第十一章药物制剂稳定性

附录ⅪX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应足放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

一、原料药原料药要进行以下试验。

（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能昀降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤lOmm厚的薄层，进行以下试验。

研究影响药物制剂稳定性因素及提高方法药物制剂的稳定性是指药物在储存、运输和使用过程中，其质量和效力能够持久不变的能力。

药物制剂的稳定性直接影响到药物的疗效和安全性，因此对影响药物制剂稳定性的因素进行深入研究，并提出相应的提高方法，具有重要的理论和实际意义。

一、影响药物制剂稳定性因素1. 化学因素药物在储存和使用过程中可能会发生氧化、水解、光解、聚合等化学反应，从而导致药物分解、降解和失活。

氧化是药物制剂失效的常见原因之一，许多药物都对氧敏感，包括维生素C、头孢菌素等。

2. 物理因素物理因素包括温度、湿度、光线、振动等对药物制剂的影响。

温度是影响药物分解和降解的主要因素之一，药物制剂在高温条件下容易失效。

湿度会导致药物制剂吸湿变形、结块，从而影响其质量。

3. 微生物因素微生物是药物制剂稳定性的一个重要因素，微生物会导致药物制剂的污染和腐败，影响其稳定性。

药物制剂的无菌和防腐处理是确保其稳定性的重要手段之一。

4. 包装材料包装材料的选择和性能直接影响药物制剂的稳定性，密封性差的包装材料会使药物制剂易受湿氧影响而失效。

5. 药物本身属性药物的物理化学性质、分子结构和成分比例等因素也会影响药物制剂的稳定性。

一些药物在特定条件下容易发生分解反应，降低其稳定性。

二、提高药物制剂稳定性的方法1. 选择合适的包装材料选择合适的包装材料，确保其密封性和抗湿抗氧性能，可以有效地保护药物制剂不受外界因素的影响。

2. 采用防腐剂和抗氧化剂在制剂中添加适量的防腐剂和抗氧化剂，可以有效延长药物制剂的保质期，防止其发生分解和失活。

3. 采取适当的储存条件控制储存条件，如控制温度、湿度和光线等因素，可以减缓药物制剂的分解和降解反应，提高其稳定性。

4. 采用合理的生产工艺合理的生产工艺可以减少药物制剂在生产过程中受到的不良影响，保证其质量稳定。

5. 严格的质量控制对药物制剂的生产过程进行严格的质量控制，确保制剂的成分比例准确，防止药物制剂因成分比例不准确而失效。

药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。

稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。

药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。

高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。

因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。

2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。

光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。

因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。

3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。

许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。

因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。

4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。

在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。

5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。

一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。

因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。

为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。

抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。

2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。

合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。

3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。

合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。

4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。

合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。

药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。

今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。

药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。

药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。

药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。

药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。

2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。

如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。

例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。

药学专业知识：药物制剂的稳定性今天整理关于药物制剂的稳定性。

药物制剂的稳定性包括5个方面：物理稳定性、化学稳定性微生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性，其中药效学稳定性和毒理学稳定性是最重要的。

