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EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
资料范本本资料为word版本，可以直接编辑和打印，感谢您的下载非劣效性试验地点：__________________时间：__________________说明：本资料适用于约定双方经过谈判，协商而共同承认，共同遵守的责任与义务，仅供参考，文档可直接下载或修改，不需要的部分可直接删除，使用时请详细阅读内容临床非劣效性与等效性评价的统计学方法临床非劣效性与等效性评价的统计学方法以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效优于安慰剂方面发挥着重要的作用。
然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用安慰剂对照做临床试验，会面临伦理上的困难。
随着愈来愈多可供应用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物临床研究的目的发生了转变。
在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或疗效相等(严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好)，而并不一定要知道新药是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验（noninfer_iority/equivalencetrials）。
非劣效性/等效性试验与通常意义下的优效性试验（superioritytrials）在设计和统计分析上是有区别的。
近年来，尽管对设计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照安慰剂对照试验的方式进行，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以达到设想的目的。
本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献及ICH文件E10：“临床试验对照的选择”。
1 非劣效性/等效性界值从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可接受的最大允许的范围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效（noninferiority）”呢？类似地，新药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效（equivalence)”呢？这就涉及到临床非劣效性/等效性界值（nonferiority/equivalencemargin）的问题。
临床试验中的非劣效性设计与比较随着医学科技的进步，临床试验在评估新药物和治疗方法的效果方面扮演着至关重要的角色。
在临床试验中，比较疗效的设计是至关重要的，其中非劣效性设计在特定情况下显得尤为重要。
本文将探讨临床试验中非劣效性设计与比较的相关问题，以及其在医学研究和临床实践中的应用。
一、非劣效性设计的概念和意义1.1 非劣效性设计的定义非劣效性设计是一种特殊的临床试验设计，目的是证明新的治疗方法（药物或其他治疗手段）在效果上不比已有的治疗方法差。
与以证明优越性为目标的试验设计不同，非劣效性设计关注的是新治疗方法的相对疗效。
1.2 非劣效性设计的意义非劣效性设计在临床试验中有着重要的意义。
首先，对于已有治疗方法相对较好的疾病，采用非劣效性设计可以节省研究资源和时间，快速评估新的治疗方法。
其次，针对某些疾病或特定人群，非劣效性设计可以更准确地评估新治疗方法的效果。
最后，非劣效性设计可以提供更多选择，增加患者的治疗选择机会。
二、非劣效性设计的原则和方法2.1 非劣效性试验的基本原则非劣效性试验需要满足一定的基本原则。
首先，确保试验组和对照组的临床特征相似，以降低其他因素对研究结果的影响。
其次，需要确定研究终点（如生存期、病情缓解等）以及非劣效性边界（即新治疗方法的效果低于对照组一定的限度）。
最后，需要选择适当的统计方法来评估非劣效性设计的结果。
2.2 非劣效性设计的常用方法非劣效性设计有多种常用方法，如非劣效性试验、非劣效性区间、非劣效性界限等。
其中，非劣效性试验是最常见的方法，通过比较试验组和对照组的效果大小来评估新治疗方法的效果。
