第九章 T淋巴细胞

第九章T淋巴细胞第一节T淋巴细胞的分化发育第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用第三节T淋巴细胞的亚群第四节T淋巴细胞的功能概述T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。

T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特性可分为若干个亚群。

各亚群间相互调节，发挥免疫功能。

T细胞介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中也发挥重要辅助作用。

第一节T淋巴细胞的分化发育•一、T细胞在胸腺中的分化发育•二、T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化一、T细胞在胸腺中的发育•胸腺微环境的组成：胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子。

胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。

•胸腺造血微环境促进胸腺细胞存活和分化的机制：分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的粘附分子通过与相应配体结合，促进胸腺细胞的分化。

一、T细胞在胸腺中的发育•胸腺中T细胞的发育按CD3及辅助受体CD4/CD8的表达分为三个阶段：双阴性阶段、双阳性阶段和单阳性阶段。

•T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件:功能性TCR的表达自身MHC限制自身免疫耐受。

1. T细胞受体（TCR）的发育在胸腺中，αβT细胞约占T细胞总数的95％～99%，γδT细胞约占1％～5%。

胸腺细胞在双阴性（DN）阶段β链基因开始重排，表达β链蛋白，并与前T细胞替代α链PTα（Pre T Cel1α）组装成PTα:β受体，表达于前T细胞表面，在IL-7等诱导下，分化至CD4+CD8+的双阳性（DP）阶段（PTα：β表达下调），细胞停止增殖，α链基因开始重排，并表达有功能性的TCRαβ。

2.T细胞发育过程中的阳性选择★阳性选择（positive selection）在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表面的自身肽-MHC分子复合物以适当亲和力发生特异性结合的DP细胞可继续分化为SP细胞，不能与自身肽-MHC发生有效结合或亲和力过高DP细胞在在胸腺皮质中发生凋亡，此过程称为胸腺的阳性选择。

2.T细胞发育过程中的阳性选择★识别（结合）MHC I类分子的DP细胞，CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丢失；发育为CD4-CD8+T★识别（结合）MHCⅡ类分子的DP细胞，CD4表达水平升高，CD8表达水平下降直至丢失；发育为CD4+CD8-T★经阳性选择存活的SP细胞，获得了以后在抗原肽识别过程中受自身MHC限制的能力。

3.T细胞发育过程中的阴性选择★阴性选择（negative se1ection），SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、巨噬细胞表达的自身肽-MHC I类或Ⅱ类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能状态，以保证入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对自身成分的T细胞，这是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。

阳性选择（positive se1ection）阴性选择（negative se1ection）二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育•初始T细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区；•T细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体（LHR）如LFA-1等粘附分子有关；•T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆T细胞。

第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3复合物1.TCR的结构和功能T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物。

TCR的作用——识别抗原。

TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。

根据所含肽链的不同，TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。

体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。

TCR为跨膜蛋白，由二硫键相连，肽链分为胞外区、跨膜区和胞浆区，其胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽链的跨膜区通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR/CD3复合体。

TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。

TCR识别抗原的特点：1）特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物；2）TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即既识别抗原肽的表位，又识别自身MHC 分子的多态性部位。

2.CD3分子的结构和功能CD3分子具有γ、δ、ε、ζ及η五种肽链，通常以γε、δε和ζη形成异二聚体或ζζ形成同二聚体形式存在。

这五种肽链均有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）。

ITAM由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V保守序列。

CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。

-S-S--S -S --S-S--S -S --S-S--S -S --S-S--S -S -S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη或ITAM 细胞外细胞膜细胞内二、CD4分子和CD8分子成熟T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。

CD4分子是单链跨膜蛋白，胞外区具有4个Ig样结构域，其中远膜端的2个结构域能够与MHCⅡ类分子β链的β2结构域结合。

CD4分子还是HIV壳囊膜糖蛋白gp120受体。

与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4＋T细胞或巨噬细胞的机制之一。

二、CD4分子和CD8分子•CD8分子由α和β肽链组成，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。

CD8分子由α和β肽链的细胞外区含一个Ig样结构域，能够与MHCⅠ类分子的α3结构域结合。

•CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。

三、共（协同）刺激分子第二信号（或称共刺激信号）由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面相应受体相互作用而产生。

