载脂蛋白E与阿尔茨海默病关系的研究

载脂蛋白E在阿尔茨海默病病理过程中的病理机制研究进展马艺迅，侯婷婷综述，杜怡峰审校摘要：阿尔茨海默病（AD）是以认知功能减退为特征的老年人常见的神经系统变性疾病，是导致老年人痴呆最常见的病因。

目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确，尚无针对病因的治疗手段。

载脂蛋白E（APOE）是目前唯一公认的AD风险基因，其编码的ApoE蛋白在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白的过度磷酸化和神经炎症反应等AD病理发生过程中起到重要作用。

本文就ApoE的结构、功能及其在AD发生的病理过程中的作用进行综述，为寻找AD新的干预靶点提供思路和方向。

关键词：阿尔茨海默病；载脂蛋白E；病理机制中图分类号：R749.1+6 文献标识码：AResearch advances in the pathological mechanism of apolipoprotein E in the pathological process of Alzheimer disease MA Yixun，HOU Tingting，DU Yifeng.（Department of Neurology，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， China）Abstract：Alzheimer disease （AD） is a common neurodegenerative disease characterized by cognitive decline and is the most common cause of dementia in the elderly. At present， the pathogenesis of AD remains unclear， and there is still a lack of effective treatment methods for etiologies. Apolipoprotein E （APOE） is currently the only risk gene recog‐nized for AD， and the ApoE protein encoded by ApoE plays an important role in the pathological processes of AD， such as amyloid β-protein deposition， excessive phosphorylation of tau protein， and neuroinflammatory reaction. This article re‐views the structure and function of ApoE and its role in the pathological processes of AD， in order to provide ideas and di‐rections for finding new intervention targets for AD.Key words：Alzheimer disease；Apoprotein E；Pathological mechanism阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是导致老年人痴呆最常见的病因，该病以进行性记忆、执行能力、语言等不同认知领域功能减退为主要临床特征［1］，由于失智患者晚期丧失独立生活的能力，甚至伴有精神症状，完全需要家人照顾，给家庭和社会带来了沉重的经济负担，已成为亟待解决的社会问题。

低 于 Ｓ Ｄ组 ， Ａ ｓ４等位基 因携带者 比率分别为 １ ／８（ ０ １ ０９ １ ． ％） ０
Ｖ ２１ ２ （００ ％） Ｐ＜００ １ ，且经 Ｐ ａｓｎ）ｚ 验 符合 Ｓ ５ ／０ ５ ．１ （ ．０ ） ｅｒ （ 检 ｏ Ｈａ ｙ— Ｗｅｎ ｅ ｒ ｄ ｉｂｒ ｇ平 衡规 律（ Ｐ＞００ ） ． ． ５
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２ 年 月 ４ 第４ ０ ８第６ ２ ０ ８ 卷 期
・ 临床研 究 ・
载 蛋 基 多 性 散 性 尔 海 病 关 研 脂 白Ｅ 因 态 与 发 阿 茨 默 相 性 究
杨利杰
（ 河南省焦作市第 二人民医院神经 内科 ， 河南焦作 ４ ４ ０ ） ５ ０ １ 【 摘要】目的 探讨 Ｓ Ｄ与 Ａ ｏ 因多态性的关系 。方法 采用 Ｐ Ｒ —Ｒ Ｌ Ａ ｐＥ基 Ｃ Ｆ Ｐ方法 ， ｌ２ Ｓ Ｄ 和 ９ 对 ０例 Ａ ８例正 常老年人对 照组进 行 Ａ ｏ ｐＥ基 因型测定 。结果 Ｓ Ｄ组 Ａ ｏ 因频 率（ ０ １ Ａ ｐＥｓ ４基 ５ ． ％）明显高 于对照组 （０ １ ， ０ １． ％） 差异有显 著性 （ ＜ ０ Ｐ ０ １ 。结论 Ａ ｏ ４等位基 因与 Ｓ Ｄ呈显著性相关 ， ．） ０ ｐＥｓ Ａ 可能是 Ｓ Ｄ发病的危险因素之一 。 Ａ 键词】散发性阿尔 茨海 默病 ； 载脂蛋 白 Ｅ； ｓ４等位基 因
Ｃ ｒｅ 氏方法 进行 【 ｏ ｒ ｄ ３ Ｊ 。
１ ． 统计 学 处理 ３
行检测 ， 并进行 基 因多态性相 关分析 ， 而探 讨 Ａ ｏ 从 ｐＥ基 因多态
性与 Ｓ Ｄ发病之间的关系。 Ａ
用 ）ｚ （ 检验（ ｈ Ｃ ｉ—ｓｕｒ ｅｔ ｑ ａｅｔｓ）来分析基 因多态性与 Ａ Ｄ的
相关性 。应 用 Ｓ Ｓ ３０统计 软件对数据进行统 计学分析 ， Ｐ Ｓ １． Ｐ＜ ００ 为差异有统计学意义。 ．５