非劣效性区间和非劣效性界限则是一种针对效果差异范围的定量评估方法，可以帮助确定非劣效性边界。
三、非劣效性设计的临床应用3.1 临床试验中的非劣效性设计在临床试验中，非劣效性设计可应用于各类疾病和治疗方法的评估。
以药物临床试验为例，非劣效性设计可以评估新药物与现有药物的相对疗效。
Statistical Methods for Non-inferiority Testing in Active-controlled Clinical Trials 作者： 张新佶 贺江南 任建玲 吴美京 谢之辉 贺佳
作者机构： 第二军医大学卫勤系卫生统计学教研室,上海200433
出版物刊名： 数理统计与管理
页码： 372-379页
年卷期： 2010年 第2期
主题词： 阳性对照 非劣效 分析方法
摘要：现阶段所进行的新药临床试验设计方法中，由于以安慰剂为对照的优效性临床试验存在伦理方面的问题，以阳性药为对照的非劣效性临床试验在新药临床试验中的作用越来越重要。
本文就现有几种非劣效性临床试验统计学方法进行回顾比较并附以实例。
经比较，可信区间法在一类错误上相对于合成法较保守，而两阶段阳性对照试验法则可通过对阳性对照药的疗效的判断尽早的终止无效的非劣效试验。
最后，探索分析了现有非劣效检验统计方法需要改进的地方。
《非劣效设计临床试验指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的非劣效设计的实际应用较多，面临的技术问题也相对复杂，我国于2016年发布的《药物临床试验的生物统计学指导原则》虽然对非劣效设计进行了描述，但限于篇幅不够全面和系统。
为了让临床试验各相关方正确地认识、实施和评价非劣效试验，有必要针对该设计专门制定指导原则。
《非劣效设计临床试验指导原则》没有赘述其它指导原则（如ICH发布的相关指导原则和我国发布的《药物临床试验的生物统计学指导原则》）涉及到的临床试验设计通用内容，而是着重阐述非劣效设计的应用条件、特有的设计要点以及其它相关考虑。
二、指导原则架构本指导原则分为六个部分，内容如下：第一部分为“概述”，阐述了制定该指标原则的目的及其适用范围。
第二部分为“应用条件”，指出非劣效试验应确保具有足够的检定敏感性。
要确保具有检定敏感性，必须保证可获得充分的阳性对照药疗效的既往证据，能够满足恒定假设，以及具有良好的试验质量。
第三部分为“设计要点”，阐述了非劣效设计的统计假设，阳性对照药的选择要求，以及分析人群对统计结论的影响。
第四部分为“非劣效界值的确定方法与统计推断”，阐述了固定界值法和综合法，详细介绍了两种方法的计算过程和统计推断条件。
第五部分为“其它考虑”，讨论了试验药相对于疗效损失所能提供的其它方面潜在获益，非劣效和优效检验相互转换的注意事项，三臂非劣效设计的应用条件，以及与监管机构沟通的问题及前期准备等。
第六部分为“附录”，提供了中英文词汇对照，固定界值法和综合法的计算公式，以及两种方法的应用示例。
三、参与制定指导原则的专家名单主要执笔人：李新旭、衡明莉、周军三方学术协调委员会：陈平雁、王骏、狄佳宁（其余按姓氏笔划顺序）：王秋珍、王勇、尹平、田正隆、闫波、李康、李新旭、何崑、陈刚、周军、陈杰、陈峰、欧春泉、赵耐青、贺佳、郭翔、谭铭、衡明莉秘书：吴莹。
一、概述临床试验作为评价药物安全性和有效性的重要手段，在药物研发过程中具有不可替代的作用。
而临床试验的设计，直接影响着试验结果的可信度和科学性。
深入了解临床试验设计的基本要素和常见问题，对于从事临床试验相关工作的人员至关重要。
二、临床试验设计的基本要素1. 研究问题的明确性确定研究问题是临床试验设计的首要任务。
研究问题的明确性直接影响着试验的目标和结果的可靠性。
在设计临床试验时，应该明确研究问题是什么，研究所针对的是什么样的人裙，以及需要收集哪些数据来验证研究问题的假设。
2. 选择合适的试验类型临床试验包括随机对照试验、非随机对照试验、开放标签试验等多种类型。
选择合适的试验类型需要考虑研究问题的特点、资源限制和伦理要求等因素。
3. 确定样本量和研究期限样本量的确定需要根据研究问题的假设和试验类型进行科学计算，以保证试验结果的统计学意义。
研究期限的确定需要考虑到研究问题的复杂度、受试者的招募速度和资金等方面的限制。
4. 确定终点和结果评价指标临床试验的终点和结果评价指标是评价试验效果和结果的重要依据。
在设计试验时，需要根据研究问题的特点和药物的作用机制，明确选择适合的终点和结果评价指标。
三、临床试验设计的常见问题1. 样本量不足在临床试验设计中，样本量的确定是至关重要的。