1.制剂中主要的物理变化：(1)晶型变化晶型分为稳定型亚稳型和不稳定型3类。

(2)沉淀或结晶：在均相液体制剂中使主药沉淀或结晶的主要因素有温度、溶液、pH和包装等。

(3)蒸发：将挥发性的药物分散在高分子物质中的方法降低其蒸汽压。

2.药物的化学稳定性(1)水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)、苷类等。

1)酯类药物的水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。

内酯在碱性条件下易水解开环。

硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

2)酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。

属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。

此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。

①氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。

②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。

③巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。

3)其他药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。

在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。

(2)氧化药物变质最常见反应。

失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。

药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。

1)酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。

2)烯醇类维生素C是这类药物的代表。

影响药物制剂稳定性因素及应对策略1. 引言1.1 概述药物制剂稳定性是指药物在制剂中保持其质量和活性的程度。

药物制剂稳定性的研究具有重要的意义，因为药物的稳定性直接影响药物的疗效和安全性。

在药物研发和生产过程中，药物制剂稳定性是一个需要重点关注的问题。

药物制剂稳定性受到多种因素的影响，包括外界环境因素、药物本身的性质以及制剂中的助剂。

光、氧、温度等外界环境因素是常见的影响因素，光照、氧气接触和温度变化都可能导致药物分解和降解。

药物自身的性质，如其化学结构和稳定性，也会影响药物的稳定性。

制剂中的助剂选择和比例也会对药物的稳定性产生影响。

为了提高药物制剂的稳定性，可以采取一些应对策略，如选择合适的保护措施、优化制剂配方、控制生产过程等。

这些应对策略可以有效减少药物在制剂中的分解和降解，从而提高制剂的稳定性。

药物制剂稳定性是一个重要的问题，其影响因素复杂多样。

通过深入研究药物制剂稳定性的影响因素和应对策略，可以为药物研发和生产提供重要的指导，保证药物的质量和疗效。

在未来的研究中，还有许多待解决的问题和挑战，需要不断探索和完善。

1.2 研究背景药物在制剂过程中往往会受到各种因素的影响，其中包括环境因素、药物本身的性质以及制剂中的助剂等等。

药物制剂的稳定性直接影响着其质量和效果，因此对于这些影响因素及应对策略的研究至关重要。

药物制剂稳定性受到外界环境因素的影响是一个常见的问题。

光、氧、温度等因素都可能导致药物的降解和失效，影响药物制剂的稳定性。

药物本身的性质也是影响其稳定性的重要因素。

一些化学结构不稳定的药物更容易发生降解反应，导致制剂稳定性降低。

制剂中添加的助剂也会对药物的稳定性产生影响。

选择适当的助剂以增强药物的稳定性是一种有效的策略。

针对药物制剂稳定性受到的影响因素，制定合理的应对策略至关重要。

只有深入研究这些影响因素，探索相应的解决方法，才能保证药物制剂的质量和稳定性，从而确保药物的疗效和安全性。

中药制剂稳定性的含义和研究的意义
一、稳定性的含义
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用的整个过程中，保持其化学、物理和生物学稳定性及体内安全性的能力。

化学不稳定性是指药物与药物之间或药物与溶媒、辅料、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间产生水解、氧化等化学反应，从而使药物产生分解、变质等的变化。

物理不稳定性主要是指制剂的物理性状发生改变，如混悬剂中药物沉降、乳剂的分层或破裂、胶体制剂的老化、片剂崩解性能或溶出速度的改变等变化。

生物学不稳定性一般指制剂由于被微生物污染，而导致产品的发霉、腐败或变质等现象。

二、稳定性研究的意义
1．中药制剂稳定性是保证制剂安全性和有效性的基础。

药物若分解变质，有可能使疗效降低或副作用增加，有些药物甚至可能产生毒副作用。

2．中药制剂稳定性是关系到制剂生产、储存、运输、使用方法的一个重要环节。

如混悬剂下沉结块，不仅使用时不方便，而且有可能造成剂量的不准确。

另外，若药品因不稳定而变质，对于已基本上实现机械化、规模化生产的中药产业，在经济上可造成巨大损失。

3．药物稳定性研究是中药制剂新产品研究中的最基本的内容。

我国已经规定，新药申报必须呈送有关稳定性的资料。

药剂学自学提纲药物制剂稳定性包括哪几方面内容，研究药物制剂稳定性有何重要意义从化学结构分析，哪些类药物易发生水解，哪些类药物易发生氧化影响药物水解、氧化的因素有哪些，应采取哪些措施解决药物制剂稳定性加速试验方法有哪几方面，新药申报时要提供哪些稳定性资料固体制剂稳定性有何特点差热分析在研究固体稳定性中有何应用磺胺乙酰钠在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为9×10-6S-1，活化能为96.72kj/mol，求有效期阿糖胞苷水溶液在pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速试验，求得一级速度常数分别为为3.5×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1，求活化能及有效期固体剂型的溶出理论可用Nernst—Noyes—Whitney方程描述，试述该方程的药剂学意义试述固体分散体的类型、特点与应用简述固体分散体的速效原理说明如何选用固体分散体的载体及制备方法试述片剂按用途分的种类及各类片剂辅料组成的特殊要求片剂有哪些四类基本辅料，它们的主要作用是什么，各自的性质试述单冲压片机三个调节器（压力、片重、出片）的调节顺序和上下冲及模圈的装拆顺序试述片剂崩解的机理及影响崩解和溶出的因素片剂制备中出现的裂片试述片剂包衣的目的和类型，方法，滚转包糖衣时个层包衣的目的是什么《中国药典》2000年版对片剂质量评价有哪些项目和测定方法软膏基质通常分哪几类，简述常用基质成分的性质及用途试述药物透皮吸收的影响因素聚乙烯醇是最常用的成膜材料，试述其性质及优点肛门栓剂中的药物是经过什么途径进入全身血液循环的肛门栓剂有什么应用上的特点指出下列药物的油溶性程度（好或差），需采用哪一类基质才能有较快的释药速度水杨酸钠硫酸麻黄素巴比妥钠己烯雌酚栓剂中药物的置换价定义是什么，有何实际意义，常用的制备方法有哪些简述气雾剂的特点与分类，制备方法哪些药物不适宜职称缓释制剂或控释制剂试举具体药物两种说明之靶向制剂的分类与各自的特点，前体药物的特点与分类何谓脂质体、有何特点、常用材料、举例说明脂质体在药剂学上的应用。