白酶、蛋白酶抑制剂、其他蛋白酶如酚氧化酶以及血淋巴调节蛋白。

在过去的数年里，人们主要以果蝇和蚊子作为昆虫模式开展了一系列研究，随着对昆虫免疫系统知识的迅速积累，人们发现昆虫体内存在3条控制机体免疫反应的通路：Toll通路、IMD通路和JAS／STAT通路。

这3条通路分别通过一系列蛋白裂解反应来影响昆虫的体液免疫、细胞免疫和生长发育。

在此，我们结合自己的研究对昆虫先天免疫信号通路的组成、作用及与脊椎动物的相似性等方面作一综述，希望有助于对宿主防御病原微生物机制的理解。

1 病原相关分子的识别在微生物中存在一些与其生命活动所必须的保守结构——病原相关分子模式(PAMPs)，它们在宿主中并不存在，是特异性激活先天性免疫系统的配体，信号通路中的跨膜蛋白Toll和IMD均不能直接识别这些分子．因此，信号通路只有在能特异性识别病原相关分子模式的蛋白的参与才能被激活。

通过遗传学分析，人们鉴定了果蝇和硬蝇中存在一系列介导这种特异性识别的分子，细胞因子样的多肽spaezlae便是其中之一，果蝇基因组中有6种编码这种蛋白的基因，在其缺失时免疫攻毒不能激活果蝇内Toll信号通路和防御素的表达，spaezlae需要被一系列蛋白裂解酶切割成单体才能激活Toll通路。

223欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。

通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。

其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。

其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。

TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。

NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤 关系的研究进展林巧卫1，张　思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］ 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。

免疫及炎症相关信号通路免疫与炎症相关信号通路⼀、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor FａmｉlyJaｋ与Stat就是许多调节细胞⽣长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。

就有这样⼀个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞⽣成与急性期反应.细胞因⼦结合引起受体得⼆聚化同时激活受体结合得Jak蛋⽩，活化得Jak蛋⽩对受体与⾃⾝进⾏磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋⽩与接头蛋⽩得结合位置,接头蛋⽩将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在⼀起。

受体结合得Stat蛋⽩被Jａk磷酸化后形成⼆聚体,转移进⼊细胞核调节⽬得基因得表达.细胞因⼦信号传导抑制分⼦（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak 或Stａt参与其她受体蛋⽩得信号传导，在下⾯Jaｋ/Sｔat使⽤表格中有这⽅⾯得列举。

研究⼈员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在⼀些实体肿瘤中被酪氨酸激酶⽽不就是Ｊaks组成性激活。

ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因⼦得效应,如促红细胞⽣成素,⾎⼩板⽣成素，G－ＣSF,这些细胞因⼦分别就是⽤于治疗贫⾎，⾎⼩板减少症与中性粒细胞减少症得蛋⽩质类药物。

该途径也通过⼲扰素介导信号通路,⼲扰素可以⽤来作为抗病毒与抗增殖剂。

研究⼈员发现,失调得细胞因⼦信号有助于癌症得发⽣。

异常得IL—６得信号或导致⾃⾝免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性⾻髓瘤得发⽣.Jak抑制剂⽬前正在多发性⾻髓瘤模型中进⾏测试。

Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。

在⼀些癌细胞中，细胞因⼦信号传导与表⽪⽣长因⼦受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。

Jak激活突变就是恶性⾎液病中主要得分⼦机制.研究⼈员已经在Jak ２假激酶域中发现⼀个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发⽣于真性红细胞增多症,原发性⾎⼩板增多症与⾻髓纤维化症患者。

植物先天免疫研究进展摘要：植物缺乏循环免疫细胞和获得性免疫过程，通过大量先天免疫受体来识别异物分子。

植物的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别保守的病原体相关分子特征（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），导致PAMP 触发的免疫(PAMP-triggered immunity，PTI)，限制初始病原体入侵和复制。

然而，许多病原细菌利用三型分泌系统（Type III Secretion System ，T3SS）释放大量的效应因子抑制PTI信号传导以达到增强寄生的目的。

相应地，植物进化出NB- LRR免疫受体，特异识别在感染过程中注入植物细胞内的病原体效应因子，NB- LRR的激活导致效应因子触发的免疫（effector-triggered immunity，ETI），作为植物免疫的第二道防线，产生超敏（hypersensitive reponse，HR）反应。

本文概述了病原体入侵植物的发病机制，并对植物先天免疫PTI和ETI做了简单比较，解释了病原菌与植物互作的共同进化过程。

关键词：PAMPs，PTI，效应因子，ETI前言高度多样的生态环境中生活着多种微生物，包括在土壤或水中独立生存的有机体，以及附着在生物膜甚至细胞间与宿主共生或依靠宿主生长而致病的微生物。

为了适应各个生态位的不同环境，微生物逐步演化形成了特殊的策略，使得它们能在植物的根、木质部或韧皮部导管、叶、花或果实中生存(1)。

此外，要适应植物的生活方式，病原体的传播也必须利用方法，例如，物理手段包括风力或水以应对固着生活的宿主植物。

农业上单一的耕作方式及集约化生产极大促进了病原体的传播和繁衍。

当然，植物防御也是多层次的，这意味着病原体要成功入侵植物必须打破重重障碍。

首先，植物存在物理屏障，如叶片角质层防止病原体进入植物组织，使病原体必须依靠主要的天然开口，如气孔、排水孔或伤口进入(1)。

免疫与炎症相关信号通路一、Jak/Stat Ｓigｎａlｉng:IL—６Ｒeｃeptor FamilｙJak与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分、就有这样一个通路涉及到IL-6(gp130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。

细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jaｋ蛋白,活化得Jａk蛋白对受体与自身进行磷酸化。

这些磷酸化得位点成为带有SH２结构得Ｓtａt蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PＩ3激酶／Akt还有其她得通路联系在一起。

受体结合得Ｓtaｔ蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达。

细胞因子信号传导抑制分子(SOCＳ)家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号。

Jak或Sｔat参与其她受体蛋白得信号传导,在下面Jａk／Staｔ使用表格中有这方面得列举、研究人员已经发现Stat３与Stａt５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Jaks组成性激活。

ﻫJAK／SＴAT途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素,G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。

该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂、研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。

异常得IL—6得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。

Ｊak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。

Sｔat3具有潜在促癌性(原癌基因),在许多癌症中持续得表达。

在一些癌细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(ＥGFＲ)家族成员之间存在交流。

ﻫJak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制、研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(Ｖ617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。