样本量不足会导致试验结果的不可靠性，从而影响试验的科学性和实用性。
避免样本量不足的发生，需要对试验类型、研究问题的复杂度和药物效应等因素进行综合考量。
2. 终点和结果评价指标的选择不当选择不当的终点和结果评价指标会影响试验结果的可信度和药物真实效应的评估。
在设计临床试验时，需要深入了解药物的作用机制和研究问题的特点，选择合适的终点和结果评价指标。
3. 患者招募和研究期限的控制不当患者招募过慢和研究期限过长会增加试验的成本和风险，同时延长了药物上市的时间。
在设计临床试验时，需要充分考虑患者的招募速度和试验的研究期限，以尽量减少试验时间和成本。
抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。
本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物，且符合《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）规定的创新药物。
（二）抗菌药物的临床试验抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP 的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。
简而言之，抗菌药物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。
抗菌药物临床试验遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》的基本要求，但并不完全局限于这些要求。
目前，有良好随机对照并能充分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。
临床试验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验，其中非劣效性检验的目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的形式证实试验药物的有效性。
基于抗菌药物的特点和伦理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已经成为抗菌药物确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不拒绝其他可行的方法。
（三）本指导原则的目的及应用范围本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。
本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设计，不适用于各种探索性临床治疗试验设计。
非劣效研究的问题和挑战现在一致性评价对于找不到参比制剂的药品，原则意见是尽可能进行安慰剂对照的优效研究，此言一出，一堆不懂临床却又觉得自己很懂的人，都炸了，都在质疑CFDA有黑幕、有小心思，质疑这样不能保证一致性的结果，或者对有参比制剂的品种不公~~~各种言论甚嚣尘上。
虽然我已经很懒了（所以你们会看到，我所有的言论都不给出处，爱信不信），但看到这么多不懂临床研究的人，连子丑寅卯都没有分清楚，却在那里瞎BB，实在是憋不住，不得不开这个帖子。
先谈第一点：怎么看待一个药物好几年前的3期临床研究结果我只有两个字，慎重。
道理很简单，医学在不断发展，检测手段在进步，诊断标准可能有变化，辅助治疗可能在进步，医疗卫生政策的变化也可能影响临床结果（比如，我瞎说下，如果国家出钱、要求三级医院为大家免费查胃镜——那中国早期胃癌的检出率肯定大幅增加），随着时间的变化，疾病人群也在变化（年龄分布、性别构成比例、初诊时症状的严重程度）~~~~这些都决定了，几年前的临床研究结果里，阳性药物相对安慰剂的效果是70，并不意味着现在阳性药物相对安慰剂的效果也是70。
虽然这不可避免会牵涉到另一个问题：既然对以前的临床研究结果要慎重，那很多年以前的老药，现在是否依然有效。
这个我没有办法回答。
从医学科学的角度，最好是隔上一段时间就对这些药品进行再次评估，看看是否依然有效，有效继续，没效撤回。
但现在，再注册对这一块根本没有要求——这不是CFDA一家的问题，全球监管机构都有这个问题，美国还有很多历史遗留的、没有多少像样证据的药品在卖，所以这个，目前没有办法。
但是众位义愤填膺的小白们，心里还是要有这个概念，几年前的临床研究的结果，不代表现在。
再谈第二点：优效研究是判断一个药物是否有效最简单直接的工具。