载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性的临床研究进展作者：王慧媛等来源：《中国医药导报》2014年第23期[摘要] 诸多证据表明载脂蛋白E（ApoE）对阿尔茨海默病（AD）患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积有重要影响，ApoE被认为是AD的病理性伴侣蛋白，备受神经精神疾病研究领域的关注。

其中ApoEε4为AD的主要易感基因，而ApoE ε2可能有保护作用，但至今大多限于描述性研究，而分析性研究包括发病危险因素和干预性研究很少，且其分子机制及疾病的渐进过程仍未完全明确，有待于进一步探索。

本文归纳总结近年ApoE与AD相关的临床研究，进一步明确二者在分子机制和试验结果中的联系，阐明ApoE将为AD的预防和治疗带来新的契机。

面对社会人口老龄化的到来，如何预防及治疗AD将成为当务之急。

[关键词] 载脂蛋白E；载脂蛋白Eε4/ε2；阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；治疗靶点[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）08（b）-0165-04研究发现载脂蛋白E（ApoE）与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发生、发展及预后密切相关，且具有基因特异性，ApoEε4对AD的作用主要通过影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除，对突触可塑性产生副作用，引起神经损伤、神经炎症等连锁反应。

深入了解ApoE对Aβ代谢影响机制将有助于更好地探索AD的发病机制和治疗方法，ApoE也将成为治疗AD的新靶点。

1 阿尔茨海默病AD是一种老年人痴呆最常见的原因，与认知下降有关的进展性神经退行性疾病。

组织病理学特点[1]是突触减少、脑萎缩、不溶性聚集性Aβ和tau蛋白的累积。

临床特点是渐进性认知障碍（包括：辨别力、方向受损）、记忆缺失、性格改变、精神行为紊乱、语言能力受损[2]。

这种神经退行性疾病影响了全世界4000万人，一项对中国1990～2010年AD的大型流行病学调查[3]，发现1990、2000、2010年AD患病人数分别为193万、371万和569万，AD年患病率为6.25/1000 人。

排除标准: ①任何引起痴呆的其他神经系统疾病，包括帕 金森病、癫痫、脑外伤、肿瘤、感染、中毒等; ②符合美国精神病 学会精神障碍诊断和统计手册( DSM-Ⅳ) 诊断标准的其他精神 疾病; ③头颅 CT、MRI 及血液方面等检查明确的非阿尔茨海默
通讯作者: 钟 远( 1960-) ，女，主任医师，硕士，主要从事认知功能障碍 的诊治。
第一作者: 郑雪丽( 1986-) ，女，在读硕士，主要从事阿尔茨海默病相关 研究。
病痴呆。④既往 2 年内有酒精、药物滥用或依赖史; ⑤合并服 用其他改善认知功能的药物。符合入选标准的患者共 110 例， 男 72 例，女 38 例，平均年龄( 80. 6 ± 4. 9) 岁。 1. 2 干预方法 所有入组患者睡前口服盐酸多奈哌齐( 安理 申，日本卫材株式会社生产) ，起始剂量 5 mg / d，1 个月后，耐受 良好者剂量增加至 10 mg / d。患者服药前 3 个月，每月随访 1 次，随后每 3 个月随访 1 次。由专门的经过专业培训的医师对 患者进行认知功能测定: 随访量表分别为简易精神状态量表 ( MMSE) 、蒙特利尔痴呆评定量表( MoCA) 和阿尔茨海默病评 定量表的认知分量表 ( ADAS-Cog) 。试验终点为完成 2 年随 访，或出现不可耐受的不良反应，或自动退出。 1. 3 ApoE 基因型测定 应用 RFLP-PCR 方法测定 ApoE 基因 型。PCR 扩增目的基因片段设计引物如下: 上游 5' TAA GCT TGG CAC GGC TGT CCA AGG A 3'; 下游 5'ACA GAA TTC GCC CCG GCC TGG TAC AC 3'。扩增循环参数: 95℃ 预变性 5 min， 然后按 94℃ 30 s、63℃ 30 s、72℃ 40 s 共 34 循环，最后 72℃ 延 长至 5 min。2% 琼脂糖凝胶电泳( 电压 120 V，30 min) ，检测 PCR 扩增产物。酶切 PCR 产物及电泳。硝酸银染色及显影， 拍片观察。 1. 4 统计学分析 应用 SPSS13. 0 统计软件，所有计量资料用 x ± s 表示，组间比较采用单因素方差分析，配对资料和独立样 本的计量资料采用 t 检验，计数资料采用 χ2 检验。