在协同刺激信号的作用下，活化的抗原特异性T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞。

所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。

协同刺激信号的性质因T细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。

L1. CD28：由两条肽链组成的同源二聚体，90%的CD4＋T细胞和50%的CD8＋T细胞表达之。

CD28是B7的受体。

CD28与B7结合可促进T细胞增殖、分化和IL-2等其他细胞因子的合成。

2. CTLA-4（CD152）：表达于活化的CD4＋和CD8＋T细胞，其配体也是B7 分子。

CTLA-4与B7结合产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化。

• 3. ICOS（inducible costimulator）：表达于活化的T细胞，人的ICOS配体为ICOSL/B7-H2。

初始T 细胞的活化主要依赖CD28提供协同刺激信号；而ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞增殖。

• 4.PD-1 (programmed death 1）:表达于活化的T细胞，配体为PD-L1/L2。

作用：抑制T/B细胞增殖；参与外周免疫耐受的形成。

5. CD2（即LFA-2）：又称绵羊红细胞（SRBC）受体。

95%成熟T细胞，50%-70%胸腺细胞及部分NK细胞表达CD2。

CD2分子与其配体LFA-3（CD58）和CD48（小鼠和大鼠）结合，其作用除介导细胞间黏附外，还为T细胞提供活化信号。

6. LFA-1和ICAM-1细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）分子的作用，两者互为配体。

其功能为介导T细胞与APC或靶细胞的黏附。

7. CD40配体（CD40L，CD154）：CD40L主要表达于活化的CD4＋T细胞，CD40表达于APC。

CD40L与CD40结合作用为双向性的，一方面是促进APC的活化，促进B7分子表达和细胞因子的分泌；另一方面，因APC表达B7分子增加和分泌促进T细胞分化的细胞因子，也促进T细胞的活化。

CD40L与B细胞表面CD40分子结合可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和Ig类别转换和诱导Bm细胞的生成。

四、丝裂原结合分子及其他表面分子T细胞表面还表达多种丝裂原受体，能使静息T细胞活化、增生和分化，但作用无特异性。

常用的T细胞丝裂原有刀豆蛋白A（CON-A）、植物血凝素（PHA）美洲商陆（PWM）。

PWM除诱导T细胞活化外，还可诱导B细胞活化。

T细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子，如细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R 和IFN-γR等）及可诱导细胞调亡的FasL（CD95L）等。

第三节T淋巴细胞亚群一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞分类依据:T淋巴细胞的（功能状态）活化阶段初始T细胞（naive T cell）是从未接受过抗原刺激的成熟T细胞，表达CD45RA、L-选择素，参与淋巴细胞再循环。

其功能是识别抗原，无免疫效应功能。

效应T细胞（effector T cell）高表达高亲和力IL-2R，表达整合素、CD44和CD45RO。

不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症部位或某些器官组织组织迁移。

一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞记忆性T细胞（memory T cell）长期存活，可达数年。

表达CD45RO和CD44及向外周炎症组织迁移，介导再次免疫应答，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为记忆性T细胞和效应T细胞。

二、αβT细胞和γδT细胞分类依据：表达的TCR类型特征αβT细胞γδT细胞TCR多样性多少分布外周血60%~70%5%~15%组织外周淋巴组织皮肤表皮和黏膜上皮表型CD3CD2100%100%CD4+CD8－60%~65%<1%CD4－CD8+30%~35%20%~50%CD4－CD8－<5%≥50%识别抗原8~17个氨基酸组成的肽HSP、脂类、多糖提呈抗原经典MHC分子MH CⅠ类样分子MHC限制有无辅助细胞Th细胞无三、CD4+ T 细胞和CD8＋T细胞分类依据：CD分子表型的不同CD4+ T细胞识别由13～17个残基组成的外源性抗原肽，受自身MHCⅡ类分子的限制。

活化后，分化的效应细胞主要为Th细胞，但少数CD4+ T细胞具有细胞毒和免疫抑制作用。

CD8＋T细胞识别由8～10个残基组成的内源性抗原肽，受自身MHCⅠ类分子的限制。

活化后，分化的效应细胞为Tc（CTL）细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。

四、Th、CTL和Treg 细胞分类依据：功能不同(一) Th细胞初始CD4+ T 细胞可分化为Th1、Th2和Th17三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫效应。