优效研究，不管是阳性对照还是安慰剂对照，设计简单（相对于非劣效而言），研究药物比对照药物好，而且好到一定程度就可以了（这里是传统的临床优效的概念，但现在出现了一些用统计学优效代替临床优效的所谓优效研究，典型代表就是国际上做的尼洛替尼vs 伊马替尼、以及达沙替尼vs伊马替尼的3期，这个就不引申开去谈了）。
非劣效临床试验的统计学考虑在医学研究和药物开发领域，临床试验是至关重要的环节，用于评估新疗法或新设备的有效性和安全性。
其中，非劣效临床试验旨在验证新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的比较效果，本文将详细介绍非劣效临床试验中的统计学考虑。
非劣效临床试验是指通过比较新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的疗效，来评估新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
非劣效临床试验通常采用双盲、随机、对照的设计，以消除偏倚和增加试验的可靠性。
在非劣效临床试验中，统计学原理是试验设计和数据分析的基础。
通过运用随机化和对照原则，能够减少偏倚、提高试验的内部效度和外部效度，并最终得出可靠的结果。
在非劣效临床试验中，样本的选取是至关重要的。
通常，研究人员会根据研究目的、研究假设、研究人群和研究资源等因素来制定样本的选取原则。
在确定样本的选取原则后，研究人员需要选择适当的试验组和对照组。
试验组为接受新疗法或新设备的患者，对照组为接受现有标准疗法或设备的患者。
在选择试验组和对照组时，研究人员需要考虑匹配和随机化的原则，以减少偏倚对试验结果的影响。
研究人员还需要评估试验结果的置信区间。
置信区间是用于描述试验结果不确定性的指标，通常是指从样本统计量加减一定比例的抽样误差所得到的一个范围。
在非劣效临床试验中，置信区间的评估对于判断新疗法或新设备的非劣效性具有重要意义。
在非劣效临床试验中，常用的统计学方法包括但不限于以下几种：意向性分析：这是非劣效临床试验中最重要的统计学方法之一。
它按照患者的原始分组进行统计分析，从而能够充分利用所有收集到的数据。
随机化分组和盲法：这些技术有助于减少偏倚，提高试验的内部效度和外部效度。
参数估计和假设检验：这些技术用于描述和解释试验结果，以及推断新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
结论与启示非劣效临床试验在评估新疗法或新设备的疗效方面具有重要意义。
通过运用统计学原理和方法对试验结果进行分析，研究人员可以得出可靠的结论，从而为临床医生和患者提供更多有效的治疗选择。
发布日期20061213栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题作者左晓春部门正文内容审评四部左晓春关键词：临床试验非劣效设计、阳性药、界值、检测灵敏度非劣效性设计在国内新药临床研究中被普遍应用，本文就非劣效性试验的适应条件、设计中需要关注的问题进行了阐述，提出非劣效性设计并不是能够普遍应用的临床试验设计方法的观点。
临床试验是探索和确证研究药物在特定适应症人群安全有效性的重要研究方法，根据其研究目的主要有两种类型的设计，一种为优效性设计，一种为非劣效性设计。
优效性设计的临床试验的目的是要评估研究药物的有效性和或安全性，采用任意一种对照，通过显示研究药物优于对照药(安慰剂或者说无治疗、研究药物的低剂量、阳性药)来证明研究药物的疗效。
非劣效性设计的临床试验目的是要评估两种治疗药物的相对疗效、安全性、效益/风险关系，采用阳性药作为对照，通过显示研究药物与已知的有效药物疗效（即阳性药）不低于一个事先确定的量（即界值）而证明其有效，阳性药的已知疗效即为研究药物的疗效。
一、非劣效试验的适应条件众所周知，优效性临床试验相对于非劣效临床试验而言，试验的设计、实施以及结果的分析都相对简单和易于操作，是新药疗效探索和确证性试验中最为普遍应用的设计。
然而在有些情况下，非劣效性设计可能是需要的。
第一种情况是，上市药物的疗效很好，新研究的药物的疗效要超过标准治疗药物的可能性较小，如新的抗生素类药物，其临床研究通常采用非劣效设计。
第二种情况，与上市药物比较，预计其疗效相当，但研究药物可能具有其他特点，如更好的安全性；或者除主要的治疗作用外，在其他作用方面给患者带来益处，如降低LDL-C的降脂药，同时能升高HDL，具有更为全面的调脂作用；更方便或者依从性更好；其他特点。
第三种情况是，出于伦理的考虑，对于危及生命的适应症人群，市场已经有确切的安全有效的药物或者治疗手段，安慰剂的对照试验不被接受，需要选择阳性药或者标准治疗手段来确证研究药物的疗效不劣于前者，同时研究药物又具备其他的给患者带来益处的特点。
当然这种情况下，非劣效设计是否能够接受，在不同的国家可能有不同的看法，如也有观点认为，对于危及生命的适应症人群，药物疗效是至关重要的，新开发的研究药物在疗效上应该优于已上市药物，非劣效不能接受。
其他情况，如比较复方药物的疗效与复方中单药较高剂量的疗效等。
二、非劣效临床试验中应该关注的问题正如前所述，优效性设计具有相对简单和易于操作的特点，且能确证研究药物的绝对疗效，其结果更具有可靠性。
非劣效性试验的一个重要假设是研究药物的疗效不次于阳性药或者非药物的标准治疗手段（鉴于在临床试验中比较研究药物与非药物的标准治疗手段不常见，以下内容不包括这种情况），而这个假设的基础是阳性药在该临床试验中要显示一定的疗效，因此这种研究设计增加了许多影响试验设计、实施及结果分析的因素，因此在药物临床试验中应关注以下几个关键问题。
1、阳性药选择由于非劣效性临床试验的目的以确证研究药物的疗效不劣于阳性药，因此阳性药的选择就非常重要。
合适的阳性药应该是当前普遍使用的药物，如可能区分，应该是相应疾病的标准治疗药物；阳性药的疗效得到了设计良好的临床试验所证实，其主要疗效的作用大小在设计良好的试验中被证明并且有可靠的资料显示其结果，该资料可获得；另外阳性药的疗效可以被较好的预测其具有可重复性。
在非劣效性临床试验中，阳性药的适应症、主要疗效指标和剂量应该正确，即阳性药的适应症人群、主要疗效指标和用法用量在非劣效性试验和历史的以安慰剂为对照的优效性试验中具有可比性，或者说一致性。
2、界值的确定选择阳性药的同时，要考虑界值的大小。
界值是临床试验试图在统计学上拒绝的研究药物与阳性药比较的劣效程度。
如果研究药物与阳性药的差值可信限区间拒绝了大于或者等于界值的劣效程度，就可以宣布研究药物不劣于阳性药并具有疗效，如果可信限区间包含了界值一样大小的差值，则不能宣布研究药物不劣于阳性药，而且不能认为研究药物有效。
合适的界值应该保证研究药物的疗效大于零，界值的确定要根据统计学推理和临床判断，要反映赖以选定的证据的不确定性，应适当保守。
界值是临床上能够接受的研究药物与阳性药疗效之间的最大差别，应当小于历史的以安慰剂对照的优效性试验中所观察到的阳性药与安慰剂的差值。
由于界值的确定是建立在阳性药历史对照的优效性设计的基础上，因此阳性药的选择以及历史研究结果文献的充分支持都是非常关键的，对于历史研究文献的全面收集和分析是必不可少的。
如果不能从历史研究文献中得到用于界值确定的信息，临床试验采用非劣效设计就应该特别谨慎，因为临床试验设计将有可能无法进行，切不可在没有充分研究数据的支持下杜撰出界值，或者用不是良好对照的可靠的优效性设计的研究来确定界值。
界值的确定还要注意主要疗效指标，界值的大小是依据主要疗效指标的疗效结果来定义的，切不可移花接木，即如历史研究文献中使用的主要疗效指标是某个变量，在非劣效性试验中主要疗效指标却选择另外一个变量，这种信息的嫁接缺乏科学依据。
3、试验的检测灵敏度和一致性对于非劣效性试验，需要有检测灵敏度，阳性药在试验中应表现出疗效，因为只有这样，试验才有能力不会将事实上劣效的研究药物推断为不劣于阳性药，即有能力区分无效药物和有效药物。
对于不包含有安慰剂的两组试验设计（研究药物、阳性药），由于试验中并不测定阳性药的真实疗效或者说绝对疗效，没有衡量/保证检测灵敏度的内部标准，因此试验是否具有检测灵敏度需要根据以往有关阳性药的（历史性的）经验来进行推断或假设，以及试验确实被良好执行的证据。
在非劣效性试验中，期望得到的结果是研究药物与阳性药物之间的差异不超过界值，而许多临床试验的误差会缩小研究药物与阳性药物之间的差异，因此增加了将劣效药物判断成非劣效药的可能性。
基于此，虽然一项非劣效性试验是否有检测灵敏度通常无法确定，但必须控制不具有这种灵敏度的已知原因。
如非劣效性试验的设计和管理需要与历史的优效性试验一致，如适应症人群特点、入选标准、主要疗效指标、评价的时间点选择等，还有利用洗脱期以排除未患病或自发改善的患者以及治疗的依从性、伴随治疗等。
值得注意的是，阳性药的疗效虽在历史的优效性试验中得到了确证，但如果非劣效性设计和管理要求与优效性试验有明显的不同，则仍然不宜在非劣效性试验中选择该阳性药，或者说以该阳性药作为对照药的非劣效性试验的结果不具有说服力，因为不能期望在该非劣效性试验中阳性药能表现出疗效。
在有些情况下，阳性药的疗效不总是能够预期或者说重复，这样的情况常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。
因此对于这样一些适应症的临床试验，如进行非劣效试验，建议选择包括安慰剂的三臂设计方法（研究药物、阳性药和安慰剂）。
非劣效性试验的假设是基于研究药物与阳性药的比较，因此阳性药的选择、界值的确定以及试验灵敏度与一致性之间是相互关联的因素，应该进行全面的分析作出恰当的决策。
三、案例分析我国制药工业的发展还处于一个相对落后的状况，从85年以来，仿制药一直占据着医药市场的主导地位，这样的研发状况造就了一支深深烙印有仿制药思维模式和行为的研究及评价队伍。
随着国家发展模式和战略的改变，创新药物的研究呈现出增多的趋势，因此与药物研发及评价有关人员应该更新思维模式，探索适合于创新药研发规律的研究方法。
回顾本人在药审中心的10年，不管是仿制国外已上市药物的国内临床试验，还是国内外均未上市的创新药的国内临床试验，许许多多的临床试验设计都是研究药物与阳性药的比较试验，而且大多数情况下是非劣效试验设计。
个人分析其中的原因主要有二，一是研发者急于获得研究药物与阳性药比较的临床试验结果，来帮助药物上市后的市场开拓，表现出与上市药物决一雌雄的气势；其次是表现出信心不足，研发者普遍认为，选择安慰剂作为对照，假如试验结果没有显示优效，研究药物就不能获得上市，而如果选择阳性药作为对照，则只要不得出劣于阳性药的结果，研究药物就有生存的希望。
但后一种想法本身的科学性就存在问题。
下面本人将就创新药审评中遇到的案例进行介绍。
1、案例1申请用于终末期肾病改善症状的药物，主要疗效指标是终末期肾病患者血中血磷浓度降低的程度。
试验设计是以阳性药为对照的非劣效临床试验。
用于该适应症的已上市药物不多，在美国也就在近年批准了两个。
研究者于是选择了一个在国内早年上市的用于该适应症的阳性药，在设计时由于能够获得的研究文献有限，因此没有得到阳性药在设计良好的优效性试验中的绝对疗效的信息，无法确定试验的界值，在没有确定界值的情况下，按照法规的最低病例数设计了所谓的非劣效性试验。
在这个例子中，试验设计存在着无法弥补的缺陷，合理界值不能确定，就没有可能计算临床试验所需要的病例数，非劣效性试验设计就不成立，其试验结果也就无法评价。
当信息有限，不能或者很难确定界值时，应谨慎选择非劣效试验设计。
2、案例2这是一个国外临床研究的实例，申请的适应症为预防房颤后脑梗塞事件，其作用机制是抑制血小板的聚集。
试验设计为非劣效性试验。
申办人在临床试验设计时，全面调研了阳性药的临床研究文献，进行了meta分析，分析了阳性药在有效性试验中主要疗效指标的效果，并据此确定了非劣效试验中的界值。
申办人进行了两个大规模的非劣效性临床试验，由于阳性药的疗效结果与其历史的优效性试验结果相比，没有表现出一致性，另外临床试验中界值的确定遭到管理当局的质疑，以及试验的其他原因，因此该药的新药申请在某发达国家没有被获准。
这个例子给我们的启示是，在非劣效性试验中，即使阳性药及其界值的确定过程不存在科学方面的问题，但试验的检测灵敏度依然影响着对研究结果的评价，而且界值也不是容易形成共识的问题。
3、案例3这个例子也是一个国外的临床试验。
研究药物为拟用于哮喘的复方（A+B），其阳性药为复方中的单药（A，B），试验为非劣效临床试验。
在该项临床试验的设计中，申办人设计了以下几个药物组：安慰剂、单药A、单药B、复方A+B。
其设计思路是，由于哮喘的主要疗效指标是肺功能，其变异性较大，因此设计了安慰剂对照，保证在该试验中有检测灵敏度的内部标准，保证复方药物与单药比较的非劣效性试验的结果更可靠。
在审评中其他常见的问题还有，如选择的阳性药不是经过良好对照的可靠的临床试验证明了疗效的药物，如选择没有经过系统临床试验研究的地标升国标药物，或者没有充足的循证医学研究数据的早年上市药物；阳性药被核准的适应症不是研究药物拟申请的适应症，即阳性药获得确切疗效的适应症人群与非劣效性试验中的目标适应症人群明显不同等等。
四、讨论非劣效性临床试验是建立在研究药物与阳性药物比较结果假设基础上的一种研究方法，进行非劣效设计需要有三个基本条件，首先阳性药是的疗效是经过系统的并被良好执行的临床研究所证实，能够获得阳性药充分的可靠的临床研究数据文献；其次需要根据阳性药历史的与安慰剂比较的优效性试验来确定界值，而界值的确定方法是建立在统计学以及临床意义的考虑上，属于讨论后达成观点的问题，没有统一的客观的计算方法，制药公司与药政管理当局并不容易达成共识，即界值确定存在风险，最后就是试验检测灵敏度问题，即阳性药的作用在非劣效试验中能否重复，因此非劣效性设计是受条件限制的，应当非常的谨慎，必须全面分析有关信息，判断是否具备试验设计、实施以及结果分析的条件。
